专利名称：作为v1a受体拮抗剂的吲哚-3-基-羰基-哌啶-苯并咪唑衍生物的制作方法
作为VIA受体拮抗剂的吲味-3-基-羰基-哌啶-苯并咪唑衍生物 本发明涉及式(I)化合物或是任选被CN取代的C^-烷基，或是芳基、5或6元杂芳基或磺酰基芳基，其任选被一个或多个B 取代，或是-(CH2)m-Ra，其中Ra是CN， OR1,NRiR"，Cw环烷基、4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选 被一个或多个B取代， 或是-(CH2V(CO)-Rb或-(CH2V(S02)-Rb，其中W是是H，NR'R里'，C^6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选 被一个或多个B取代， 或R1和R3与它们所连接的丐|哚环一起形成可被=0取代的5或6元 杂环烷基；R2 是H、 OH、卣代、CN、硝基、任选被-NR"iRiv取代的d-6-烷基； Q-6-烷氧基、-0-012-<:2-6-链烯基、苄氧基中的一个或多个， 或两个R2与它们所连接的吲咮环一起可形成氧桥或二氧桥；R3 是H，或是卣代，或是-(CO)-R、其中Re是Ci-6-坑基， (CH2)n-NRiR"，-(CH2)n-NRHiRiv，任选被d—6-烷基取代的5或6元杂环烷基， 或是d，6-烷基或芳基，其任选被以下取代 囟代，-0(CO)-CL6-烷基，或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选被卣代或硝基取代的C^-烷基， 或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卣代、硝基、Cw-烷 基或d，6-囟代烷基取代； R4 是H、卣代、Cw-烷基或d-6-烷氧基中的一个或多个，或两个R4与它们所连接的苯环一起可形成氧桥或二氧桥； R5当虚线不存在时是H、 d-6-烷基、-(CH^m-NRiR"、芳基或 -(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是RiR"或4至7元杂环烷基， 或当虛线是双键时不存在； R6 当虚线是双键时不存在； R7 是H， Cl，或NReRf，其中W和Rf是H或Cw烷基，或W和Rf与它们所连接的 氮原子一起形成可被Cw烷基取代的5或6元杂环烷基，或当虚线不存在时RG和lT一起形成C-O基团；B 是卤代、CN、 NRiR"、任选被CN、卤代或C^烷氧基取代的烷基；Cw烷氧基、d-6-卣代烷氧基、Cw环烷基、-<:(0)0-<:1.6-烷基、画C(O)NRiR"、 -<:(0)-(:1.6-烷基、-8(0)2-(:1.6-烷基、國S(0)2-NRiR"、 (CR"iRiv)n-苯基或(CRi"RivV5或6元杂芳基，其中苯基或5或6元 杂芳基部分任选被一个或多个选自下组的取代基取代卣代、CN、 NRiR"、任选被CN或Q-6-烷氧基取代的Cw烷基；Cw烷氧基、Cw卣代烷氧基、C3-6-环烷基、-C(0)0-d—6-烷基、-qC^-NRiR^ -0:(0)画<:1_6-烷基、-S(0)2-CL6-烷基、-s(o)2- NI^R"; RJ和R"是H、 Cw-烷基、C"-烷基-NRi"Riv、 -(0))0-<:1-6-烷基、-c(o)-NRi"Riv、 -<:(0)-(:1_6-烷基、-8(0)2-(:1_6-烷基或-8(0)2- :^"1^;Ri"和Riv是H或d-6-烷基；m 是1至6; n 是0至4;以及其药学可接受的盐。式(I)化合物可含有一些不对称碳原子。相应地，本发明包括式I化合 物的所有立体异构形式，包括各个单独的异构体及其混合物。已经发现，式(I)化合物对Vla受体具有良好的活性。因此，本发明提 供式(I)化合物或其药学可接受盐在制备用于治疗痛经、高血压、慢性心衰、 加压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症的药物 中的用途。加压素是主要由下丘脑的室旁核产生的9个氨基酸的肽。已知三种加 压素受体，均属于I类G-蛋白偶联受体。Vla受体在脑、肝、血管平滑肌、 肺、子宫和睾丸中表达，Vlb或V3受体在脑和垂体表达，V2受体在肾脏 表达，在那里其调节水的排泄并介导加压素的抗利尿作用。在外周，加压素作为神经激素并刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。在脑中，加压素作为神经调节剂，在应激过程中于杏仁核中升高(Ebner， K.， C. T. Wotjak等人，(2002)."强迫游泳触发杏仁核中加压素释放以调节大 鼠的应激应对策略"，Eur J Neurosci 15(2): 384-8)。 Vla受体广泛表达于 脑中，尤其是边缘区域如杏仁核、側间隔和海马，这些在调节焦虑中发挥 重要作用。的确，Via剔除小鼠显示在迷宫、开场和明暗盒中的焦虑行为 减少(Bidsky, I.F,，S. B. Hu等人，(2003)."加压素Via受体剔除小鼠中 社会认知能力的严重损伤和焦虑样行为的减少，，， Ne訓psychopharmacology)。利用隔中反义寡核苷酸注射下调Via受体也 引起焦虑行为减少(Landgraf, R.， R. Gerstberger等人，(1995). "VI加压 素受体反应寡脱氧核苷酸在隔中降低大鼠的加压素结合、社会辨别能力和 焦虑相关行为"，Regul Pept 59(2): 229-39)。Via受体还介导脑中加压素的心血管作用，其通过在中枢孤束核中调 节血压和心率进行(Michelini， L. C.和M. Morris (1999)."内源性加压素调 节对运动的心血管响应"，Ann N Y Acad Sci 897: 198-211)。在外周，其 诱导血管平滑肌收缩，长期抑制Via受体可改善心急梗死大鼠的血液动力 学参数(Van Kerckhoven， R.， I. Lankhuizen等人，(2002)."长期加压素 V(1A)而非V(2)受体拮抗在慢性梗塞大鼠中预防心衰"，Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41)。因此，加压素受体拮抗剂可用作痛经、高血压、慢性心衰、加压素不 适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症病症的治疗剂。就本发明而言优选的适应症是治疗焦虑和抑郁症。本文所用的术语"芳基"是指由单-、二-或三环芳族环组成的单价环状 芳族烃部分。芳基部分的实施例包括但不限于任选取代的苯基、萘基、菲 基、芴基、茚基、并环戊二烯基(pentalenyl)、奠基、氧联二苯基(oxydiphenyl)、 联苯基、亚甲二苯基、氨基二苯基、二苯硫基、二苯基磺酰基、二苯基异 亚丙基、苯并二 悉烷基、苯并吹喃基、benzodioxylyl、笨并p比喃基、苯并5悉 漆基、苯并^I、嗪酮基、benzopiperadinyl、苯并旅噪基、苯并吡咯烷基、苯 并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基，以及本文以下实施例所具体示例的那些。芳基的取代基包括但不限于卣素、d—6-烷基、Cw-烷氧基。 优选的芳基是苯基和萘基，仍然优选苯基。术语"d-6-烷基"表示含有1至6个碳原子的饱和直链或支链基团， 例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基以及 本文以下实施例所具体示例的那些。优选的d-6-烷基是d-4-基团，即具有 l至4个碳原子。术语"C^-烷氧基"表示其中烷基如上所定义且经由氧原子连接的基 团。优选的d-6-烷氧基是甲氧基和乙氧基以及本文以下实施例所具体示例 的那些。术语"C2-6-链烯基"表示在链中包含双键的2至6个碳原子的碳链。 <:2_6-链烯基包括乙烯基、丙烯-l-基、丙烯-2-基、丁烯-l-基、丁烯-3-基、戊烯-l-基、戊烯-2-基、戊烯-3-基、戊烯-4-基、己烯-l-基、己烯-2-基、己 烯-3-基、己烯-4-基和己烯-5-基，以及本文以下实施例所具体示例的那些。 术语"千氧基"表示经由氧原子连接的千基。 术语"卤素，，或"卤代，，表示氯(C1)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。 术语"d-6-卤代烷基，，表示如上所定义的d-6-烷基，其被一个或多个 卣素取代。C^-卤代烷基的实例包括但不限于被一个或多个C1、 F、 Br或 I原子取代的曱基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊 基或正己基，以及本文以下实施例所具体示例的那些。优选的d-6-囟代烷 基是二氟-或三氟-甲基或乙基。"d-6-囟代烷氧基"表示被一个或多个卣素取代的如上所定义的d.6-烷氧基。d-6-卣代烷氧基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、 F、 Br或 I原子取代的甲氧基或乙氧基，以及本文以下实施例所具体示例的那些。优选的d-6-卣代烷氧基是二氟-或三氟-曱氧基或乙氧基。术语"C3-6-环烷基"表示由单环组成的单价或二价饱和碳环部分。环 烷基可任选被一个、两个、三个或四个取代基取代，其中各个取代基独立地是羟基、Ch6-烷基、d—6-烷氧基、卤素、氨基，除非另外具体指出。环烷基部分的实例包括任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基和任选取代的环己基，以及本文以下实施例所具体示例的那些。术语"4至7元杂环烷基"是指单价饱和部分，由作为环成员的4至7 个原子的一个环组成，包括一个、两个或三个选自氮、氧或硫的杂原子， 其余为碳原子。4至7元杂环烷基可任选被一个、两个、三个或四个取代 基取代，其中每个取代基独立地是羟基、d—6-烷基、d—6-烷氧基、Cw-烷 硫基(Cw-thioalkyl)、卣代、Q,6-卣代烷基、Cw羟基烷基、烷氧基羰基、 氨基、Cw烷基氨基、二(C^)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基，除非另外 特别指出。杂环基部分的实例包括但不限于任选取代的氧杂环丁烷、任选 取代的四氢呋喃基、任选取代的哌淀基、任选取代的吡咯烷基、任选取代 的吗啉基、任选取代的哌嚷基等或本文具体实施的那些。取代基可以选自 C^-烷基、d-6-烷氧基、Cw-卤代烷基、卤代、CN、 OH、 NH2以及下文 实施例具体示例的那些取代基。优选的4至7元杂环烷基是5至6元杂环 烷基。术语"5或6元杂芳基"是指5或6个环原子作为环成员的芳族环， 含有l、 2或3个选自N、 O或S的环杂原子，其余是碳原子。5或6元杂 芳基可任选被一个、两个、三个或四个取代基取代，其中每个取代基独立 地是羟基、Cw烷基、C^-烷氧基、d—6-烷硫基、离代、d.r囟代烷基、C^-羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、Cw-烷基氨基、二(Cw)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基，除非另外特别指出。杂芳基部分的实例包括但不限于 任选取代的咪唑基、任选取代的喷、唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的 吡溱基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡嚷基、任选取代的吡咬基、任 选取代的嘧咬基、任选取代的呋喃基和本文具体实施的那些。 术语"磺酰基芳基"表示经由磺酰基连接的以上所定义的芳基。表述"两个R2与它们所连接的吲味环一起可形成氧桥或二氧桥"或"两 个R4与它们所连接的苯环一起可形成氧桥或二氧桥，，表示以下通式的氧桥 或二氧桥其与议2或R"结合的式(I)化合物的苯环或丐I咪环的两个相邻碳原子结合。说明表述"Ri和RS与它们所连接的吲哚环一起形成可被-0取代的5 或6元杂环烷基"的基团示例是表述"Re和Rf与它们所连接的氮原子一起形成可被Cw-烷基取代的5 或6元杂环烷基，，表示以上所定义的5或6元杂环烷基，其可^皮一个或多 个以上所定义的C^-烷基取代。术语"药学可接受的酸加成盐"包括与无机或有机酸形成的盐，如盐 酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥賴酸、 酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸以及本文以下实施例所具体示例的那些。在某一实施方案中，本发明的化合物是式(I)化合物，其中 虛线不存在或是双键；RS当虚线不存在时是H、 d-6-烷基、-(CH2)m-NRiR"或芳基，或当虚线是 双键时不存在；且R1、 R2、 R3、 R4、 R6和R7如上所定义， 以及其药学可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)的那些，其中 R1 是H，或任选被CN或C^烷氧基取代的CL6-烷基，或芳基，或5或6元杂芳基，或 磺酰基芳基，或-(CH2)m-Ra,其中Ra是C3-6-环烷基、5或6元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代卤代、CN、 Cw-烷基、d-6-烷氧基、d—6-卣代烷氧基、 -C(0)0-CL6-烷基和任选被卣代、d—6-烷基、d-6-卣代烷基或C^-烷氧基取代的苯基，-(CH2)nrNRiRii,或-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是芳基或5或6元杂环烷基； R2 是H、卤代、CN、硝基、d-6-烷基、CL6-垸氧基、-0-012-<:2.6-链烯基、千氧基中的一个或多个，或两个R"与它们所连接的丐I咮环一起可形成氧桥或二氧桥； R3 是H,或卣代，或-(CO)-Re，其中Re是d-6-烷基、任选被d-6-烷基取代的5或6元杂 环烷基，或Re是-(CH2)n-NRiR"，或Cw烷基或芳基，其任选被以下取代-0(CO)-CL6-烷基，或-NH(CO)Rd,其中Rd是任选被卤代或硝基取代的Cw-烷基， 或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卣代、硝基、d_6-烷基或CL6-卣代烷基取代； R4 是H、卤代、Cw-烷基或d-6-烷氧基中的一个或多个，或两个R4与它们所连接的苯环一起可形成氧桥或二氧桥； R5 当虚线不存在时是H、 Cw-烷基、-(CH2)m-NRiR"或芳基，或当虚线是双键时不存在； R6 当虚线是双键时不存在； R7 是H， Cl，或NReRf，其中Re和Rf是H或d-6-烷基，或Re和Rf与它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环烷基， 或当虚线不存在时116和W—起形成C=0基团； RJ和R"独立地选自H、 d-6-烷基或-(CO)0-d-6-烷基； m 是1至6; n 是0至4;以及其药学可接受的盐。