专利名称：一种化合物及其制法和用途的制作方法
一种化合物及其制法和用途
技术领域：
本发明属于医药卫生及食品化工领域，具体涉及具有保肝护肝和抗炎镇痛作用及可用于预防和治疗急慢性肝炎、胆囊炎、胃炎、疼痛及其相关疾病的一种化合物及其制法和用途。
背景技术：
肝脏是动物体内的解毒器官和重要的代谢场所。受环境污染、生活习惯和药物等各方面影响，肝病已成为严重危险人类健康的常见传染病、多发病之一，各种有害因素所致肝损伤可表现为肝坏死、脂肪肝、胆汁郁滞、肝纤维化等。根据其病因可分为病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝、药物中毒性肝炎、遗传代谢性肝病和其他感染因子引起的肝炎。我国是世界上乙肝患者最多的国家，全国约有I. 2亿人携带乙肝病毒，其中慢性乙肝患者约3000万例，每年有35万人死于慢性乙肝相关疾病。肝病的防治是一个全球性的严峻课题。目前针对肝炎肝病治疗仍以化学药物为主，其对病毒性肝炎特别是慢性肝炎的防治尚无明确疗效，且毒副作用大；天然的药物有茯苓多糖、甘草酸二胺、水飞·蓟素等，但仍难以根治发病机制复杂多变的肝炎。因此，肝病的防治和新药开发非常重要，特别是从自然界寻求毒副作用更小的天然产物更有意义和前景。自然界中存在了一类化合物吐昔酸(truxillic acid)和吐星酸(truxinicacid)及其衍生物，迄今为止该类化合物发现数量较少，仍以合成居多。研究表明，α-吐昔酸和β-吐星酸及其衍生物均表现出较强的抗炎和镇痛活性，且毒性非常小，如4，4-Dihydroxy- a -truxillic Acid具有良好的抗炎活性，作用强于洛索洛芬钠和双氯芬酸钠(Yu-Ming CHI, et al. Anti-inflamma tory Activity of4, 4-Dihydroxy-a -truxillic Acid.Biol. Pharm. Bull. 2006, 29(3):489-493),其衍生物Incarvillateine抗炎镇痛活性更强，且福尔马林试验中镇痛作用强于吗啡(Yu-MingCHI, etal. Antinociceptive Activities of a -Truxillic Acid and β -TruxinicAcidDerivatives. Biol. Pharm. Bull. 2006，29(3) :580-584)。有的还具有降压活性，如caracsandiamide,有的作为神经肌肉阻滞剂已在临床使用，如曲库碘铵(cyclobutonium)。有人预测α-吐昔酸的双氮四元衍生物将是一类极富潜力和希望的M2mAChR受体抑制剂(MKrauze-Baranows ka. Truxillic and truxinic acids—occurrence in plant kingdom.Acta Poloniae Pharmaceutica. 2002, 59(5) :403-410) 可见吐昔酸或吐星酸衍生物可能会发展成为一种新型抗炎镇痛药物，用于肝炎等疾病的防治。鸡骨草为豆科植物相思子属广州相思子(Aburs cantoniensis Hance)和毛鸡骨草(Abrus mollis Hance)的干燥全株；其性凉味甘淡，功能利湿退黄，清热解毒，疏肝止痛；用于湿热黄疸，胁肋不舒，胃脘胀痛，乳痈肿痛；临床用于治疗急慢性肝炎、肝硬化腹水、胆囊炎、乳腺炎、风湿痹痛、蛇伤、小便刺痛、小儿疳积、疥疮等病症，还可用作夏季清凉饮料。两广民间历来用鸡骨草来治疗黄疸病，主要分布于广东、广西、湖南、福建和海南等地，由于在治疗传染性肝炎方面具有显著疗效，从民间草药使用发展到中成药制剂，广泛应用于临床，现有鸡骨草冲剂、复方鸡骨草片、鸡骨草丸等剂型。文献研究表明，鸡骨草有效成分具有保肝护肝、抗炎、免疫调节、改善高血脂症、抗菌、抗病毒等作用。国内外对鸡骨草的化学成分研究表明主要含黄酮类、皂苷类、生物碱(如腺嘌呤、腺嘌呤核苷、相思子碱、下箴刺桐碱、红豆碱、胆碱)、蒽醌类、有机酸、色原酮类化合物、氨基酸和多糖等。然而迄今为止，尚未从鸡骨草中发现一种吐昔酸衍生物的新化合物。
发明内容本发明的目的在于针对以上所述现有技术存在的不足，提供从常用中药鸡骨草中分离出来的2个具有生物活性的同分异构体化合物(命名为鸡骨草甲素和鸡骨草乙素)，从而显著提高中药鸡骨草的开发利用价值和经济效益。本发明的另一目的是提供上述化合物(鸡骨草甲素和鸡骨草乙素)的制法。本发明的第三目的是提供上述化合物(鸡骨草甲素和鸡骨草乙素)在保肝护肝和抗炎镇痛作用及其在预防和治疗急慢性肝炎、胆囊炎、胃炎、疼痛及其相关疾病的用途。·为了实现上述目的，本发明是这样实现的一种化合物，其分子式为C36H34N2Oltl，分子量为654，且其结构式如下
权利要求
1.一种化合物，其特征在于，分子式为C36H34N2Oltl，分子量为654，且其结构式如下
