专利名称：一类具有协同氟康唑抗耐药真菌作用的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物，制备化合物的方法，化合物的药物组合物和药剂，及将该化合物用于协同氟康唑抗耐药真菌作用。近年来，随着癌症放疗、化疗、器官移植、艾滋病患者的增加，广谱抗生素与免疫抑制剂的广泛应用，免疫功能低下的患者不断增多，深部真菌感染的发生率急剧升高，真菌感染已成为上述患者的主要死亡原因之一。在抗真菌药物长期大量应用的同时，真菌的耐药问题也越来越严重，而且真菌在人体内或惰性材料表面如各种导管等可形成菌丝或生物被膜，使之对药物的敏感性下降几十倍甚至几百倍，成为临床抗真菌治疗失败的主要原因。在诸多对抗真菌的药物中以唑类抗真菌药物居多，如氟康唑、酮康唑、硫康唑等。近年来，随着唑类抗真菌药物的广泛大量使用，临床上已经出现了对唑类抗真菌药物耐药的菌珠。因此寻找能够对抗耐药真菌的药物成为药物工作者的当务之急。
发明内容
本发明提供一类具有协同氟康唑抗耐药真菌作用的化合物。在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药R1为氢、烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基；R2为烷基、芳烷基、苄基、或取代苄基；或者R1和R2连接为取代稠环；R3为苄基、取代苄基、C1-4的烷基或不存在；X_为卤素离子。在另一优选例中，R3为苄基、取代苄基、C1-2的烷基或不存在。在另一优选例中二—为双键#为氢、烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基；R2为芳烷基、苄基、或取代苄基；R3不存在。在另一优选例中二为单键#为氢、烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基；R2为芳烷基、苄
背景技术：
式⑴其中_为双键或单键；基、或取代苄基；R3为苄基、取代苄基或C1-4的烷基。在另一优选例中，R3为苄基、取代苄基、C1-2的烷基或不存在。在本发明一实施例中，本发明提供的化合物其结构如Ia所示其中=为双键或单键；R3为苄基、取代苄基、C1-4的烷基或不存在；R4为氢、苄基、取代苄基、烷基或烷氧甲酰基；R5为氢、或卤素；为卤素离子。在另一优选例中，R3为苄基、取代苄基、C1-2的烷基或不存在。在另一优选例中二为双键；R3不存在；R4为苄基、取代苄基、烷基或烷氧甲酰基；R5为氢。在另一优选例中R4为氢；R5为卤素。在另一优选例中二为单键；R3为苄基、取代苄基或C1-4的烷基；R4为氢；R5为氢。在另一优选例中，R3为苄基、取代苄基、C1-2的烷基或不存在。在本发明的第二方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药的用途，用于制备抗真菌的药物组合物。在另一优选例中，所述的药物组合物中包含式I化合物或其药学上可接受的盐， 溶剂化物或前药和氟康唑。据此，本发明提供了一种能够对抗耐药真菌的药物。
具体实施例方式发明人在研究唑类抗真菌药物抗耐药真菌感染时，首次发现一类具有协同氟康唑抗耐药真菌作用的新型化合物，可作为氟康唑的增效剂。化合物在本发明的一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药
权利要求
1. 一种式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药
2.如权利要求I所述的化合物，其中—为双键；R1为氢、烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基; R2为芳烷基、苄基、或取代苄基；R3不存在。
3.如权利要求I所述的化合物，其中—为单键；R1为氢、烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基; R2为芳烷基、苄基、或取代苄基；R3为苄基、取代苄基或C1-4的烷基。
4.如权利要求I所述的化合物，其结构如Ia所示
5.如权利要求4所述的化合物，其中二为双键；R3不存在；R4为苄基、取代苄基、烷基或烷氧甲酰基；R5为氢。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R4为氢；R5为卤素。
7.如权利要求4所述的化合物，其中—为单键；R3为苄基、取代苄基或C1-4的烷基；R4为氢；R5为氢。
8.一种化合物，其特征在于，选自于溴代-2- (2，3- 二甲氧基苯甲基)-6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合物I) 溴代-2-苯甲基-6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合物2)溴代-2- (4-溴苯甲基)-6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合物3)溴代-2- (4-叔丁基苯甲基)-6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合物4)溴代-2-(4-乙氧甲酰基苯甲基)-6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合物5) 溴代-2- (4-异丙氧甲酰基苯甲基)_6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合物6) 漠代_1_ (2，4- _■氣苯基)~2~ (2, 3- _■甲氧基苯甲基)-6,7-亚甲_■氧基-3,4- _■氧异喹啉(化合物7)氯代-I- (2,4- 二氟苯基)-2-苯甲基-6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合物8) 溴代-I- (2，4- 二氟苯基)-2- (4-溴苯甲基)-6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合物9)溴代-I- (2，4- 二氟苯基)-2- (4-叔丁基苯甲基)-6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉 (化合物10)溴代-I- (2，4- 二氟苯基)-2- (4-乙氧甲酰基苯甲基)-6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合物11)溴代-I- (2,4- 二氟苯基)-2- (4-异丙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合物12)溴代-I-(2-呋喃基)-2-(2，3- 二甲氧基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉 (化合物13)溴代-1-(2-呋喃基)-2-苯甲基-6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合物14) 