式(I)化合物还包括以下本发明的式(I-a)化合物:其中1^至114和117如以上对式(1)所定义。本发明还包括式(I-a)化合物，其中 R1 是H，或任选被CN或Cw烷氧基取代的d-6-烷基，或芳基，或5或6元杂芳基，或 磺酰基芳基，或-(CH2)m-Ra,其中Ra是Cs-6-环烷基、5或6元杂环烷基、芳基或5 或6元杂芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代 卤代、CN、 d-6-烷基、Cw-烷氧基、d-6-卣代烷氧基、-<:(0)0-<:1-6-烷基和任选被囟代、d-6-烷基、d(卣代烷基或Cw-烷氧基取代的苯基， -(CB^m-NRiR",或-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是芳基或5或6元杂环烷基； R2 是H、卤代、CN、硝基、d-6-烷基、Cw-烷氧基、-0-012-<:2_6-链烯基、千氧基中的一个或多个，或两个W与它们所连接的吲哚环一起可形成氧桥或二氧桥； R3 是H，或卣代，或-(CO)-Re，其中Re是Cw烷基、任选被C^-烷基取代的5或6元杂 环烷基，或Re是-(CH2)n-NRiR"，或Cw-烷基或芳基，其任选被以下取代-0(<:0)-<:1_6-烷基，或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选被卣代或硝基取代的d，6-烷基， 或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卣代、硝基、d_6-烷基或C^-卣代烷基取代； R4 是H、卣代、Cw-烷基或Q-6-烷氧基中的一个或多个，或两个R4与它们所连接的苯环一起可形成氧桥或二氧桥； R7 是H， Cl，或NReRf，其中Re和Rf是H或d-6-烷基，或W和Rf与它们所连接的 氮原子一起形成可被C^-烷基取代的5或6元杂环烷基，Ri和R"独立地选自H、 d-6-烷基或-(CO)0-C^烷基；m 是1至6;n 是0至4;以及其药学可接受的盐。优选的式(I-a)化合物是那些式(I-a)化合物，其中 R1 是H，或任选被CN取代的C^-烷基，或-(CH2)m-Ra,其中Ra是芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代 基取代卤代、CN、 Cw烷基、Cw烷氧基、d-6-卣代烷氧基、 -C(0)0-d-6-烷基和任选被卣代、d-6-烷基、d-6-囟代烷基或 Cw-烷氧基取代的苯基，R2 是H、囟代或d—6-烷氧基中的一个或多个； R3 是H，或-(CO)-Re，其中Re是Cw-烷基或任选被Cw-烷基取代的5或6元杂 环烷基，或Ck坑基;R4 是H; R7 是C1，或NReRf，其中Re和Rf是H或Cw-烷基，或W和Rf与它们所连接的 氮原子一起形成可被C片烷基取代的5或6元杂环烷基， m 是1至6;以及其药学可接受的盐，例如以下化合物(1-千基-2-曱基-111-吲哚-3-基)-[4-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基-甲酮；(1-节基-2-曱基-lH-吲咮-3-基)-{4-[2-(4-曱基-哌溱-l-基)-苯并咪唑-l-基]-哌淀-1-基}-曱酮；(1-千基-2-甲基-111-吲咮-3-基)-[4-(2-吗啉-4-基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基-曱酮；(1-节基-2-曱基-1 ^引咮-;3-基)-[4-(2-哌咬-1-基-苯并咪唑-1-基)-派咬-1-基-甲酮；4-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)-甲酮； [4-(2-二甲基氨基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基1-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-甲酮；和[4-(2-甲基氨基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-甲酮。式(I)化合物还包括以下本发明的式(I-b)化合物<formula>formula see original document page 27</formula>其中Ri至RS如以上对式(I)所定义。本发明进一步包括式(I-b)化合物，其中: R1 是H，或任选被CN或被d—6-烷氧基取代的Cw烷基，或 芳基，或5或6元杂芳基，或 磺酰基芳基，或-(CH2)m-Ra，其中W是C3-6画环烷基、5或6元杂环烷基、芳基或5 或6元杂芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代 卤代、CN、 Cw烷基、d—6-烷氧基、d-6-g代烷氧基、 -<:(0)0-(:1.6-烷基和任选被卣代、d—6-烷基、d.r卣代烷基或c^烷氧基取代的苯基，-(CEbVNRiR",或-(CH2)n-(CO)-Rbil-(CH2)n-(S02)-Rb,其中Rb是4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个 卤代、任选被CN、卣代或Ci,6-烷氧基取代的d-6-烷基； 烷氧基、Cl6-卣代烷氧基或(CRi"Riv)n-苯基取代； R2 是H、卣代、CN、硝基、d—6-烷基、Q-6-烷氧基、-0-<:112-<:2-6-链 烯基、千氧基中的一个或多个，或两个I^与它们所连接的p引咪环一 起可形成氧桥或二氧桥； R3 是H，或 卣代，或-(CO)-RC，其中W是C^-烷基、任选被C^-烷基取代的5或6元杂环烷基，或Re是-(CH2)n-NRiR",或C^-烷基或芳基，其任选被以下取代 -O(CO)-Cw烷基，或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选被卣代或硝基取代的d—6-烷基， 或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卣代、硝基、Cw-烷 基或CM-卣代烷基取代； R4 是H、卣代、C^-烷基或Q-6-烷氧基中的一个或多个，或两个R4与它们所连接的苯环一起可形成氧桥或二氧桥；R5 是H、 Cw-烷基、-(CH^m-NRiR^芳基或-(CH2、-(CO)-Rb，其中Rb是NRiR"或4至7元杂环烷基； Ri和R"独立地选自H、 Cw烷基或-(CO)0-d-6-烷基； Ri"和Riv是H或d-6-烷基； m 是1至6;n 是0至4;以及其药学可接受的盐。优选的式(I-b)化合物是那些式(I-b)化合物，其中 R1 是H，或任选被CN取代的d-6-烷基，或-(CH2)m-Ra，其中Ra是芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代 基取代卤代、CN、 Cw-烷基、d-6-烷氧基、d—6-卣代烷氧基、-C(O)O-Cw烷基和任选被卣代、Cw烷基、d.r卣代烷基或 C^-烷氧基取代的苯基，或-(CH2)m證NRiRii，或-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(S02)-Rb,其中Rb是NR'R"，4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个 卣代、任选被CN、卣代或Cw-烷氧基取代的d—6-烷基；d.6-烷氧基、卣代烷氧基或(CR"iRJvv苯基取代； R2 是H、卤代或CL6-烷氧基中的一个或多个； R3 是H，或-(CO)-Re，其中Re是d-6-烷基或任选被d-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，或Ci—6-坑基;R4 是H;Rs 是H、 d—6-烷基、-(CHOm-NRiR^芳基或-(CH2)n-(CO)隱Rb，其中Rb是NRiR"或4至7元杂环烷基； Ri和R"独立地选自H、 d-6-烷基或-(CO)0-d-6-烷基；R"i和Riv是H或d-6-烷基；m 是1至6; n 是0至4; 以及其药学可接受的盐。本发明进一步的实施方案是式(I-b)化合物，其中 R1 是H，或任选被CN或C^-烷氧基取代的d-6-烷基，或芳基，或5或6元杂芳基，或 磺酰基芳基，或-(CH2)m-Ra，其中Ra是CV6-环烷基、5或6元杂环烷基、芳基或5 或6元杂芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代卤代、CN、 Ci6-烷基、d-6-烷氧基、d-6-囟代烷氧基、-<:(0)0-<:1_6-烷基和任选被囟代、d—6-烷基、d—6-囟代烷基或CL6-烷氧基取代的苯基，-(CBbV-NRiR",或-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是芳基或5或6元杂环烷基；r2 是h、卣代、cn、硝基、d-6-烷基、d-6-烷氧基、-0-(:112-(:2.6-链 烯基、千氧基中的一个或多个，或两个w与它们所连接的丐l哚环一起可形成氧桥或二氧桥； R3 是H，或 卣代，或-(CO)-Re，其中Re是Cw-烷基、任选被Cw烷基取代的5或6元杂环烷基，或Re是-(CH2)n-NRiR"，或d—6-烷基或芳基，其任选被以下取代画O(CO)画Cw烷基，或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选被卣代或硝基取代的Cw-烷基， 或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卤代、硝基、C^烷 基或Cw-卣代烷基取代；R4 是H、囟代、d，6-烷基或Cw烷氧基中的一个或多个，或两个R4 与它们所连接的苯环一起可形成氧桥或二氧桥；R5 是H、 Cw烷基、-(012) 1- 1^11"或芳基；Ri和R"独立地选自H、 Cw-烷基或-(CO)0-d-6-烷基；m 是1至6;n 是0至4;以及其药学可接受的盐。本发明另一实施方案包括式(I-b)化合物，其中 R1 是H，或任选被CN取代的d—6-烷基，或-(CH2)m-Ra，其中Ra是芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代 基取代卤代、CN、 Cw烷基、d—6-烷氧基、Cw卣代烷氧基、-C(0)0-CL6-烷基和任选被卣代、Cw烷基、Cw卣代烷基或 C^-烷氧基取代的苯基，R2 是H、卤代或C^-烷氧基中的一个或多个； R3 是H，或-(CO)-Re，其中Re是d，6-烷基或任选被Cw-烷基取代的5或6元杂 环烷基，或Ci-6-坑基; R4 是H;R5 是H或Cw-烷基； m 是1至6;以及其药学可接受的盐。以下是本发明的实例l-[l-(l-曱基-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮； l-[l-(lH-P引哚-3-羰基)-哌咬-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮； l-(l-[2-(吡咯烷-l-羰基)-lH-吲哚-3-羰基-哌啶-4-基)-l，3-二氢-苯并咪 哇-2-酮；和1-{1-6-氯-1-(3，5-二氟-苯磺酰基)-lH-吲哚-3-羰基卜哌啶-4-基}-1，3-二 氢-苯并咪唑-2-酮。优选本发明的以下实施例l-[l-(l-千基-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基l-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮； l-[l-(l-苄基-2-甲基-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基-3-甲基-l，3-二氢-苯并 咪唑-2誦酮；l-[l-(2-甲基-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基H，3-二氢-苯并咪唑-2-酮； l-[l-(l-异丙基-6-甲氧基-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪 哇-2-酮；l-[l-(6-氟-l-异丙基-lH-吲哚-3画羰基)-哌咬-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2画酮；l-[l-(l-异丙基-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基j-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮； 1-1-(1-环己基甲基-111-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基1-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-{1-[6-氯-1-(3-氟-苯甲酰基)-111-吲哚-3-羰基-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯 并咪哇-2-酮；1-(1-{6-氯-1-[2-(3-氟-苯基)-2-氧代-乙基1-111-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-l,3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-{1-[6-氯-1-(2-氟-苯曱酰基)-111-吲哚-3-羰基1-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯 并咪唑-2-酮；1-{1-[6-氯-1-(2，3-二氟-苯曱酰基)-lH-吲哚-3-羰基1-哌啶-4-基}-1，3-二 氢-苯并咪唑-2-酮；1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-111-吲哚-3-羰基-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪峻-2-酮；1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苯曱酰基)-lH-P引咮-3-羰基-哌啶-4-基}-1，3-二 氢-苯并咪唑-2-酮；1-(1-{6-氯-1-[2-(3，4-二氟-苯基)-2-氧代-乙基-111-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-l,3-二氢-苯并咪唑画2画酮；1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苯基)-111-吲哚-3-羰基-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯 并咪哇-2-酮；l-(l-6-氯-l-(哌啶-l-羰基)-lH-吲哚-3-羰基j-哌啶-4-基卜l，3-二氢-苯并 咪唑-2-酮；1- {1-[6-氯-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-111-吲哚-3-羰基-哌啶-4-基}-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；2- {3-[1-(6-氯-1-二乙基氨基曱酰基甲基-111-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-l-基)-N，N-二乙基-乙酰胺；1-(1-{6-氯-1-[2-(3,5-二氟-苯基)-2-氧代-乙基1-111-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；和l-(l-(6-氯-l-2-(5-甲基-2-苯基-噍唑-4-基)-2-氧代-乙基I-lH-P引咮-3-羰 基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。