2.一种化合物，其特征在于，分子式为C36H34N2Oltl，分子量为654，且其结构式如下
3.根据权利要求I或2所示的一种化合物的制法，其特征在于，包括如下步骤 ①以水溶性溶剂作为提取溶剂提取中药鸡骨草原料，将提取液浓缩，得到提取浓缩液； ②将上述①步骤得到的浓缩液进行过滤，将滤液上样于层析柱，以水和体积比浓度为40 50%乙醇或甲醇水溶液洗脱至洗脱液接近无色，再用含体积比50%以上乙醇或甲醇水溶液或pH>7的碱性水溶性溶剂洗脱，收集洗脱液，减压回收至干，得到含有鸡骨草甲素和有鸡骨草乙素的粗品；或者所述滤液先进行醇沉或水沉处理浓缩后再上样于层析柱； ③将②步骤得到的含鸡骨草甲素和鸡骨草乙素的粗品，上反相硅胶层析柱，以梯度流动相进行梯度层析分离，收集各分离液合并保留时间一致的成分的分离液，分别减压回收至干，用水溶性溶剂溶解，结晶，先后分别得到鸡骨草乙素和鸡骨草甲素。
4.根据权利要求I或2所示的一种化合物的制法，其特征在于，包括如下步骤 ①以水溶性溶剂作为提取溶剂提取中药鸡骨草原料，将提取液浓缩得到提取浓缩液； ②将步骤①的浓缩液用正相硅胶拌匀后干燥或将浓缩液进行醇沉或水沉浓缩后再用适量正相硅胶拌匀后干燥，上样于正相硅胶层析柱，用梯度有机溶剂进行层析分离，收集体积比80:20变化到20:80的分离液，减压回收至干，得到提取物，用适量水溶解后上样于聚酰胺或大孔树脂层析柱，以水和体积比浓度为的40 50%乙醇或甲醇水溶液洗脱至洗脱液接近无色，再用含体积比浓度为50%以上乙醇或甲醇水溶液或pH>7的碱性水溶性溶剂洗脱，收集洗脱液，减压回收至干，得到含有鸡骨草甲素和鸡骨草乙素粗品； ③将②步骤得到的鸡骨草甲素和鸡骨草乙素的粗品，上反相硅胶层析柱，以梯度流动相进行梯度层析分离，收集各分离液，合并保留时间一致的成分的分离液，分别减压回收至干，用水溶性溶剂溶解，结晶，先后分别得到鸡骨草乙素和鸡骨草甲素。
5.根据权利要求3或4所示的一种化合物的制法，其特征在于，①步骤中所述的水溶性溶剂选自水、乙醇、甲醇或者丙酮中的一种溶剂或一种以上溶剂组成的任意混合溶剂 ’②步骤中，所述层析柱选自聚酰胺树脂柱或大孔吸附树脂柱；所述PH>7的碱性水溶性溶剂选自水、乙醇、甲醇或丙酮的一种溶剂或一种以上溶剂组成混合溶剂，其中调pH值>7的碱可以选自氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、三丁胺或三乙醇胺步骤中，所述的反相硅胶层析柱选自反相硅胶为C18、C8、C4的一种或一种以上的任意混合物。所述的梯度流动相选自体积比100:0变化到0:100的水乙醇、水丙酮、水甲醇或水乙腈；所述的水溶性溶剂选自水、乙醇、甲醇、丙酮的一种溶剂或一种以上的溶剂组成的任意混合溶剂；所述的HPLC条件为150mm*4. 6mm的5 μ m的C18色谱柱，流动相为甲醇-O. 1%甲酸或乙酸或磷酸或三氟乙酸水溶液在O 20分钟中甲醇由20%变化到95%，流速为I. Oml/min，保留时间在8. 9min为鸡骨草乙素，保留时间在10. Imin处为鸡骨草甲素。
6.根据权利要求3或4所示的一种化合物的制法，其特征在于，其中得到的鸡骨草甲素和鸡骨草乙素再经精制过程，再经精制过程为将鸡骨草乙素和鸡骨草甲素分别上反相硅胶层析柱，以梯度流动相进行梯度层析分离，收集各分离液，合并保留时间一致的成分的分离液，分别减压回收至干，用水溶性溶剂溶解，结晶；或者将鸡骨草甲素和鸡骨草乙素以水溶性溶剂进行溶解处理，重结晶，即得到纯度更高的鸡骨草甲素和鸡骨草乙素；其中所述水溶性溶剂选自水、乙醇、甲醇、丙酮、乙腈的一种溶剂或一种以上溶剂任意组成混合溶剂。
7.根据权利要求I或2所示的一种化合物，其特征在于，所述的化合物用于单独或联合或与其他中药或中药提取物或中药有效部位或化学合成药物与药学上可接受的载体，以及赋性剂或辅料共同制备药物组合物、食品添加剂或者保健食品。
8.根据权利要求I或2所示的一种化合物，其特征在于，在保肝护肝和抗炎镇痛的预防和治疗中的应用及在治疗和预防急慢性肝炎、胆囊炎、胃炎及疼痛及其相关疾病中的应用。
9.根据权利要求I或2所示的一种化合物，其特征在于，用于预防和治疗病毒性肝炎、免疫性肝炎、酒精性肝炎、酒精性肝损伤、脂肪肝、胆囊炎、胃溃疡、支气管炎、鼻炎、关节炎、头痛、胃痛或癌痛。
全文摘要
本发明公开一种化合物，其分子式为C36H34N2O10，分子量为654，且其结构式如下本发明还公开其制备方法。本发明的鸡骨草甲素和鸡骨草乙素具有显著的保肝护肝和抗炎镇痛作用；鸡骨草甲素和鸡骨草乙素可以作为活性成分制备预防和治疗急慢性肝炎、胆囊炎、胃炎、疼痛及其相关疾病的药物、食品添加剂和保健品；可应用于预防和治疗急慢性肝炎、胆囊炎、胃炎、疼痛及其相关疾病。
文档编号A61P11/02GK102898322SQ201210421480
公开日2013年1月30日 申请日期2012年10月29日 优先权日2012年10月29日
发明者袁旭江, 林励 申请人:林励, 袁旭江