专利名称：：可用于抗肿瘤的紫草酮肟衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一类医药
技术领域：
的衍生物，具体是一类可用于抗肿瘤的紫草酮肟衍生物。技术背景目前临床上应用的许多抗肿瘤药物都是天然产物或来源于天然产物，如喜树碱、长春碱、长春新碱等。紫草素类化合物是自然界中广泛存在的一类天然产物，有很多研究显示该类化合物有着显著的抗肿瘤活性，但至今为止还没有此类化合物被作为抗肿瘤药物应用于临床，这主要是因为此类化合物的毒性和水溶性较差而限制了它们的应用。紫草素的毒性可能来源于两个方面(1)萘醌在生物还原剂的作用下使侧链羟基离去而产生的垸基化作用导致广泛的细胞毒性。(2)萘茜结构与金属离子的络合作用，导致生物体的离子失衡引起的毒副作用。因此若能采用适当的方法改善其毒性并增加水溶性，将为成功开发能够在临床上使用的紫草素类抗肿瘤药物打下良好的基础。肟的极性较强，在化合物中引入极性强的基团将会极大的改善化合物的亲水性。经对现有技术文献的检索发现，对紫草素类化合物进行结构改造主要是对其侧链上羟基酯化进行的修饰，如中国专利，公开号CN1420111，名称一类萘茜衍生物及其制备方法和用途，又如中国专利，公开号CN1112363，名称制备5,8-二氢萘醌衍生物的方法,新的5,8-二氢萘醌衍生物和它们作为抗癌药的用途，该两项技术未记载将侧链羟基氧化成羰基然后在紫草素结构引入肟的内容。
发明内容本发明针对现有技术存在的不足，提供一类可用于抗肿瘤的紫草酮肟衍生物，并测定了其抗肿瘤活性，通过对紫草素进行结构修饰和改造，得到毒性降低和水溶性增强的抗肿瘤化合物。本发明是通过以下技术方案实现的，所述的可用于抗肿瘤的紫草酮肟衍生物，即6-取代的5,8-二甲氧基-l，4-萘醌衍生物，具有如下的结构通式R为烷基，芳烷基。更具体，R为氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，正戊基，3-甲基-2-丁烯基，正己基，苯甲基，肉桂基。本发明上述紫草酮肟衍生物是以1，4,5，8-四甲氧基萘甲醛为原料，经与异戊烯溴化锌反应，引入紫草素六碳侧链，再对侧链羟基进行氧化得羰基化合物,然后与盐酸羟胺反应，再将生成的肟用不同的卤代垸醚化，得2-取代-l，4，5,8-四甲氧基萘，最后经硝酸铈胺(CAN)氧化脱甲基得目标化合物。运用以上方法合成了共计ll个目标化合物，目标化合物的结构见表l。表l紫草酮肟衍生物的结构(波谱数据见实施例)化合物编号<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>实验测定了不同浓度下部分化合物对人肺癌细胞A549和人白血病细胞HL-60的生长抑制作用，结果列于表2和表3中。实验结果表明所有被测的紫草酮肟衍生物在实验的浓度范围内均具有一定的肿瘤细胞抑制作用。表2紫草酮肟衍生物对A549人肺癌细胞生长的抑制率(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表3紫草酮肟衍生物对HL-60人白血病细胞生长的抑制率(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>本发明将紫草素的侧链醇羟基氧化成酮并制成后醚，一方面，羰基肟的引入将原来紫草素结构中侧链的羟基掩蔽；另一方面，肟的极性较强，能改善化合物的亲水性。另外，萘茜母核羟基的甲基化可以掩蔽与金属离子络合而导致的毒副作用。本发明药理实验结果显示所合成的化合物均具有一定的抑制肿瘤细胞生长的作用，与母体化合物紫草素相比，可能使其广泛的细胞毒作用降低，水溶性得到改善。图1为本发明化合物合成线路图具体实施方式下面对本发明的实施例作详细说明本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。如图1所示，本发明所述紫草酮肟衍生物是以1,4，5，8-四甲氧基萘甲醛1为原料，经与异戊烯溴化锌反应，引入紫草素六碳侧链，再对侧链羟基进行氧化得羰基化合物3，然后与盐酸羟胺反应，再将生成的肟4用不同的卤代烷醚化，得2-取代-1，4，5，8-四甲氧基萘5-14，最后经硝酸铈胺(CAN)氧化脱甲基得目标化合物15-24。实施例12-(l-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4，5，8-四甲氧基萘2氮气保护下，活化锌粉(5g，0.077mol)置于干燥的四氢呋喃(100ml)中，滴加溴代异戊烯(4ml，0.035mol)，反应液室温搅拌1小时，滤去锌粉备用。1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醛(1.38g,0.005mol)溶于干燥的四氢呋喃中(50ml)，加入上述制备好的异戊烯溴化锌，室温搅拌l小时后，加入六甲基磷酰三胺(10ml)，蒸出四氢呋喃，在130'C下反应10小时。反应液冷却后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯(30mlX3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得粗品，柱层析分离(乙醚正己垸=1:2)得1.42g黄色油状物，收率82%。'