最优选本发明的以下化合物1- {1-[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-lH-吲哚-3-羰基-哌啶-4-基卜l，3-二 氢-苯并咪唑-2-酮；1曙(1-{6-氯-1-[2-(2-氟-苯基)-2-氧代-乙基-111-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；2- {6-氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基-吲哚-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；1-[1-(6-氯-1-异丙基-111-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；l-[l-(l-苄基-6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基卜l,3-二氢-苯并咪唑-2-酮；2-{5，6-二氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基卜吲哚 -l-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；l-[l-(l-苄基-2-曱基-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基-3-(2-二曱基氨基-乙 基)-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1- [l-(6-氯-5-氟-lH-吲咮-3-羰基)-哌咬-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；2- {6-氯-5-甲基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基-吲 味-l-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；1-(1-{6-氯-1-2-(2，5-二氟-苯基)-2-氧代-乙基-111-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-l,3-二氢-苯并咪唑-2-酮；l-l-(6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基-3-(2-二甲基氨基-乙基)-l，3-二 氢-苯并咪唑-2-酮；{6-氯-3-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基1-吲哚-1-基}-乙腈；1-[1-(1-爷基-2-甲基-111-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(1-{6-氯-1-[2-(2，4-二氟-苯基)-2-氧代-乙基-111-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-l ，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；l-[l-(6-氯-lH-P引哚-3-羰基)-哌咬-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮； l-(l-6-氯-l-(3-氟-千基)-lH-吲哚-3-羰基卜哌啶-4-基)-l，3-二氢-苯并咪峻-2-酮；和1-{1-[2-(2-甲基-丁酰基)-111-吲哚-3-羰基-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪 喳-2-酮。本发明还包括用于预防或治疗痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适 当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症的式(I)、 (I-a)或(I-b) 化合物。本发明还包括包含式(I)、 (I-a)或(I-b)化合物的药物组合物，该药物组 合物可用于对抗痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、 肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症。本发明进一步包括式(I)、 (I-a)或(I-b)化合物在制备用于对抗以下疾病 的药物中的用途痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、 肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症。在某一实施方式中，本发明的式(I)化合物可根据包括以下步骤的方法 制备使式(II)化合物R'n与式(III)化合物反应，以获得式(I)化合物，其中W至W如以上所定义。该方法通过通用方案和 工艺A更为详细地描述。在某一实施方案中，式(I)化合物可根据包括以下步骤的方法制备使 式(IV)化合物 <formula>formula see original document page 35</formula>与式R、X化合物反应，以获得式(I)化合物，其中W至I^如以上所定义。 该方法通过通用方案和工艺D更为详细地描述。在某一实施方案中，式(I-a)化合物可根据包括以下步骤的方法制备 使式(I-al)化合物与式HNReRf的胺反应，以获得式(I-a)化合物，其中！^是NReRf且I^至 114如以上所定义。该方法通过通用方案和工艺B更为详细地描述。在某一实施方案中，式(I-a)化合物可根据包括以下步骤的方法制备 使式(I-bl)化合物H /与POCl3反应，以获得式(I-a)化合物，其中R7是Cl且R1至R4如上所定 义。该方法通过通用方案和工艺B更为详细地描述。在某一实施方案中，式(I-b)化合物可根据包括以下步骤的方法制备 使式(I-bl)化合物<formula>formula see original document page 37</formula>
与式rs-x化合物反应，以获得式(I-b)化合物，其中W和r5不是H且其 中112至114如以上所定义。该方法通过通用方案和工艺c更为详细地描述。 以下通过通用方案a至D和相应的通用工艺更为详细地描述本发明化 合物的制备。通用方案和工艺a描述了制备式(I)和(IV)化合物的最通用途径，由这 些化合物，利用通用方案和工艺B、 c和D，可制备其他式(I)、 (I-a)和(I-b) 化合物。<formula>formula see original document page 37</formula>通用方案a为了获得本发明某一实施方案的式(I-b)化合物，可以类似于通用方案 a使用式III-b的原料，即使式II化合物与式(III-b)化合物反应，其中！^至RS如以上所定义。式(I-b)化合物可以经由式(II)的-引咮-3-狻酸与式(III)的哌咬衍生物之 间的酰胺偶联制备。式(II)的吲咮-3-羧酸市售可得或易于利用/.MW.C%em. 1991,34， 140所述工艺制备，或利用以下实施例所述工艺制备。作为替代 选择，式(II)化合物可以按照通用方案D制备。式(III)的哌咬衍生物市售可 得或利用常规方法以市售可得的原料制备。通用工艺A的实例也在以下实 施例的通用工艺I中给出。H通用工艺B式(I-a2)化合物(其中R7是ReRf的式(I-a)化合物)可通过式(I-al)的氯代 苯并咪唑衍生物(其中W是Cl的式(I-a)化合物)与市售可得的取代的伯或仲 胺反应而制备。式(I-al)的衍生物通过用POCl3在高温(例如在回流下)处理 式(I-bl)化合物(其中R5=H的式(I-b)化合物)而制备。通用工艺B通过以下 实施例进一步说明。通用工艺c通用工艺C适合于制备其中R1和R5不是H的式(I-b)化合物。这类化 合物可通过用市售可得的其中RS是d—6-烷基或芳基且X是卤代的亲电反 应剂R5-X烷基化或芳基化根据通用工艺A获得的其中Ri不是H的式(I-bl) 化合物而制备。通用工艺C通过以下实施例进一步说明。通用方案D其中W不是H的式(I)化合物可如下制备对吲咮衍生物(IV)(其中R1 是H的式(I)化合物)进行N-脱质子化，继而用亲电反应剂R、X(其中X是 离去基团，例如卤代)处理，所述亲电反应剂市售可得或易于根据本领域熟 知的方法和市售可得的原料制备。衍生物(IV)利用通用方案和工艺A、 B 和C中所述方法制备。通用方案D以下通过通用工艺II、 III和IV进一步 说明。通用工艺E用三氟乙酸酐在DMF中处理巧l咮衍生物(V-a)，得到中间体(VI)，其 然后可用氢氧化钠水溶液水解，得到3-羧酸吲哚衍生物(II-a)。作为替代选 择，(VI)可与亲电反应剂R、X反应，得到(VII)，然后用NaH/H20在DMF 中将其转化为相应的羧酸衍生物(II-b)(参见/ C7^附.，1993， 10， 2862)。 作为替代选择，中间体(VII)可通过用三氟乙酸酐在适合的溶剂、例如DMF、 二氯曱烷或1，2-二氯乙烷中处理吲咮衍生物(V-b)而获得。加入适合的碱可能是有利的。通用工艺I:酰胺偶联通用工艺I是通用工艺A的具体实施方案。向吲哚-3-羧酸衍生物 (lmmol)在10ml CH2C12中的搅拌溶液中加入(1.3mmo1) EDC、 (1.3mmo1) HOBt、 (1.3mmol)Et3N和(lmmol)胺衍生物。将混合物在室温搅拌过夜， 然后倾至水中，用CH2Cl2萃取。合并有机相，经Na2S04干燥，在真空中 浓缩。经快速色谱或制备型HPLC，得到标题化合物。通用工艺II:烷基化向l-[l-(6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基卜l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮在 DMF中的搅拌溶液中加入2.1eq.NaH(60。/。，在油中)。将混合物在室温搅 拌30分钟，然后加入亲电反应剂R、X (l.leq.)。将混合物在仰。C搅拌另外14小时，然后倾至水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经Na2S04干 燥，在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到相应的衍生物。 通用工艺III:酰化将吲哚在无水DMF中的溶液用氢化钠(1.05eq)处理，在室温搅拌15 分钟，然后用酰氯(l.leq)处理，在室温搅拌2小时。通过制备型HPLC纯 化，得到所需产物。通用工艺IV:磺酰化将吲咪在无水DMF中的溶液用氢化钠(1.05eq)处理，在室温搅拌15 分钟，然后用磺酰氯(l.leq)处理。在室温搅拌2小时。通过制备型HPLC 纯化，得到所需产物。结果-Vla活性材料和方法通过RT-PCR自人肝脏总RNA克隆人Via受体。经测序以确证扩增 序列的身份后，将编码序列亚克隆至表达载体。为证明本发明化合物对人 Via受体的亲和性，进行了结合研究。按照以下方案，由用表达载体瞬时 转染并在20升的发酵罐中生长的HEK293细胞制备细胞膜。将50g细胞重新混悬于30ml新鲜制备的水冷的裂解緩冲液中(50mM HEPES， lmM EDTA， 10mM MgCl2,调节至pH-7.4,加蛋白酶抑制剂 完全合剂(Roche Diagnostics))。用Polytron均化1分钟，在冰上以8()0/0强 度超声2x2分钟(Vibracdl超声仪)。将制备物在4。C以500g离心20分钟， 弃去沉淀，将上清液在4。C以43，000g离心l小时(19，000rpm)。将沉淀重 新混悬于12.5ml裂解緩冲液+12.5ml蔗糖20%中，利用Polytron均化1-2 分钟。通过Bradford法测定蛋白浓度，将等分试样保存在-80。C待用。对 于结合研究，将60mg硅酸钇SPA珠粒(Amersham)与膜等分试样在结合 緩沖液(50mM Tris， 120mMNaCl， 5mMKCl， 2mMCaCl2， 10mMMgCl2) 中混合15分钟。然后将50pl珠粒/膜混合物加至96孔板的每个孔中，继 而力口入50jil 4nM 3H-加压素(American Radiolabeled Chemicals)。对于总结合测量，向各孔加入100nl结合緩沖液，对于非特异性结合，加入100jU 8.4mM冷加压素，对于化合物测定，加入100nl每种化合物在2%DMSO 中的系列稀释液。将板在室温孵育1小时，以1000g离心1分钟，在Packard Top-Count上计数。从每孔中减去非特异性结合计数，将数据针对设为100 %的最大特异性结合标化。为计算IC50，将曲线用非线性回归模型拟合 (XLfit)，利用Cheng画P簡off方程计算Ki。