C-芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法与用途
【专利摘要】本发明公开了一种通式（I）所示的C-芳基葡萄糖苷衍生物，其制备方法及用途，其中，R1、R2如说明书中所定义。所述的C-芳基葡萄糖苷衍生物结构新颖，对SGLT-2具有很强的抑制活性，同时对SGLT-1和SGLT-2的选择比也较高，可用于制备治疗和预防与钠依赖性葡萄糖转运蛋白相关疾病的药物。
【专利说明】C-芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法与用途
【技术领域】
[0001]本发明属于药物学、药物化学和药理学领域，特别是涉及一类新型C-芳基葡萄糖苷衍生物，该类化合物的制备方法及其在制备治疗与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(sodium-glucoseco-transporter 2, SGLT-2)相关疾病的药物中的应用。
【背景技术】
[0002]II型糖尿病是一种非胰岛素依赖型糖尿病，具有敏感组织对胰岛素应答失败和B细胞功能障碍而导致高血糖症的特征[American Diabetes Association:Standards ofmedicalcare in diabetes2008.Diabetes Care, 2008, 31, Suppl 1，S12 - S54]。2010年 11月，中国糖尿病协会最新的调查发现，中国的糖尿病人接近一亿，超越印度成为糖尿病第一大国，其中90%以上为II型糖尿病。
[0003]目前常用的治疗糖尿病药物包括磺酰脲类、双胍类、胰岛素增敏剂(列酮类)、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂(列奈类)、α -葡萄糖苷酶抑制剂以及最近上市的DPPIV抑制剂西他列汀等。所有这些抗糖尿病药物均具有各自的局限性:磺酰脲类药物的常见不良反应为胃酸分泌增加、恶心以及对其它类口服降糖药更易发生低血糖反应，双胍类主要不良反应为胃肠道反应和乳酸酸中毒，胰岛素增敏剂主要是肝毒性，α -葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPPIV抑制剂需要和二甲双胍合用才能达到理想的降糖效果。
[0004]2009年国际糖尿病年会的焦点是2型钠葡萄糖转运子(SGLT-2)。健康人体超过99%血糖通过肾小球过滤后重新吸收回血液，不到1%的血糖被排泄到尿中，此过程是借助钠依赖性葡糖转运体(SGLT-1/2)完成的。其中低亲和力、高转运能力的SGLT-2，主要分布在肾脏，完成90%尿糖重吸收[J.Med.Chem.2008，51，1145-1149]。现有研究表明，SGLT-2抑制剂降糖的同时，不增加体重、不会引发低血糖[Expert Opin.Pharmacother, 2009, 10 (I5)，2527-2535]。而抑制SGLT-2能阻止肾小球血糖重新吸收，使多余的血糖排泄在尿中，从而降低糖尿病人的血糖，大大缓解高血糖状态下对靶器官的损害。而高亲和力、低转运能力的SGLT-1主要分布在胃、心脏和肾脏(完成10%尿糖重吸收)，抑制SGLT-1可导致如遗传性综合征葡萄糖/半乳糖吸收障碍(GGM)等严重不利后果[Nature，1991，350 (6316)，354-356;Biochim Biophys Acta, 2001, 1536, 141-147]。
[0005]提高化合物对于SGLT1/SGLT2的选择比不仅可以提高化合物体内降糖效果，而且对于用药安全性具有重要意义。所以我们在研究如何提高SGLT-2抑制剂活性的同时，也需要重点考虑提高化合物对于SGLT1/SGLT2的选择比。
[0006]SGLT-2抑制剂已成为当前国际上开发新型抗糖尿病药物最富有成果的领域，许多大公司和学术研究机构均积极开展相关研究[Isaji M:Sodium-glucose cotransporterinhibitors for diabetes.Curr Opin Investig Drugs, 2007, 8, 285 - 292 ；CurrentOpinion in I nvestigational Drugs, 2007, 8(4), 285 - 292 ； Journal of Medicinal Chemistry,2009，52(7)，1792-1794]。
[0007]目前该领域最富有成就的工作是百时美施贵宝和阿斯利康共同研发的第一个SGLT-2抑制剂药物dapagliflozin。该药物已于2012年3月在欧盟上市。
[0008]在dapagliflozin发现的过程中，百时美-施贵宝的研究人员发现，末端苯环上的R取代基对SGLT-2的抑制活性、SGLT-1/SGLT-2选择性影响很大，通过筛选不同R基团，并结合以前的工作，百时美-施贵宝公司找到了 dapagliflozin这个候选化合物[Bioorg MedChem Lett, 2008, 18, 4770-4773;Journal of Medicinal Chemistry, 2008，51，1145-1149]。
[0009]
【权利要求】
1.一种通式(I)所示化合物或其光学异构体:
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R2为氯。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述Y为C=C，所述R1选自:
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物为:
5.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述Y为S，所述R1为4-氟苯基、4-三氟甲基苯基或4-甲基苯基。
6.权利要求1-5中任一式(1)化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2相关的疾病的药物。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2相关的疾病包括糖尿病、糖尿病的并发症和肥胖症。
8.权利要求1-5中任一式(1)化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 1)20~160°C下，在极性非质子性溶剂中，碱和钯催化剂作用下，式iii化合物和式ii锡试剂发生偶联反应，得到式iv化合物:
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤I)的反应条件如下:溶剂为1，4_二氧六环，碱为碳酸钾，钯催化剂为Pd(PPh3)4，反应温度为80-140°C，反应时间为5-15小时。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤2)的反应条件如下:溶剂为甲醇，碱为甲醇钠，溶液pH为11，反应温度为室温，反应时间为0.1-5小时。
【文档编号】A61P3/10GK103772449SQ201210417566
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年10月26日 优先权日:2012年10月26日
【发明者】陈友喜, 付小旦, 刘亦斌, 代永智, 郜飞 申请人:上海阳帆医药科技有限公司