H隨R(CDC13)S:7.02(s，1H),6.82(d，2H)，5.24(m,2H),3.99(s，3H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)'3.76(s，3H)，2.53(m,2H)，1.72(s，3H)，1.66(s，3H).实施例22_(1-氧代-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5，8-四甲氧基萘32_(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4，5,8-四甲氧基萘2(3.46g，O.Olmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，加入Dess-Martin氧化剂(4.66g，0.011mol)，室温搅拌4小时后，停止反应。加入饱和碳酸氢钠溶液(80ml)，搅拌10分钟后，分出有机层，水层用二氯甲垸萃取(50mlX3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得粗品，柱层析分离(乙醚正己垸=2:1)得亮黄色油状物2.66g，收率77%。'謹R(CDC13)S:6.93(m，3H),5.48(t,/=7.2Hz,1H)，3.98(s，3H),3.95(s，3H)，3.90(s，3H)，3.85(d,/=6.9Hz，2H)，3.78(s，3H)，1.76(s，3H)，1.65(s，3H).ESI-MSm/z399.05(M+CH30H+Na)+.实施例32-(1-羟基亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4，5,8-四甲氧基萘42-a-氧代-4-甲基-3-戊烯基)-l，4,5，8-四甲氧基萘3(1.72g，0.005mol)溶于乙醇(70ml)中，加入盐酸羟胺(0.70g，0.Olmol)和吡啶(2ml)，回流0.5小时后，停止反应。冷至室温，蒸去乙醇，残渣中加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml)，振摇，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(30mlX2)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得粗品，柱层析分离(乙醚正己烷=1:1)得近无色油状物1.45g，收率81%。^NMR(CDC13)S:6.85(s，2H)，6.72a,6.58b(s,1H),5.25a,5.16b(t，/=7.2Hz,1H)，3.96(s，3H)，3.93(s,3H)'3.91(s，3H)，3.80a，3.77b(s，3H),3.60a，3.33b(d,/=7.2Hz,2H)，1.67a,1.60b(s,3H),1.52(s,3H).(a代表E型异构体，b代表Z型异构体)实施例42-(l-烷氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4，5，8-四甲氧基萘5-14的合成通法2-(l-羟基亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4，5，8-四甲氧基萘(0.5ramo1)溶于二氯甲垸(7ml)中，加入1M的氢氧化钾溶液(7ml)、四丁基溴化铵(0.05g)和卤代垸(1.5腿ol)，于40'C反应5小时后，冷至室温，加入适量水，振摇，分出有机层，水层用二氯甲垸萃取(5mlX2)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得粗品，柱层析分离得淡黄色油状物。2-(1-甲氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4，5，8-四甲氧基萘5收率71%.'HNMR(CDC13)S:6.85(s，2H)，6.72a，6.58b(s,1H)，5.21a,5.15b(t,/=7.2Hz，IH)，4.01(s，3H)，3.95(s，3H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H),3.84a,3.77b(s,3H),3.55a,3,32b(d，/=7.2Hz,2H),1.64a，1.60b(s，3H)，1.50a，1.45b(s，3H).(a代表E型异构体，b代表Z型异构体)2-(1-乙氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4，5，8-四甲氧基萘6收率68%.'H丽R(CDC13)S:6.84(s,2H)，6.72a，6.53b(s，1H)，5.17a，5.15b(t，/=7.2Hz，1H)，4.26a,4.10b(q,/=6.9Hz，2H),3.94(s，3H)，3.93(s，3H),3.89(s,3H)，3.77(s，3H)，3.56a，3.33b(d，/=7.2Hz,2H)，1.63a，1.61b(s,3H)，1.51a，1.45b(s，3H)，1.35a，1.21b(t，/=7.2Hz，2H).