实施例化合物Ki (nM)实施例化合物Ki (nM)45281231829224630358133125913331510393491120355121336613237151432382187391819540132054114216421822114362236441724245432520462260.7475275483式(I)化合物以及它们的可药用酸加成盐可用作药物，例如为药物制剂 形式。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明 胶胶嚢、溶液、乳剂或混悬剂形式。但是，施用也可以经直肠进行，例如 以栓剂形式，或经胃肠外进行，例如以注射溶液形式。式(I)化合物和它们的可药用酸加成盐可用药学惰性的无机或有机赋形 剂加工以制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶嚢。乳糖、玉米淀粉或其 衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作这类赋形剂，例如用于片剂、糖衣 丸和石更明胶胶嚢。适合用于软明胶胶嚢的赋形剂有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液 体多元醇等。适合用于制备溶液和糖浆的赋形剂有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、 葡萄糖等。适合用于注射溶液的赋形剂有例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。 适合用于栓剂的赋形剂有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液 体多元醇等。此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、 甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、緩冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。 它们也可含有其他治疗有价值的物质。剂量可在宽限度内变化，当然将适合于每种特定情况下的个体需求。通常，对于口服施用的情形，每人约10至1000mg通式I化合物的日剂量 应当是适合的，但是当必要时也可以超过以上上限。以下实施例说明而非限制本发明。所有温度以摄氏度给出。实施例A 以常规方式制备以下组成的片剂mg/片活性物质 5 乳糖 45玉米淀粉 微晶纤维素 硬脂酸镁 片重15 34100实施例B制备以下组成的胶嚢mg/胶嚢活性物质 10乳糖 155玉米淀粉 30滑石 5胶嚢填充重量 200首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中、然后在粉碎机中混合。 将混合物返回至混合器中，向其中加入滑石，充分混合。将混合物通过机 器填充至硬明胶胶嚢中。实施例C制备以下组成的栓剂mg/检活性物质 15 栓剂基质 1285 共计 1300将栓剂基质在玻璃或钢容器中熔化，充分混合，冷却至45。C。之后， 将磨成细粉的活性物质加至其中，搅拌，直至其完全分散。将混合物倾至 适合大小的栓剂模具中，冷却；然后从模具中取出栓剂，单独包装于蜡纸 或金属箔中。实施例通用工艺I:酰胺偶联通用工艺I是通用工艺A的具体实施方案。向吲哚-3-羧酸衍生物 (lmmol)在10ml CH2C12中的搅拌溶液中加入(1.3mmo1) EDC、 (1.3mmol) HOBt、 (1.3mmol)Et3N和(lmmol)胺衍生物。将混合物在室温搅拌过夜， 然后倾至水中，用CH2Ch萃取。合并有机相，经Na2S04干燥，在真空中 浓缩。经快速色i普或制备型HPLC，得到标题化合物。式I-a化合物的实施例 实施例1(1-节基-2-曱基-111-吲咮-3-基)-[4-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基-甲酮 将0.45g (0.97mmo1) 1-[1-(1-爷基-2-甲基-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基l-l，;3-二氢-苯并咪唑-:2-酮(制备如下文所述)和磷酰氯(6ml)的混合物在 100。C搅拌2小时，然后使其冷却。将反应混合物倾至水冷的水中，加入 10N NaOH,直至pH = 14，将混合物用AcOEt萃取。合并有机相，经Na2S04 干燥，在真空中浓缩。在Et20中重结晶，得到(U:2g (68%) (1-节基_2一甲 基-lH-吲哚-3-基)-[4-(2-氯-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-基-甲酮，为白色结晶。 ES-MS m/e (%): 483.6 (M+H+)。l-l-(l-苄基-2-甲基-lH-吲哚-3-羰基)-哌咬-4-基卜l,3-二氢-苯并咪唑-2-酮按照通用工艺I进行酰胺偶联-胺l-哌咬-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)， -酸l-千基-2-甲基-lH-吲哚-3-曱酸(其制备如下文所述)，ES-MS m/e (%): 463.2 (M+H+)。1-爷基-2-曱基-lH,引哚-3-甲酸利用以下实施例8所述工艺，由2-甲基-111-丐|哚-3-甲酸(/.^^^79^/& C7^附.1977， 14， 1123所述)制备l-节基-2-甲基-lH-P引哚-3-曱酸。实施例2(1-节基-2-曱基-111-吲哚-3-基)-{4-[2-(4-甲基-派溱-1-基)-苯并咪唑-1-基-哌啶-l-基卜曱酮将20mg (0.041mmo1) (l-千基-2-曱基-lH-吲哚-3-基)-[4-(2-氯-苯并咪唑 -1-基)-哌啶-1-基-甲酮(其制备在实施例1中述及)和N-曱基-派，秦的混合物 在密闭试管中于90。C加热8小时，冷却至室温，然后在真空中浓缩。经 快速色i普(CH2Ch/MeOH 9/1)，得到5mg (22%) (l画苄基-2誦甲基-lH-吲哚誦3誦 基)_{4-[2-(4-甲基-哌嚷-1-基)-苯并咪唑-1-基1-哌啶-1-基}-甲酮，为白色固 体。ES-MS m/e (%): 547.5 (M+H+)。实施例3(1-千基-2-曱基-111-吲哚-3-基)-[4-(2-吗啉-4-基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基-曱酮利用与实施例2中所述相同的工艺，由30mg (O.OMmmol) (1-节基-2-甲基-lH-吲哚-3-基)-[4-(2-氯-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-基卜甲酮(其制备在实 施例1中述及)和吗啉(0.5ml)制备20mg (60%) (l-爷基-2-甲基-lH-P引哚-3画 基)_[4-(2-吗啉-4-基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基-甲酮，为浅黄色固体。 ES-MS m/e (%): 534.2 (M+H+)。实施例4(l-节基-2-曱基-lH-吲哚-3-基H4-(2-哌咬-l-基-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-基-曱酮利用与实施例2所述相同的工艺，由30mg (0.062mmol) (l-千基-2-曱 基-lH-吲哚-3-基)-[4-(2-氯-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-基卜甲酮(其制备在实施 例1中述及)和哌啶(0.5ml)制备18mg (54%) (l-节基-2-甲基-lH-丐l哚-3-基)-[4-(2-哌啶-l-基-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-基卜甲酮，为浅黄色固体。 ES-MS m/e (%): 532.5 (M+H+)。实施例5[4-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基1-(2-甲基-111-吲哚-3-基)-甲酮 利用与实施例1所述相同的工艺，由1.700g (4.54mmo1) l-[l-(2-甲基 -111-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基卜1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(其制备在实施例10 中述及)和磷酰氯(幼ml)制备0.50g (35%) [4-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-甲酮，为浅棕色固体。ES-MS m/e (%): 393.2 (M+H、[4-(2-二甲基氨基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基-(2-曱基-lH-吲咪-3-基)-甲酮 利用与实施例2中所述相同的工艺，由50mg (0.127mmo1) [4-(2-氯-苯 并咪唑-l-基)-哌淀-l-基H2-甲基-lH-吲哚-3-基)-曱酮(其制备在实施例5中 述及)和二甲基胺(1.5ml， 5.6M,在EtOH中)制备42mg (43%) [4-(2-二甲基 氨基-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-基卜(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-甲酮，为浅黄色固 体。ES-MS m/e (%): 402.2 (M+H+)。[4-(2-甲基氨基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基卜(2-曱基-lH-吲咮-3-基)-曱酮利用与实施例2所述相同的工艺，由50mg(0.127mmo1) [4-(2-氯-苯并 咪唑-l-基)-哌啶-l-基H2-甲基-lH-吲哚-3-基)-曱酮(其制备在实施例5中述 及)和甲基胺(1.5ml， 8M，在EtOH中)制备76mg (78%) [4-(2-甲基氨基-苯 并咪唑-l-基)-哌啶-l-基H2-甲基-lH-吲哚-3-基)-甲酮，为浅黄色固体。 ES-MS m/e (%): 388.1 (M+H+)。式I-b化合物的实施例 实施例8l-[l-(l-千基-lH-吲哚-3-羰基)-哌咬-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮实施例6实施例7按照通用工艺I进行酰胺偶联-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)-酸1-节基-111-吲哚-3-曱酸(其制备如下文所述)ES-MS m/e (%): 451.3 (M+H+)。l-爷基-lH-P引咮-3-甲酸向0.50g (3.10mmo1) 1H,引哚-3-甲酸在5ml DMF中的搅拌溶液中加入 0.27g(6.75mmol)NaH(60%，在油中)。将混合物在室温搅拌30分钟，然 后加入0.391111(3.2811111101)千基溴。将混合物搅拌另外l小时，然后倾至水 中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经Na2S04干燥，在真空中浓缩。在 Et20中结晶，得到0,61g (78%) l-节基-lH-吲哚-3-甲酸，为白色固体。 ES-MS m/e (%): 250 (M-H+)。实施例9Hl-[(L节基—2-甲基-lH-吲哚-3-基)羰基]哌啶-4-基H-甲基-l，3-二氢-2H-苯并咪哇2-酮按照通用工艺I进行酰胺偶联隱胺l画甲基-3-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑曙2-酮(在WO0214315中述及)，-酸l-节基-2-甲基-lH-吲哚-3-甲酸(在实施例1中述及)， ES-MS m/e (%): 479.4 (M+H+)。实施例10l-[l-(2-甲基-lH-巧l哚-3-羰基)-哌咬-4-基H，3-二氢-苯并咪唑-2-酮按照通用工艺I进行酰胺偶联-胺l-哌咬-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，画酸2-甲基-lH-P引咮-3-甲酸(在/.好"m cj;c/Zc C7^附.1977， 14， 1123中述及)，ES-MS m/e (%): 375,2 (M+H+)。实施例11l-[l-(l-异丙基-6-甲氧基-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮按照通用工艺I进行酰胺偶联-胺1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，-酸l-异丙基-6-甲氧基-lH-P5l味-3-甲酸(在US20040067939中述及)，ES掘m/e (%):. 433.6 (M+H+)。实施例12l-[l-(6-氟-l-异丙基-lH-吲哚-3-羰基)-哌咬-4-基H，3-二氢-苯并咪唑-2-酮按照通用工艺I进行酰胺偶联画胺l-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，-酸6-氟-l-异丙基-lH-丐l咮-3-甲酸(在US20040067939中述及)，ES-MS m/e (%): 421.5 (M+H,。实施例13l-[l-(6-氯-l-异丙基-lH-吲哚-3-羰基)-哌哽-4-基H，3-二氢-苯并咪唑-2-酮按照通用工艺I进行酰胺偶联-胺1-哌咬-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，-酸6-氯-l國异丙基画lH画丐l咮-3-甲酸(在US20040067939中述及)，ES-MS m/e (%): 437.5 (M+H+)。实施例14l-l-(l-异丙基-lH-吲咪-3-羰基)-哌啶-4-基H,3-二氢-苯并咪唑-2-酮 按照通用工艺I进行酰胺偶联画胺1-哌咬-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，-酸1-弄丙基-1H-p引味-3-甲酸(在/. C/^肌1994， 37， 2090中述及)，ES画MS m/e (%):， 403.5 (M+H+)。实施例15l-[l-(l-曱基-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基I-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酉同 按照通用工艺I进行酰胺偶联-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，-酸l-甲基-lH-吲哚-3-甲酸(市售可得)， ES掘m/e (%): 375.5 (M+H+)。