噁二唑基哌嗪化合物在制备抗血管新生药物中的用途
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，涉及噁二唑基哌嗪化合物在制备抗血管新生药物中的用途。所述的两种药物为N'-(3-烯丙基-2-羟基苯基亚甲基)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙酰肼和(E)-N/-(4-((2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)-2-羟基苯亚甲基)-2-(4-((3-(4-((4-氟苯氧基)甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酰肼盐酸盐。本发明提供的两种噁二唑基哌嗪化合物在人脐静脉内皮细胞（HUVEC）微管形成实验，Transwell小室迁移实验和大鼠动脉环实验等具有明显的抑制作用，可以明显抑制内皮细胞微管的形成，明显抑制内皮细胞有阻力的迁移，并明显抑制大鼠动脉环微血管生成。
【专利说明】噁二唑基哌嗪化合物在制备抗血管新生药物中的用途【技术领域】:
[0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及两种噁二唑基哌嗪化合物以及含有此类化合物的药物组合物可用作治疗血管新生相关疾病的药物。
【背景技术】:[0002]血管新生指在原毛细血管和/或微静脉基础上通过血管内皮细胞增殖、迁移、粘附和血管管腔形成等方式，形成具有功能的新血管的过程；该过程包含了血管内皮细胞与周围细胞外基质间的相互作用，主要受血管新生促进因子和血管新生抑制因子的调控。研究发现，多种生长因子如血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血管生成素2和碱性成纤维细胞生长因子，及表皮生长因子等都可以通过不同的途径调节血管新生。生理状态下，血管新生在胚胎发育、创伤修复、女性月经时短暂开放，其余时段则处于关闭状态，从而使血管的生长与退化维持在动态的平衡状态。
[0003]关节炎与血管新生的关系密切，因为关节炎早期的病理改变为持久性滑膜炎及血管翳形成，尤其依赖于广泛的新生血管网的形成。血管翳具有类似于肿瘤组织的特性-侵蚀性，它可侵蚀和破坏关节软骨和骨组织，最终引起不可逆的关节僵直、功能丧失。在关节炎的滑液细胞中有VEGF的高表达，显示VEGF与关节炎发生的关系。临床研究证实，关节炎患者关节内新生血管增生的程度与患者的病情、滑膜增生及炎细胞反应的程度呈正比，抑制血管新生的药物可缓解关节炎的病情。
[0004]除了关节炎与血管新生相关外，血管新生还与糖尿病视网膜病变、银屑病、血管新生性眼病和动脉粥样硬化等多种疾病或病理过程有关。
[0005]2006 年，Alan G Porter 在 Nature Chemical Biology 上公开了一个噁二唑基哌嗪化合物(PAC-1 )，并且进一步阐明了其通过诱导肿瘤细胞凋亡而产生抗肿瘤的作用。但是现有的资料中并未公开关于PAC-1是否具有抗血管新生作用的任何研究资料。
[0006]中国专利(专利号CN 1018053338 A，
【公开日】2010.08.18)公开了一个噁二唑基哌嗪化合物，并公开了该化合物在制备抗肿瘤药物中的作用。但是现有的资料中并未公开关于是否具有抗血管新生作用的任何研究资料。
【发明内容】
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[0007]本发明提供式(I)和式(II)中两种噁二唑基哌嗪化合物在制备用于血管新生相关疾病的治疗和/或预防药物中的应用。。
[0008]式(I)
【权利要求】
1.式(I)和式(II)中两种噁二唑基哌嗪化合物在制备抑制血管新生的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于:所述的抑制新生血管生成的药物为肿瘤血管新生的药物。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于:所述的抑制新生血管生成的药物为抑制关节炎病变组织的血管新生的药物。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于:所述的抑制新生血管生成的药物抑制银屑病变组织血管新生的药物。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于:所述的抑制新生血管生成的药物为抑制新生血管性眼病的药物。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于:所述的抑制新生血管生成的药物为抑制动脉粥样硬化病变处血管新生的药物。
7.根据权利要求1所 述的用途，其特征在于:所述的抑制新生血管生成的药物为抑制糖尿病并发症眼病的药物。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于:所述的抑制新生血管生成的药物剂型为胶囊剂、片剂、微囊制剂、注射剂、栓剂、喷雾剂或软膏剂。
9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于含有有效量的式(I)和式(II)噁二唑基哌嗪化合物以及药学可接受成分的组合物在制备抑制血管新生药物中的应用。
【文档编号】A61K31/496GK103622965SQ201310666390
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年12月10日 优先权日:2013年12月10日
【发明者】吴春福, 宫平, 杨静玉, 王立辉, 赵燕芳, 王昉旸 申请人:沈阳药科大学, 沈阳药科大学(本溪)医药科技有限公司