(a代表E型异构体，b代表Z型异构体)2-(1-丙氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4，5，8-四甲氧基萘7收率67%.'H丽R(CDC13)S:6.84(s，2H)，6.71a，6.53b(s，1H)，5.15a，5.14b(t，/=7.2Hz，1H)，4.16a，3.99b(t，/=6.6Hz，2H)，3.94(s,3H),3.92(s，3H)，3.90(s，3H),3.76(s,3H)，3.55a，3.32b(d,/=7.5Hz,2H),1.75(m，2H)，1.62a，1.60b(s，3H),1.50a，1.45b(s,3H)，1.00a，0.84b(d，/=7.5Hz，2H).(a代表E型异构体，b代表Z型异构体)2-(l-异丙氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4，5，8-四甲氧基萘8收率64%.醒R(CDC13)S:6.82(s,2H)，6.70a,6.53b(s，1H),5.15a，5.13b(t，/=7.2Hz，1H),4.47a，4.33b(m，1H)，3.93(s,3H),3.91(s，3H)，3.88(s，3H)，3.75(s，3H)，3.52a,3.32b(d，/=7.2Hz，2H),1.60a，1.58b(s,3H)，1.50a，1.44b(s,3H)，1.31a，1.15b(d,/=6.6Hz，6H).(a代表E型异构体，b代表Z型异构体)2-(l-丁氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4，5，8-四甲氧基萘9收率69%.^丽R(CDC13)S:6.84(s，2H)，6.71a，6.53b(s，IH)，5.17a，5.14b(t'/=7.2Hz,1H),4.20a，4.03b(t'/=6.9Hz，2H),3.94(s，3H),3.92(s,3H),3.90(s，3H)，3.76(s，3H)，3.54a,3.32b(d，/=6.9Hz，2H)，1.72(m，2H)，1.62a，L60b(s，3H)，1.50a，1.45b(s，3H),1.27(m，2H),0,97a，0.85b(d，/=7.2Hz，2H).(a代表E型异构体，b代表Z型异构体)2-(1-戊氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4，5,8-四甲氧基萘10收率70%.NMR(CDC13)S:6.84(s，2H)，6.71a，6.53b(s，IH)，5.19a，5.17b(t,/=7.2Hz,1H)，4.21a，4.04b(t，/=6.6Hz，2H)，3.95(s,3H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.77(s，3H)，3.55a，3.33b(d,/=7.2Hz，2H)，1.75(m，2H),1.63a，1.60b(s'3H)，1.51a,1.46b(s，3H)，1.27(m，4H)，0.97a，0.85b(d,/=7.2Hz，2H).(a代表E型异构体，b代表Z型异构体)2-(1-(3-甲基-2-戊烯基)氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5，8-四甲氧基萘ll收率64%.丽R(CDC13)S:6.84(s，2H)，6.73a,6.54b(s，1H)，5.52a，5.33b(t，/=7.5Hz，1H)，5.20a，5.14b(t，/=7.2Hz，1H),4.72a，4.55b(t，/=6.9Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H),3.90(s，3H)，3.77(s，3H)，3.56a，3.33b(d，/=7.2Hz,2H),1.79a，1.75b(s,3H),1.69a，1.66b(s，3H)，1.64a,1.60b(s，3H)，1.50a，1.46b(s,3H).(a代表E型异构体，b代表Z型异构体)2-(l-己氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4，5，8-四甲氧基萘12收率65%.'H丽R(CDC13)S:6.84(s，2H),6.72a,6.52b(s，1H),5.18a，5.15b(t，/=7.2Hz,1H),4.21a，4.03b(t，/=6.6Hz，2H)，3.95(s，3H),3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.77(s，3H),3.55a，3.32b(d，/=7.5Hz,2H)，1.74(m,2H)，1.63a，1.61b(s'3H)，1.51a，1.45b(s，3H)，1.22(m，6H)，0.92a，0.84b(d，/=6.6Hz，2H).(a代表E型异构体，b代表Z型异构体)2-(1-苯甲氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-l,4，5，8-四甲氧基萘13收率63%.薩(CDC1》S:7.42-7.28(m，5H)，6.82(s,2H)，6.66a，6.44b(s,1H),5.26a，5.09b(s，2H)，5.17a,5.15b(t，/=7.2Hz，1H),3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，3.82(s，3H),3.69a，3.63b(s，3H),3.57a，3.31b(d,/=7.2Hz，2H),1.61a,1.59b(s，3H)，1.46a,1.43b(s，3H)(a代表E型异构体，b代表Z型异构体)2-(l-肉桂氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-l，4,5,8-四甲氧基萘14收率67%.