实施例16l-[l-(lH-P引哚-3-羰基)-哌啶-4-基卜l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮 按照通用工艺I进行酰胺偶联-胺1-哌淀-4_基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，-酸1H-吲哚-3-甲酸(市售可得)， ES-MS m/e (%): 361.2 (M+H+)。实施例171-{1-[2-(吡咯烷-1-羰基)-111-11引咮-3-羰基-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮按照通用工艺I进行酰胺偶联画胺l-哌咬画4-基画1 ，3-二氬-苯并咪哇画2-酮(市售可得)， -酸2-(吡咯烷-l-羰基)-lH-P引哚-3-曱酸(制备如下文所述)。ES-MS m/e (%):.456.4 (M+H+)。a) flH-吲哚-2-基)-吡咯烷-l-基-曱酮向0.300g (1.86mmol)lH-P引咪-2-甲酸在CH2C12 (10ml)中的搅拌溶液加入0.428g(2.23mmol)EDC、 0'302g (2.23mmo1) HOBt、 0.28ml (2.04mmo1)Et3N和0.17ml (2.04mmol)吡咯烷。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后倾至水中，用CH2Ch萃取。合并有机相，经Na2S04干燥，在真空中浓缩。 在EtzO中重结晶，得到0.31g(78。/。)(lH-吲哚-2-基)-吡咯烷-l-基-甲酮，为白色结晶。b) 2-(吡咯烷-l-羰基)-lH-丐l咮-3-甲酸利用/ C/^附.1991， 34， 140中所述工艺、由100mg (0.46mmo1)(1H-P引咮-2-基)-吡咯烷-l-基-甲酮制备28mg (23%) 2-(吡咯烷-l-羰基)-lH-p引咮-3-曱酸，为浅棕色固体。ES-MSm/e(%):257(M-H+)。实施例18l-[l-(6-氯-lH-P引咮-3-羰基)-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮 按照通用工艺I进行酰胺偶联-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，-酸6-氯-lH-吲咮-3-甲酸(如下文所述)， ES隱MS m/e (%): 395.4 (M+H+)。 6-氯-lH-P引哚-3-曱酸利用/ C7^肌1991， 34， 140中所述工艺、由7.0g (0.046mmo1) 6-氯隱lH-丐l咮制备5.80g(64o/。)6-氯-lH-丐l咮-3-曱酸，为浅棕色固体。ES-MS m/e (%): 194 (M画H+)。实施例19l-[l-(6-氯-5-氟-lH-吲哚-3-羰基)-哌咬-4-基卜l,3-二氢-苯并咪唑-2-酮 按照通用工艺I进行酰胺偶联-胺1-哌啶-4-基-1，3_二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，-酸6-氯-5-氟-lH-P引咮-3-甲酸(制备如下文所述)， ES國MS m/e (%):.413.2 (M+H+)。 a) 6-氯-5-氟-lH-巧l咪按照W09747598所述工艺、由6-氯-5-氟-lH-丐l咮-2,3-二酮制备6-氯 -5國氟-lH-P引味。b) 6-氯-5-氟-lH-吲咮-3-曱酸按照/ C7^附.1991， 34， 140所述工艺、由0.25g (1.47mmo1) 6-氯 -5画氟-lH-P引咮制备0.35g (90%) 6-氯-5-氟-lH-吲咮-3-甲酸，为浅棕色固体。 ES掘m/e (%): 213 (M-H+)。实施例20l-[l-(l-苄基-2-甲基-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基卜3-(2-二曱基氨基-乙基)-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮 向20mg (0.043mmo1) 1-[1-(1-节基-2-甲基-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基I-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(其制备如下文所述)在 DMF (3ml)中的室温搅 拌溶液加入2.0mg (0.051mmo1) NaH (60%，在油中)。将混合物搅拌20分 钟，然后加入含5.6mg(0.051mmol)(2-氯-乙基)-二甲基-胺的lmlDMF。将 混合物在50。C搅拌另外5小时，然后倾至水中，用乙酸乙酯萃取。合并 有机相，经Na2S04干燥，在真空中浓缩。经快速色谱(CH2Cl2/MeOH 8/2)， 得到12mg (50%) l画[l-(l-节基-2-曱基-lH-P引咮-3-羰基)-哌咬-4-基I-3-(2-二 甲基氨基-乙基)-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，为粘稠油。ES-MS m/e (%):.536.2 (M+H+)。l-l-(l-苄基-2-曱基-lH-吲哚-3-羰基)-哌咬-4-基l-l,3-二氢-苯并咪唑-2-酮按照通用工艺I进行酰胺偶联-胺l-哌咬-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)， -酸l-节基-2-甲基-lH-吲哚-3-甲酸(在实施例1中述及)，ES國MS m/e (%): 463.2 (M+H+)。实施例21{6-氯-3-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基卜吲哚-1-基}-乙腈 向40mg (O.lOlmmol) l-[l曙(6-氯-lH画P引咮-3-羰基)-哌咬-4-基曙l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(其制备在实施例18中描述)在5ml DMF中的搅拌溶液中加 入4.2mg(0.105mmol)NaH(60。/0，在油中)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入8.3mg(0.11mmol)氯-乙腈。将混合物搅拌另外1小时，然后倾至 水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经Na2S04干燥，在真空中浓缩。 经制备型HPLC，得到6mg (14%) {6-氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基-吲哚-1-基}-乙腈，为白色固体。ES-MS m/e (%): 434 (M+H+)。实施例22l画U-[2-(2-甲基-丁酰基)-lH-吲咮醒3-羰基-哌咬-4-基)画l,3-二氢-苯并咪唑-2曙酮按照通用工艺I进行酰胺偶联-胺1-哌咬-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，-酸2-(2-曱基-丁酰基)-lH-吲咮-3-甲酸(市售可得) ES-MS m/e (%): 445 (M+H"。实施例23l-[l-(l-苄基-2-甲基-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮按照通用工艺I进行酰胺偶联-胺l-哌咬-4-基画l，3-二氢-苯并咪唑-2國酮(市售可得)， -酸l-爷基-2-甲基-lH-吲哚-3-甲酸(如本文以上所述)，ES-MS m/e (%): 463.0 (M-H、。实施例24l-[l-(l—千基-6-氯-lH-丐l咮-3-羰基)-哌啶-4-基]-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮a) 6-氯-lH-吲哚-3-曱酸利用/. A/ed C&附.1991， 34， 140所述工艺、由7.0g (0.046mmo1) 6-氯 -1H-P引咮制备5.80g (64%) 6-氯-lH-吲咮-3-甲酸，为浅棕色固体。ES-MS m/e (%): 194 (M-H+)。b) 6-氯-lH-丐l咮-3-曱酸曱酯将lg 6-氯-lH-丐l哚-3-甲酸在含有3滴浓硫酸的MeOH中回流加热过 夜。在真空中浓缩，得到定量产率的标题化合物。c) 6-氯-l-(2-二甲基氨基-乙基)-111-吲哚-3-甲酸在室温向80mg (0.38 mol) 6-氯-lH-p引咮-3-甲酸甲酯在5ml DMF中的 搅拌溶液中加入SOmgNaH0eq, 55H，在油中)。加分钟后，加入Mmg (0.45mmo1， 1,2 eq.) (2-氯-乙基)-二甲基-胺盐酸盐，继续在60。C搅拌过夜。 用EtOAc/aq.NHUCl萃取，继之以快速色镨，得到45mg 6-氯-l-(2-二甲基 氨基-乙基)-lH-吲咮-3-甲酸甲酯粗品。将该酯在H20/THF/MeOH (比例l:l:l)混合物中用LiOH.H20 (3eq.) 水解。将反应混合物在40。C搅拌过夜。将酸用EtOAc萃取若干次，合并 有机相，经Na2S。4千燥。在Et20中重结晶，得到35mg (34%总产率)标 题化合物，为白色固体。ES-MSm/e(%): 265.8 (M國H+)。d) l-『l-a-苄基-6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基l-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮按照通用工艺I，偶联(市售可得)l-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮 与l-节基-6-氯-lH-p引哚-3-曱酸，得到标题化合物。ES-MS m/e (%): 485.5 (M+H+)。实施例25l-[l-(l-环己基甲基-lH-吲味-3-羰基)-哌啶-4-基l-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮 按照通用工艺I,偶联(市售可得)l-哌咬-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮 与1-坏己基甲基-1H-p引味-3-甲酸(在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005)， 15(11), 2734-2737中述及)，得到标题化合物。ES謂MS m/e (%): 457.6 (M+H+)。实施例261-{1-6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-lH-吲哚-3-羰基p底咬-4-基)-l，3-二氢-苯并p米峻-2-酮按照通用工艺I进行酰胺偶联-胺1 -哌啶-4-基-1 ，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)， -酸6-氯-l-(2-二甲基氨基-乙基)-lH-吲哚-3-甲酸(如本文以下所述)， ES画MS m/e (%): 466.0 (M-H+)。
实施例27
l-[l-(6-氯-lH-吲咮-3-羰基)-哌啶-4-基-3-(2-二甲基氨基-乙基)-l，3-二氢-苯
并咪喳-2-酮
a) 4-(2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-曱酸叔丁基酯
向300mg (1.4mmo1) l-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)在 15ml CH2C12中的搅拌溶液中加入34mg (0,28mmo1， 0.2 eq.) DMAP、 (1.4mmol， leq.) Et3N和301mg (1.4mmol， 1叫.)(BOC)20。在室温搅拌过夜 后，将反应混合物倾至水中，用CH2Cl2萃取。经柱色i普(Si02，EtOAc/庚烷 1:1)，得到360mg(82。/。)标题化合物，为白色固体。
b) l-(2-二曱基氨基-乙基)-3-哌咬-4-基-l,3-二氢-苯并咪唑-2-酮
向320mg (lmmol) 4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-l-基)-哌咬-l-曱酸叔 丁基酯在5ml DMF中的溶液中加入218mg (1.5mmo1,1.5 eq.) (2-氯-乙基)-二甲基-胺盐酸盐和418mg (3mmo1， 3 eq.) K2C03。在60°C继续搅拌过夜。 将混合物倾至水中，用EtOAc萃取产物。有机相经Na;jS04干燥，在真空 中浓缩，得到4-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-l-基卜 哌啶-l-曱酸叔丁基酯粗品，为米色固体。然后将该粗物质溶于5ml CH2C12, 加入lml TFA。在室温2小时后，加入NaHC03水溶液(pH = 9)淬灭反应， 产物用CH2Cl2萃取。在真空中浓缩，得到200mg(61。/。)标题化合物，为白 色固体。ES-MSm/e(%): 289.3 (M+H+)。
c) l-〖l-(6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-哌咬-4-基l-3-(2-二曱基氨基-乙基)-l,3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联
-胺l-(2-二曱基氨基-乙基)-3-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮， -酸6-氯-lH^引咮-3-曱酸，ES-MS m/e (%): 466.0 (M+H+)。
实施例28
l-(l-[6-氯-l-(3-氟-苯曱酰基)-lH-吲哚-3-羰基-哌啶-4-基)-l，3-二氢-苯并咪
哇-2-酮
按照通用工艺III，用市售可得的3-氟-苯甲酰氯酰化1-[1-(6-氣-1H-p引 哚-3-羰基)-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。ES-MS m/e (%): 517.4 (M+H+)。
实施例29
1-(1-{6-氯-1-[2-(3-氟-苯基)-2-氧代-乙基-111-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-