溴代-I- (2-呋喃基)-2- (4-溴苯甲基)-6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合物15)溴代-1-(2-呋喃基)-2- (4-叔丁基苯甲基)-6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合物16)溴代-1-(2-呋喃基)-2- (4-乙氧甲酰基苯甲基)-6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉 (化合物17)溴代-I-(2-呋喃基)-2-(4-异丙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合物18)溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2- (2，3- 二甲氧基苯甲基)-6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合物19)溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2-苯甲基-6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合物20)溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2-(4-溴苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合物21)溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2-(4-叔丁基苯甲基)_6，7-亚甲二氧基-3， 4- 二氢异喹啉(化合物22)溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2- (4-乙氧甲酰基苯甲基)-6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合物23)溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2- (4-异丙氧甲酰基苯甲基)_6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合物24)(2,3- 二甲氧基苯甲基)-6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合-苯甲基-6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合物26)-(4-溴苯甲基)-6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合物27) -(4-叔丁基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3,4- 二氢异喹啉(化合物溴代-I-甲基-2- (4-乙氧甲酰基苯甲基)-6，7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化合 9)溴代-I-甲基-2-(4-异丙氧甲酰基苯甲基)-6,7-亚甲二氧基-3，4- 二氢异喹啉(化 J 30)溴代-2-甲基-2-(4-叔丁基苯甲基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合 I)溴代-2-甲基_2-(2，3- 二甲氧基苯甲基)-6，7-亚甲二氧基-1，2，3,4-四氢异喹啉合物32)溴代-2-甲基-2-(4-溴苯甲基)-6，7_亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物溴代-2，2- 二- (4-溴苯甲基)-6，7-亚甲二氧基-I，2，3，4-四氢异喹啉(化合物34) 溴代-2- (4-溴苯甲基)-2-苯乙基-6，7-亚甲二氧基-I，2，3，4-四氢异喹啉(化合物溴代-I-苯基-2-甲基-2-苯乙基-6，7-亚甲二氧基-I，2，3，4-四氢异喹啉(化合物溴代-1-甲基物25)溴代-1-甲基溴代-1-甲基溴代-1-甲基28)溴代-1-甲基物29)溴代-1-甲基合物30)溴代-2-甲基物31)溴代-2-甲基(化合物32)溴代-2-甲基33)35)36)溴代-I- (4-硝基苯基)-2-甲基-2-苯乙基-6，7-亚甲二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉 (化合物37)溴代-I3-(4-溴苯甲基)小檗碱(化合物38)溴代-13_(3_溴苯甲基)小檗碱(化合物洲)溴代-13_(2_溴苯甲基)小檗碱(化合物40)溴代-I3-(4-氯苯甲基)小檗碱(化合物41)溴代-13_(3_氯苯甲基)小檗碱(化合物4 代代代代代代代代代代代溴溴溴溴溴溴溴溴溴氯溴代代代代代代代代代代代代代代代代溴溴氯溴溴溴溴溴溴溴溴溴溴溴溴溴3-(2-氯苯甲基) 3-(4-氟苯甲基) 3-(3-氟苯甲基) 3-(2-氟苯甲基) 3-(4-硝基苯甲基 3- (3-硝基苯甲基 3- (2-硝基苯甲基 3-(4-甲基苯甲基 3-(3-甲基苯甲基 3-(2-甲基苯甲基 3-(4-氰基苯甲基、檗碱(化合物43) 、檗碱(化合物44) 、檗碱(化合物45) 、檗碱(化合物46) 檗碱(化合物47)3-(3-氰基苯甲基 3-(2-氰基苯甲基 3-(4-叔丁基苯甲基 3-(4-甲氧基苯甲基化合物48) 化合物49) 化合物50) 化合物51) 化合物52) 化合物53)、檗碱(化合物54)、檗碱(化合物55)小檗碱(化合物56)小檗碱(化合物57)3-苯甲基-小檗碱(化合物58)3-(4-甲氧苯甲酰基苯甲基)-小檗碱(化合物59)3-(4-乙氧苯甲酰基苯甲基)_小檗碱(化合物60)3-(4-异丙氧苯甲酰基苯甲基)-小檗碱(化合物61)3-(4-N, N- 二甲胺甲酰基苯甲基)-小檗碱(化合物62)3-乙氧甲酰基小檗碱(化合物63)L2-溴小檗碱(化合物Μ)-N- (2-硝基苯甲基)-四氢小檗碱(化合物65)-N- (4-硝基苯甲基)-四氢小檗碱(化合物66)-N-(2-氟苯甲基)-四氢小檗碱(化合物67)-N-(2-氯苯甲基)-四氢小檗碱(化合物68)-N-(2-甲基苯甲基)-四氢小檗碱(化合物69)。
9.一种如权利要求1-8项任一所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备抗真菌的药物组合物。
全文摘要
本发明公开了一类具有协同氟康唑抗耐药真菌作用的化合物。本发明提供的式I化合物为式(I)其中____为双键或单键；R1为氢、烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基；R2为烷基、芳烷基、苄基、或取代苄基；或者R1和R2连接为取代稠环；R3为苄基、取代苄基、C1-4的烷基或不存在；X-为卤素离子。
文档编号A61P31/10GK102603755SQ201210027599
公开日2012年7月25日 申请日期2012年2月8日 优先权日2012年2月8日
发明者代黎, 倪廷峻弘, 刘伟, 刘宏, 姜志辉, 姜远英, 安毛毛, 张大志, 曹永兵, 李晏, 李鹏, 王亮, 田淑娟, 祝绍隆, 臧成旭, 蔡瞻, 谢伟杰, 赵明珠 申请人:中国人民解放军第二军医大学