力丽R(CDC13)S:7.42-7.29(m，5H)，6.83(s，2H),6.71a，6.55b(s，1H)，6.68a，6.52b(d,15.9Hz，1H)，6.45a,6.35b(t,/=15.9Hz,/=7.2Hz,1H)，5.19a，5.17b(t，/=7.2Hz，IH)，4.88a，4.71b(d，/=5.7Hz，2H)，3.93(s，3H),3.89(s,3H)，3.87(s，3H)，3.77a，3.75b(s,3H),3.60a，3.32b(d，/=7.5Hz，2H)，1.63a，1.61b(s，3H),1.51a，1.45b(s，3H).(a代表E型异构体，b代表Z型异构体)实施例56-(1-烷氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-l，4-萘醌15-24的合成通法2-(1-烷氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘(0.20mraol)溶于乙腈(3ml)中，滴加硝酸铈铵(0.50rnmo1)的水溶液(2ml)。反应液在室温搅拌10分钟后，用水稀释，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，制备薄层分离得黄色油状物。6-(1-甲氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1,4-萘醌15收率68%.'HNMR(CDC13)S:7.23a，6.99b(s，1H)，6.85(s，2H),5.20a,5.10b(t,/=7.2Hz,1H),4.05a,4.03b(s,3H),3.99(s，3H),3.88a,3.84b(s，3H)，3.53a，3.28b(d，/=7.2Hz，2H)，1.72a,1.66b(s'3H)，1.56a,1.52b(s,3H).(a代表E型异构体，b代表Z型异构体).ESI-MSm/z398.05(M+CH30H+Na)+.6-(l-乙氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌16收率74%.NMR(CDC1JS:7.24a,7.01b(s，IH)，6.87(s，2H)，5.21a,5.12b(t，/=7.2Hz，IH)，4.32a,4.16b(q，/=7.2Hz，2H)，4.04a,4.01b(s，3H)，3.86(s,3H),3.55a,3.30b(d,/=7.2Hz,2H)，1.72a，1.68b(s，3H)，1.59a,1.53b(s,3H)，1.40a，1.25b(t,/=7.2Hz,3H)(a代表E型异构体，b代表Z型异构体).ESI-MSm/z412.10(M+CH3OH+Na)+.6-(1-丙氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌17收率62%.^NMR(CDC13)S:7.19a，6.96b(s，IH)，6.81(s，2H)，5.15a,5.08b(t，/=7.2Hz，IH)，4.17a,4.02b(q，/=6.6Hz，2H),3.99a,3.95b(s，3H),3.78(s，3H)'3.50a,3.25b(d，7.2Hz,2H)，L75a，1.67b(m，2H)，1.63a，1.60b(s，3H)，1.54a，1.48b(s，3H)，1.01a,0.86b(t，/=7.5Hz，3H)(a代表E型异构体，b代表Z型异构体)6-(l-异丙氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-5,8-二甲氧基-l，4-萘醌18收率61%.力腿(CDC13)S:7.17a,6.96b(s，1H),6.82(s，2H)，5.14a,5.10b(t，/=7.2Hz,1H)'4.47a,4.36b(m，1H)，3.99a，3.95b(s，3H),3.80(s，3H)，3.48a，3.25b(d，/=7.5Hz，2H),1.66a,1.62b(s，3H)，1.54a，1.48b(s，3H)，1.32a，1.16b(d，/=6.6Hz,6H)(a代表E型异构体，b代表Z型异构体).ESI-MSm/z394.15(M+Na)+.6-(1-丁氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1,4-萘醌19收率68%.NMR(CDC13)S:7.17a,6.99b(s,1H)，6.81(s,2H)，5.13a，5.07b(t,/=7.5Hz，1H),4.20a，4.04b(q'/=6.6Hz，2H)，3.98a，3.93b(s，3H)，3.79(s，3H)，3.48a，3.24b(d,/=7.2Hz，2H)，1.68(m，4H)，1.66a，1.61b(s，3H)，1.52a，1.46b(s'3H)，0.96a,0.87b(t，/=7.2Hz，3H)(a代表E型异构体，b代表Z型异构体).ESI-MSm/z408.10(M+Na)+,6-(1-戊氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-l，4-萘醌20收率72%.