二氢-苯并咪唑-2-酉同 按照通用工艺II，用市售可得的2-溴-1-(3-氟-苯基)-乙酮烷基化1-[1-(6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-哌咬-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。 ES-MS m/e (%): 531.3 (M+H+)。
实施例30
1-{1-[6-氯-1-(2-氟-苯甲酰基)-111-吲哚-3-羰基-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪
喳-2-酮
按照通用工艺III，用市售可得的2-氟-苯甲酰氯酰化l-[l-(6-氯-lHH 哚-3-羰基)-哌咬-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。ES-MS m/e (%): 517.4 (M+H+)。
实施例31
1-{1-[6-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-111-吲哚-3-羰基-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯
并咪唑-2-酮
按照通用工艺III，用市售可得的2，3-二氟-苯甲酰氯酰化l-[l-(6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。ES-MSm/e (%): 535.4 (M+H十)。
实施例32
l-U-[6-氯-l-(3，5-二氟-转酰基)-lH-吲哚-3-羰基卜哌啶-4-基H，3-二氢-苯
并咪峻-2-酮
按照通用工艺IV，用市售可得的3，5-二氟-笨璜酰氯磺酰化l-[l-(6-氯 -111-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。 ES-MS m/e (%): 571.4 (M+H+)。
实施例33
l-(l-6-氯-l-(3，5-二氟-苄基)-lH-吲哚-3-羰基卜哝咬-4-基H，3-二氢-苯并咪
唑-2-酮
按照通用工艺II，用市售可得的l-氯甲基-3，5-二氟-苯烷基化1-1-(6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。 ES-MS m/e (%): 521.4 (M+H+)。
实施例34
Hl-[6-氯-l-(3-氟-苄基)-lH-吲哚-3-羰基l-哌咬-4-基)-l，3-二氢-苯并咪唑-2-
酮
按照通用工艺II，用市售可得的l-氯甲基-3-氟-苯烷基化l-l-(6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基卜l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。ES-MS m/e (%): 503.4 (M+H,。
实施例35
l-(l-(6-氯-l-2-(2，5-二氟-苯基)-2-氧代-乙基l-lH-吲哚-3-羰基卜哌咬-4-
基)-l,3-二氢-苯并咪唑-2-酮 按照通用工艺II，用市售可得的2-氯-l-(2,5-二氟-苯基)-乙酮烷基化 l-l-(6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。ES-MS m/e (%): 549.4 (M+H、
实施例36
1-(1-{6-氯-1-[2-(2，4-二氟-苯基)-2-氧代-乙基HH-吲咮-3-羰基〉-p底咬-4誦
基)-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮 按照通用工艺II，用市售可得的2-氯-l-(2，4-二氟-苯基)-乙酮烷基化 l-[l-(6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题 化合物。ES-MSm/e(%): 549.4 (M+H+)。
实施例37
1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苯甲酰基)-111-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1,3-二氢-苯
并咪唑-2-酮
按照通用工艺III，用市售可得的3，5-二氟-苯甲酰氯酰化l-l-(6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基H，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。ES-MS m/e (%): 535.4 (M+H,。
实施例38
1-(1-{6-氯-1-[2-(2-氟-苯基)-2-氧代-乙基-111-吲哚-3-羰基}-哌咬-4-基)-1，3-
二氢-苯并咪唑-2-酮 按照通用工艺II,用市售可得的2-氯-1-(2-氟-苯基)-乙酮烷基化1-[1-(6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基j-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。 ES-MS m/e (%): 531.4 (M+H+)。
实施例39
1-(1-{6-氯-1-[2-(3，4-二氟-苯基)-2-氧代-乙基-111-吲哚-3-羰基}-哌啶画4画
基)-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮 按照通用工艺II，用市售可得的2-氯-l-(3，4-二氟-苯基)-乙酮烷基化 l-[l-(6-氯-lH-P引哚-3-羰基)-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。ES-MSm/e(%): 549.4 (M+H"。
实施例40
l-(l-[6-氯-l-(3，5-二氟-苯基)-lH-吲哚-3-羰基-哌啶-4-基)-l，3-二氢-苯并咪
哇-2-酮
a) l-〖6-氯-l-(3,5-二氟-苯基)-lH-P引咮-3-基l-2,2,2-三氟-乙酮
向l-(6-氯-lH-P引咮-3-基)-2，2,2-三氟-乙酮(在US2004067939中述及)在 CH2C12 (存在0.4nM分子篩)中的溶液加入无水Cu(OAc)2(2eq.)、 3，5-二氟 苯基代硼酸(3eq.)和吡啶(4eq.)。将反应混合物在室温、空气气氛下搅拌16 小时，经Decalite过滤，用CH:jCl2洗涤，在真空中浓缩。经色谱处理(己 烷/EtOAc: 9:1)，得到标题化合物，产率71%。 ES-MS m/e (%): 360.0 (M+H+)。
b) 6-氯-l-(3，5-二氟-苯基)-lH-P引咮-3-甲酸
将l-[6-氯-l-(3，5-二氟-苯基)-lH-P引咮-3-基l-2，2，2-三氟-乙酮在3N NaOH水溶液中的悬液在70。C搅拌48小时。用0 2(:12洗涤后，将7^相 酸化至pHl，用CH2Cl2萃取，真空浓缩，得到标题化合物，产率70%。 ES-MS m/e (%): 306.0 (M-IT1)。
c) l-U-6-氯-l-(3,5-二氟-苯基)-lH-吲哚-3-羰基l-哌啶-4-基卜l,3-二氢-苯并 ，，米唑-2-酮
按照通用工艺I，偶联(市售可得)l-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮 与6-氯-l-(3，5-二氟-苯基)-lH-吲咮-3-曱酸，得到标题化合物。ES-MS m/e (%): 507.0 (M+H+)。
实施例41
l-(l-[6-氯-l-(哌啶-l-羰基)-lH-吲哚-3-羰基l-哌啶-4-基〉-l，3-二氢-苯并咪唑
-2画酮
向30mg 1-[1-(6-氯-111-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮在lml DMF中的搅拌溶液中加入1.1 eq. NaH (55%，在油中)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入1.2 eq.哌咬-l-羰基氯。将反应混合物粗品 经制备型HPLC纯化，得到21mg标题化合物，为黄色粉末。ES-MS m/e (%): 506.4 (M+H+)。实施例42l-U-[6画氯國l-(2-氧代-2-哌啶-l-基-乙基)陽lH曙吲咮-3-羰基-哌啶画4-基)画3-(2曙 氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮 向30mg 1-[1-(6-氯-111-吲咮-3-羰基)-哌1!定-4-基-1,3-二氩-苯并咪唑-2-酮在lml DMF中的搅拌溶液中加入1.1 eq. NaH (55%，在油中)。将反应 混合物搅拌30分钟，然后加入1.2eq.2-氯-l-哌啶-l-基-乙酮。将反应混合 物粗品直接经制备型HPLC纯化，得到4mg标题化合物，为白色粉末。 ES-MS m/e (%): 645.0 (M+H+)。实施例432-{6-氯-3-[4-(3-二乙基氨基曱酰基曱基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌 吱-l-羰基l-吲咮-l-基)-N，N-二乙基-乙酰胺 向30mg l-[l-(6曙氯-lH-吲哚画3画羰基)誦哌啶画4-基-l，3-二氢画苯并咪唑-2曙 酮在lml DMF中的搅拌溶液中加入1.1 eq. NaH (55%，在油中)。将反应 混合物搅拌30分钟，然后加入l,2eq.2-氯-N，N-二乙基-乙酰胺。将反应混 合物粗品经制备型HPLC纯化，得到6mg标题化合物，为白色粉末。ES-MS m/e (%): 621.0 (M+H+)。实施例441-(1-{6-氯-1-[2-(3，5-二氟-苯基>2-氧代=乙基]-111-吲哚-3-羰基}-哌咬=4-基)-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮 按照通用工艺II，用市售可得的2-氯-l-(3，5-二氟-苯基)-乙酮烷基化 l-[l-(6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题 化合物。ES-MS m/e (%): 549.4 (M+H,。实施例45l画(l-(6-氯-l-2-(5-曱基-2-苯基- 悉唑-4-基)-2-氧代-乙基-lH-p引咮-3-羰基〉画哌啶-4-基)-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮 按照通用工艺II，用2-溴-l-(5-甲基-2-苯基-"悉唑-4-基)-乙酮(在Journal of Medicinal Chemistry (1992)， 35(14)， 2617-26中述及)烷基化l-[l画(6-氯 -lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。 ES-MS m/e (%): 594.4 (M+H+)。实施例462-{6-氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基-吲哚-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺向30mg l画[l-(6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶画4-基画l，3-二氢-苯并咪唑-2画 酮在lml DMF中的搅拌溶液中加入1.1 eq. NaH (55%,在油中)。将反应 混合物搅拌30分钟，然后加入1.2eq.2-氯-N，N-二曱基-乙酰胺。将反应混 合物粗品经制备型HPLC纯化，得到10mg标题化合物，为白色粉末。 ES陽MS m/e (%): 480.5 (M+H+)。实施例472-{6-氯-5-曱基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基卜吲咮-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺a) 1-(6-氯-5-曱基-1H-p引哚-3-基)-2,2,2-三氟-乙酮利用/ Af^/. C7^附.1991， 34,140中所述工艺、由0.250g (0.002mol) 6-氯-5-甲基-lH-吲哚制备0.38g (96%)标题化合物，为白色固体。b) 2-『6-氯-5-甲基-3-f2,2,2-三氟-乙酰基P引咮-l-基l-N,N-二曱基-乙酰胺向1-(6-氯-5-甲基-111--引咮-3-基)-2，2,2-三氟-乙酮(0.38经)在10ml DMF 中的0。C搅拌溶液中加入Mmg (1.1 eq.) NaH (60%，在油中)。将混合物搅 拌30分钟，然后加入0.16ml(l.leq.)二甲基氨基-乙酰氯。将混合物搅拌另外1小时，然后倾至水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经Na2S04干 燥，在真空中浓缩，得到300mg(60。/。)标题化合物，为白色固体。c) 6-氯-l-二甲基氨基曱酰基曱基-5-甲基-lH-吲哚-3-曱酸利用类似于/ M^/. C/^附.1991， 34， 140中所述工艺、由0.280g 2-[6-氯_5-曱基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-l-基-N，N-二甲基-乙酰胺制备0.18g (76%)标题化合物，为白色固体。d) 2-{6-氯-5-甲基-344-(2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌咬-1-羰基1-丐|哚 -l-基VN,N-二曱基-乙酰胺按照通用工艺I进行酰胺偶联-胺1-哌啶-4_基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)-酸6-氯-l-二甲基氨基甲酰基甲基-5-曱基-lH-吲咮-3-甲酸ES-MS m/e (%): 494.5 (M+H+)。实施例482-{5，6-二氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌咬-1-羰基1-吲哚-1-基〉-N，N-二曱基-乙酰胺a) l-(5,6-二氯-lH-丐l哚-3-基)-2,2,2-三氟-乙酮利用/ M^. C7^附.1991, 34， 140中所述工艺、由0.120g (0.64mmo1) 5，6-二氯-lH-吲味制备O.llg (59%)标题化合物，为白色固体。b) 2-5，6-二氯-3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-巧l咮-l-基l-N,N-二甲基-乙酰胺向l-(5，6-二氯-lH-p引咮-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(0.11g)在3ml DMF中的 0。C搅拌溶液加入18mg(1.05叫.)NaH(60。/0，在油中)。将混合物搅拌30 分钟，然后加入0.04ml (1.0 eq.)二甲基氨基-乙酰氯。将混合物搅拌另外l 小时，然后倾至水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经Na2S04干燥， 在真空中浓缩，得到112mg(78。/。)标题化合物，为白色固体。c) 5,6-二氯-1-二曱基氨基甲酰基甲基-lH-吲哚-3-曱酸利用类似于/. C7^附.1991,34， 140中所述工艺、由0.112g 2-[5，6-二氯-3-(2，2,2-三氟-乙酰基)-吲哚-l-基-N，N-二甲基-乙酰胺制备0.047g页(49%)标题化合物，为白色固体。d) 245,6-二氯-3-『4-(2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基1-吲哚-1-基VN,N-二曱基-乙酰胺按照通用工艺I进行酰胺偶联-胺1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得) -酸5，6-二氯-1-二甲基氨基曱酰基甲基-lH-吲哚-3-甲酸.ES-MS m/e (%): 5153 (M+H+)。
权利要求
1.通式(I)的化合物其中虚线或者不存在或者是双键；R1是H，或是任选被CN取代的C1-6-烷基，或是芳基、5或6元杂芳基或磺酰基芳基，其任选被一个或多个B取代，或是-(CH2)m-Ra，其中Ra是CN，ORi，NRiRii，C3-6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个B取代，或是-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb，其中Rb是C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-环烷基，-(CH2)m-NRiiiRiv，NRiRii，C3-6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个B取代，或R1和R3与它们所连接的吲哚环一起形成可被＝O取代的5或6元杂环烷基；R2是H、OH、卤代、CN、硝基、任选被-NRiiiRiv取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-O-CH2-C2-6-链烯基、苄氧基中的一个或多个，或两个R2与它们所连接的吲哚环一起可形成氧桥或二氧桥；R3是H，或是卤代，或是-(CO)-Rc，其中Rc是C1-6-烷基，-(CH2)n-NRiRii，-(CH2)n-NRiiiRiv，任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，或是C1-6-烷基或芳基，其任选被以下取代卤代，-O(CO)-C1-6-烷基，或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选被卤代或硝基取代的C1-6-烷基，或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卤代、硝基、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基取代；R4是H、卤代、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基中的一个或多个，或两个R4与它们所连接的苯环一起可形成氧桥或二氧桥；R5当虚线不存在时是H、C1-6-烷基、-(CH2)m-NRiRii、芳基或-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是RiRii或4至7元杂环烷基，或当虚线是双键时不存在；R6当虚线是双键时不存在；R7是H，Cl或NReRf，其中Re和Rf是H或C1-6-烷基，或Re和Rf与它们所连接的氮原子一起形成可被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，或当虚线不存在时R6和R7一起形成C＝O基团；B是卤代、CN、NRiRii、任选被CN、卤代或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基；C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C3-6-环烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)NRiRii、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2-NRiRii、(CRiiiRiv)n-苯基或(CRiiiRiv)n-5或6元杂芳基，其中苯基或5或6元杂芳基部分任选被一个或多个选自下组的取代基取代卤代、CN、NRiRii、任选被CN或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基；C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C3-6-环烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiRii、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2-NRiRii；Ri和Rii是H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-NRiiiRiv、-(CO)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiiiRiv、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-S(O)2-NRiiiRiv；Riii和Riv是H或C1-6-烷基；m是1至6；n是0至4；以及其药学可接受的盐。
2. 根据权利要求l的通式(I)的化合物，其中虚线不存在或是双键；R5 当虚线不存在时是H、 Cw烷基、-(CH2)m-NRiR"或芳基，或当虚线是双键时不存在； 且R1、 R2、 R3、 R4、 R6和R7如权利要求1中所定义， 以及其药学可接受的盐。
3. 根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中 虛线不存在或是双键；R1 是H或任选被CN或d—6-烷氧基取代的Cw烷基，或 芳基，或5或6元杂芳基，或 磺酰基芳基，或-(CH2)m-Ra，其中Ra是C3-6-环烷基、5或6元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代卤代、CN、 d-6-烷基、d-6-烷氧基、C^-卣代烷氧基、-(:(0)0-<:1.6-烷基和任选被卣代、d-6-烷基、c^-卣代烷基或Cw烷氧基取代的苯基， -(CH^-NRiR",或-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是芳基或5或6元杂环烷基； R2 是H、囟代、CN、硝基、Cw烷基、Cw-烷氧基、-0-012-<:2-6-链烯基、节基氧基中的一个或多个，或两个I^与它们所连接的-引咮环一起可形成氧桥或二氧桥； R3 是H，或卣代,或-(CO)-R、其中Re是d-6-烷基、任选被d-6-烷基取代的5或6元杂 环烷基，或Re是-(CH2)n-NRiR"，或C屮烷基或芳基，其任选被以下取代 -0(CO)-d.6-烷基，或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选被卤代或硝基取代的d(烷基， 或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卣代、硝基、d_6-烷基或Cw卣代烷基取代； R4 是H、卣代、Cw-烷基或d-6-烷氧基中的一个或多个，或两个R4与它们所连接的苯基环一起可形成氧桥或二氧桥； R5 当虚线不存在时是H、 Cw-烷基、-(<:112) 1^1^1^或芳基，或当虚线是双键时不存在； R6 当虚线是双键时不存在； R7 是H，或 Cl，或NReRf,其中W和Rf是H或d-6-烷基，或W和Rf与它们所连接 的氮原子一起形成5或6元杂环烷基， 或当虛线不存在时R6和R7 —起形成C=0基团；Ri和R"独立地选自H、 d-6-烷基或-(CO)0-C^-烷基; m 是1至6; n 是0至4;以及其药学可接受的盐。
4.根据权利要求1至3任一项的式(I-a)化合物其中R1至W和W如权利要求1至3任一项所定义。
5.根据权利要求4的式(I-a)化合物，其中 R1 是H，或任选被CN或Cw-烷氧基取代的d.r烷基，或芳基，或5或6元杂芳基，或 磺酰基芳基，或-(CH2)m-Ra，其中Ra是Cw环烷基、5或6元杂环烷基、芳基或5 或6元杂芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代 卤代、CN、 d—6-烷基、Cw-烷氧基、d-6-g代烷氧基、-<:(0)0-<:1_6-烷基和任选被囟代、Cw烷基、d.r卣代烷基或Cw-烷氧基取代的苯基， -(CH2)m-NRiR",或-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是芳基或5或6元杂环烷基； R2 是H、卣代、CN、硝基、Cw-烷基、d-6-烷氧基、-0-012《2.6-链烯基、千氧基中的一个或多个，或两个112与它们所连接的吲哚环一起可形成氧桥或二氧桥； R3 是H，或卣代，或-(CO)-Re，其中Re是d-6-烷基、任选被d-6-烷基取代的5或6元杂 环烷基，或Re是-(CH2)n-NRiR"，或Cw烷基或芳基，其任选被以下取代 誦0(CO)-d一6-烷基，或-NH(CO)Rd,其中Rd是任选被卣代或硝基取代的Cw-烷基， 或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卣代、硝基、C^-烷 基或d-6-卣代烷基取代； R4 是H、卣代、d-6-烷基或d:烷氧基中的一个或多个，或两个R4与它们所连接的苯环一起可形成氧桥或二氧桥； R7 是H，或 Cl，或NReRf,其中Re和Rf是H或Cw烷基，或Re和Rf与它们所连接的 氮原子一起形成可被d.r烷基取代的5或6元杂环烷基，RJ和R"独立地选自H、 d-6-烷基或-(CO)0-d-6-烷基；m 是1至6;n 是0至4;以及其药学可接受的盐。
6.根据权利要求5的式(I-a)化合物，其中 R1 是H，或任选被CN取代的Cw烷基，或-(CH2)m-Ra，其中Ra是芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代 基取代卤代、CN、 d—6-烷基、d-6-烷氧基、d-6-卣代烷氧基、 -C(0)0-d.6-烷基和任选被囟代、Cw-烷基、d-6-卣代烷基或 CL6-烷氧基取代的苯基，R2 是H、卣代或d—6-烷氧基中的一个或多个； R3 是H，或-(CO)-Re,其中Re是d-6-烷基或任选被C^-烷基取代的5或6元杂 环烷基，或Ci-6-坑基;R4 是H; R7 是C1，或NReRf，其中W和Rf是H或d-6-烷基，或W和Rf与它们所连接 的氮原子一起形成可被Cw烷基取代的5或6元杂环烷基，m 是1至6;以及其药学可接受的盐。
7. 根据权利要求6的式(I-a)化合物，其中它们选自下组 (l-苄基-2-甲基-lH-吲哚-3-基)-[4-(2-氯-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-基]-曱酮；(1-苄基_2-甲基-111-吲哚-3-基)-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基1-哌啶-1-基}-甲酮；(1-苄基-2-曱基-lH-吲哚-3-基)-[4-(2-吗啉-4-基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基l-甲酮；(l-苄基-2-甲基-lH-吲哚-3-基H4-(2-哌啶-l-基-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-基-甲酮；[4-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-曱酮； [4-(2-二曱基氨基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)-曱酮；和[4-(2-曱基氨基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-曱酮。
8. 根据权利要求1至3任一项的式(I-b)化合物其中R1至R5如权利要求1至3任一项所定义。
9.根据权利要求8的式(I-b)化合物，其中 R1 是H，或任选被CN或d-6-烷氧基取代的Cw烷基，或芳基，或 5或6元杂芳基，或 磺酰基芳基，或-(CH2)m-Ra，其中Ra是(:3-6-环烷基、5或6元杂环烷基、芳基或5 或6元杂芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代 卤代、CN、 Cw烷基、d(烷氧基、d-6-卣代烷氧基、 -C(0)0-d-6-烷基和任选被卣代、Cw-烷基、d-6-卣代烷基或Cw-烷氧基取代的苯基，-(CH2)m誦NRiR",或-(012)11画((:0)-1^或-(012)11-(802)-1^,其中Rb是 NRiR"， 4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个 卤代、任选被CN、卣代或d—6-烷氧基取代的Cw烷基；d.6-烷氧基、卣代烷氧基或(CR"iR -苯基取代； R2 是H、卣代、CN、硝基、d—6-烷基、Cw烷氧基、-0-012-<:2_6-链 烯基、千氧基中的一个或多个，或两个112与它们所连接的吲咮环一 起可形成氧桥或二氧桥； R3 是H,或 卣代，或國(CO)-RC，其中Rc是d,烷基、任选被C^画烷基取代的5或6元杂环烷基，或Re是-(CH2)n-NRiR",或Cw烷基或芳基，其任选被以下取代 -0(CO)-d.6-烷基，或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选被卣代或硝基取代的d—6-烷基， 或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卤代、硝基、 烷基或d一6-囟代烷基取代； R4 是H、卤代、d—6-烷基或d-6-烷氧基中的一个或多个，或两个R4与它们所连接的苯环一起可形成氧桥或二氧桥； R5 是H、 Cp6-烷基、-(CH2)m-NRiR"、芳基或-(CH2)『(CO)-Rb，其中Rb是NRJR"或4至7元杂环烷基； Ri和R"独立地选自H、 d-6-烷基或-(CO)0-CL6-烷基；R"i和Riv是H或d—6-烷基；m 是1至6; n 是0至4; 以及其药学可接受的盐。