丽R(CDC13)S:7.17a，6.94b(s，1H)，6.81(s,2H)，5.13a，5.06b(t,/=7.5Hz,1H)，4.19a，4.02b(t,/=6.6Hz，2H)，3.98a，3.93b(s，3H)，3.79a，3.78b(s，3H)，3.48a,3.23b(d，/=7.2Hz,2H)，1.72a,1.58b(m,2H),1.65a，1.61b(s，3H)'1.52a，1.46b(s，3H)，1.39a，1.27h(m，4H)，0.92a，0.84b(t,/=7.2Hz，3H)(a代表E型异构体，b代表Z型异构体).ESI-MSm/z454.10(M+CH30H+Na)+.6-(1-(3-甲基-2-戊烯基)氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1,4-萘醌21收率69%.力腿(CDC13)5:S:7.17a,6.94b(s，1H)，6.80(s,2H),5.46a,5.29b(t,/=7.5Hz,1H)，5.14a，5.07b(t，/=7.2Hz,1H)，4.69a，4.53b(d，/=7.2Hz，2H),3.97a，3.93b(s，3H)，3.79a,3.78b(s，3H)，3.48a，3.23b(d,/=7.2Hz,2H)，1.77a，1.73b(s，3H)，1.69a，1.65b(s,3H)，1.63a，1.60b(s,3H),1.50a，1.45b(s，3H)(a代表E型异构体，b代表Z型异构体).ESI-MSm/z420.05(M+Na)+.6-(1-己氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1,4-萘醌22收率67%.'HNMR(CDC13)S:7.17a,6.94b(s，1H)，6.80(s,2H)，5.13a，5.07b(t,7.2Hz，1H)，4.19a，4.02b(t，/=6.9Hz，2H),3.98a,3.93b(s，3H)，3.79(s,3H)，3.48a,3.23b(d，/=7.2Hz，2H)，1.71(m，2H)，l,66a,1.61b(s'3H)，1.52a，1.46b(s,3H),1.33(m,4H)，1.25(m,2H)，0.90a，0.84b(t，/=7.2Hz,3H).(a代表E型异构体，b代表Z型异构体).ESI-MSm/z436.10(M+Na)+.6-(l-苯甲氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1,4-萘醌23收率61%.力NMR(CDC13)S:7.43-7.30(m，5H)，7.12a，6.86b(s，1H),6.80(s，2H),5.26a,5.08b(s,2H),5.12(t，/=7.2Hz,1H),3.95a，3.87b(s，3H),3.70a，3.68b(s,3H)，3.52a，3.25b(d，/=7.5Hz,2H),1.66a,1.62b(s,3H),1.50a，1.46b(s，3H).(a代表E型异构体，b代表Z型异构体).ESI-MSm/z442.10(M+Na)+.6-(l-肉桂氧亚氨基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-l，4-萘醌24收率61%.'H丽R(CDC13)S:7.40-7.29(m，5H),7.18a，6.98b(s，1H),6.80(s,2H)，6.70a,6.57b(d，/=16.2Hz，1H),6.42a，6.30b(t，/=16.2Hz，/=7.2Hz，1H)，5.16a,5.13b(t，/=7.2Hz，1H),4.88a，4.71b(d，/=6.3Hz，2H),3.95a，3.93b(s，3H),3.82a，3.79b(s,3H)，3.54a，3.26b(d，/=7.2Hz,2H)，1.67a，1.63b(s,3H)，1.54a，1.48b(s,3H).(a代表E型异构体，b代表Z型异构体).ESI-MSm/z468.10(M+Na)+。权利要求1、一种可用于抗肿瘤的紫草酮肟衍生物，其特征在于，为6-取代的5，8-二甲氧基-1，4-萘醌衍生物，结构通式如下id="icf0001"file="S2008100352221C00011.gif"wi="56"he="31"top="63"left="83"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>R为烷基，芳烷基。2、根据权利要求1所述的可用于抗肿瘤的紫草酮肟衍生物，其特征是，R为氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，正戊基，3-甲基-2-丁烯基，正己基，苯甲基，肉桂基。全文摘要本发明公开了一种医药
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的可用于抗肿瘤的紫草酮肟衍生物，为6-取代的5，8-二甲氧基-1，4-萘醌衍生物，结构通式如下，其中R为烷基，芳烷基。本发明合成了一类紫草酮肟衍生物，并测定了其抗肿瘤活性，通过对紫草素进行结构修饰和改造，得到毒性降低和水溶性增强的抗肿瘤化合物。文档编号A61P35/00GK101265212SQ20081003522公开日2008年9月17日申请日期2008年3月27日优先权日2008年3月27日发明者李绍顺,赵立明申请人:上海交通大学