10.根据权利要求9的式(I-b)化合物，其中 R1 是H，或任选被CN取代的d-6-烷基，或-(CH2)m-Ra，其中Ra是芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代 基取代卤代、CN、 d，6-烷基、d.r烷氧基、C^-卣代烷氧基、-(:(0)0-<:1.6-烷基和任选被卣代、d—6-烷基、d-6-面代烷基或 c^-烷氧基取代的苯基，或-(CH2)m-NRiRii，或-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2V(S02)-Rb ，其中Rb是NRiR"，4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个卣代、任选被CN、卣代或d—6-烷氧基取代的Cm 烷氧基、d.6-卤代烷氧基或(CR"iRi -苯基取代；R2 是H、卣代或Cw-烷氧基中的一个或多个；R3 是H，或國(CO)画RC，其中RC是d-6-烷基或任选被d隱6画烷基取代的环烷基，或Ci-6-坑基; R4 是H;R5 是H、 d—6-烷基、-(CH^-NRiR^芳基或-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是NRiR"或4至7元杂环烷基； Ri和R"独立地选自H、 d-6-烷基或-(CO)0-Cw烷基；Ri"和Riv是H或d-6-烷基；m 是1至6;n 是0至4;以及其药学可接受的盐。
11.根据权利要求10的式(I-b)化合物，其中它们选自下组 l-l-(l-节基-lH,引哚-3-羰基)-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮； 1画{1-[(1-苄基-2-甲基-lH-吲哚-3-基)羰基哌啶-4-基}-3-甲基-l，3-二氢画2H-苯并咪喳-2-酮；l-[l-(2-甲基-lH-丐l味-3-羰基)-哌啶-4-基卜l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮； l-[l-(l-异丙基-6-甲氧基-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪喳-2-酮；1-[1-(6-氟-1-异丙基-111-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基卜1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-[1-(6-氯-1-异丙基-111-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基1-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；l-[l-(l-异丙基-lH-丐l咪-3-羰基)-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮； l-[l-(l-曱基-lH-P引哚-3-羰基)-哌咬-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；5或6元杂l-l-(lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基卜l ,3-二氢-苯并咪唑-2-酮； l-(l-[2-(吡咯烷-l-羰基)-lH-吲哚-3-羰基l-哌啶-4-基)-l,3-二氢-苯并咪 哇-2-酮； l-[l-(6-氯-lH-丐l哚-3-羰基)-哌啶-4-基卜l,3-二氢-苯并咪唑-2-酮； l-[l-(6-氯-5-氟-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基I-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮； l-[l-(l-苄基-2-甲基-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基l-3-(2-二甲基氨基-乙 基)-l,3-二氢-苯并咪唑-2-酮； {6-氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基1-吲哚-1-基}-乙腈； 1-{1-[2-(2-甲基-丁酰基)-111-吲哚-3-羰基-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪 唑-2-酮； 1-[1-(1-千基-2-曱基-111-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮； l-[l-(l-苄基-6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基H，3-二氢-苯并咪唑-2-酮； l-[l-(l-环己基曱基-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮； l-(l-[6-氯-l-(2-二曱基氨基-乙基)-lH-吲哚-3-羰基l-哌啶-4-基)-l，3-二 氢-苯并咪唑-2-酮； l-[l-(6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基-3-(2-二甲基氨基-乙基)-l，3-二 氢-苯并咪唑-2-酮； 1-{1-[6-氯-1-(3-氟-苯曱酰基)-111-吲哚-3-羰基-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯 并咪唑-2-酮； 1-(1-{6-氯-1-[2-(3-氟-苯基)-2-氧代-乙基-111-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮； l-(l-[6-氯-l-(2-氟-苯曱酰基)-lH-吲哚-3-羰基-哌啶-4-基H，3-二氢-苯 并咪嗤-2-酮； 1-{1-[6-氯-1-(2,3-二氟-苯甲酰基)-lH-吲哚-3-羰基1-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苯磺酰基)-lH-吲咪-3-羰基卜哌啶-4-基}-1，3-二 氢-苯并咪唑-2-酮；l-(l-6-氯-l-(3，5-二氟-节基)-lH-吲哚-3-羰基-哌啶-4-基)-l，3-二氢-苯 并咪唑-2-酮；1-{1-[6-氯-1-(3-氟-千基)-111-吲哚-3-羰基卜哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪 嗤-2-酮；1-(1-{6-氯-1-[2-(2，5-二氟-苯基)-2-氧代-乙基HH-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-l,3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(1-{6-氯-1-[2-(2，4-二氟-苯基)-2-氧代-乙基]-111-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苯曱酰基)-lH-吲哚-3-羰基-哌啶-4-基}-1，3-二 氢-苯并咪唑-2-酮；1-(1-{6-氯-1-[2-(2-氟-苯基)-2-氧代-乙基-111-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-l ，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(1-{6-氯-1-2-(3,4-二氟-苯基)-2-氧代-乙基-111-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；l-(l-6-氯-l-(3，5-二氟-苯基)-lH-吲哚-3-羰基I-哌啶-4-基)-l，3-二氢-苯 并咪唑-2-酮；1-{1-[6-氯-1-(哌啶-1-羰基)-111-吲哚-3-羰基-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并 咪唑-2-酮；1- U-[6-氯-l-(2-氧代-2-哌啶-l-基-乙基)-lH陽吲哚-3-羰基-哌啶-4陽 基}-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；2- {3-[1-(6-氯-1-二乙基氨基甲酰基甲基-lH-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基1-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-l-基!-N，N-二乙基-乙酰胺；1-(1-{6-氯-1-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-氧代-乙基1-111-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-l，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(1-{6-氯-1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-2-氧代-乙基-1H-p引咮-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；2-{6-氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基1-吲哚-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；2-{6-氯-5-甲基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基-吲 咮-l-基)-N，N-二曱基-乙酰胺；2-{5，6-二氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基-吲味 -l-基PN，N-二甲基-乙酰胺。
12.制备根据权利要求1至11任一项的式(I)化合物的方法，包括使式 (II)化合物<formula>formula see original document page 14</formula>以获得式(I)化合物，其中R1至W如权利要求1至3任一项所定义。
13.制备根据权利要求1至11任一项的式(I)化合物的方法，包括使式 (IV)化合物与式(III)化合物反应的步骤:<formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula>与式rLx化合物反应的步骤，以获得式(I)化合物，其中Ri至R"如权利 要求1至3任一项所定义。
14.制备根据权利要求4至7任一项的式(I-a)化合物的方法，包括使 式(I-al)化合物<formula>formula see original document page 15</formula>与式HNRCRf的胺反应的步骤，以获得式(I-a)化合物，其中I^是NReR、 R1至W如权利要求4所定义。
15.制备根据权利要求4至7任一项的式(I-a)化合物的方法，包括使 式(I-bl)化合物<formula>formula see original document page 15</formula>与POCl3反应的步骤，以获得式(I-a)化合物，其中W至R4如权利要求4 所定义，R7是C1。
16.制备根据权利要求8至12任一项的式(I-b)化合物的方法，包括使 式(I-bl)化合物<formula>formula see original document page 16</formula>与式RS-X化合物反应的步骤，以获得式(I-b)化合物，其中I^和RS不是氢 且其中R2至R4如权利要求8所定义。
17. 通过根据权利要求12至16任一项的方法可获得的式(I-a)或(I-b) 化合物。
18. 根据权利要求l至ll任一项的式(I)、 (I-a)或(I-b)化合物，用于预 防或治疗痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、肾病综 合征、强迫症、焦虑和抑郁症。
19. 药物組合物，包含根据权利要求1至11任一项的式(I)、 (I-a)或(I-b)化合物。
20. 根据权利要求19的药物组合物，其可用于对抗痛经、高血压、慢 性心衰、加压素不适当分泌、肝石更化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁 症。
21，根据权利要求l至ll任一项的式(I)、 (I-a)或(I-b)化合物用于制备 药物的用途。
22. 根据权利要求21的用途，其中所述药物可用于对抗痛经、高血压、 慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑 郁症。
23. 如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及吲哚-3-基-羰基-哌啶-苯并咪唑衍生物，其作为V1a受体拮抗剂且由式I代表∴其中残基R<sup>1</sup>至R<sup>7</sup>如本文所定义。本发明还涉及含有这类化合物的药物组合物、它们在对抗痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症的药物中的用途以及其制备方法。
文档编号A61P25/24GK101268067SQ200680034614
公开日2008年9月17日 申请日期2006年7月11日 优先权日2005年7月21日
发明者C·格兰德绍伯, C·比桑茨, H·拉特尼, M·罗格斯艾温斯, P·施奈德 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司