放射性同位素标记的单蒽核蒽醌类化合物在制备用于检测心肌活性的药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及药物领域，特别是涉及单蒽核蒽醌类化合物的应用领域，更为具体的说是涉及放射性同位素标记的单蒽核蒽醌类化合物在制备用于心肌活性检测药物中的应用。利用放射性同位素标记的单蒽核蒽醌类化合物对于心肌坏死细胞具有特异性结合力，及放射性同位素产生的射线源，通过探测器的结合使用达到有效检测心肌坏死细胞的目的。
【专利说明】放射性同位素标记的单蒽核蒽醌类化合物在制备用于检测 心肌活性的药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物领域，特别是涉及单蒽核蒽醌类化合物的应用领域，更为具体的 说是涉及放射性同位素标记的单蒽核蒽醌类化合物在制备用于心肌活性检测药物中的应 用。
【背景技术】
[0002] 心肌梗死是心血管疾病中发病率，死亡率较高的疾病。心肌梗死后梗死区域内的 细胞会变性坏死，形成坏死组织，不可再生。坏死组织的面积是急性心肌梗死的最重要的诊 断指标。急性心肌梗死的梗死区域大概存在着40%的存活心肌，可能在血流重建后恢复或 自发恢复心肌活力。准确的识别心肌梗死患者缺血心肌是否可逆对治疗方案的选择具有决 定性的作用。心肌梗塞的心脏上可能同时存在着顿抑心肌、冬眠心肌和坏死心肌，前两者属 于存活心肌。如果患者已经形成了大面积的不可逆的心肌梗死而存活心肌很少了，应选择 的治疗方案是心脏移植或者对症治疗而不应该接受血管重建术治疗。因此心肌梗死的准确 诊断，对于心脏病的治疗有决定性的意义。
[0003] 现在临床上用于检测存活心肌的方法主要有磁共振成像（MRI)，正电子发射断层 扫描（PET)和单光子发射断层扫描（SPECT)，核成像，通过检测心肌细胞的收缩功能，细胞 新陈代谢和心肌纤维化来评价心肌存活情况。但是由于每种方法都存在局限性，因此不能 准确地判断心脏细胞的状态，造成治疗方法的错误使用，延误病情。
【发明内容】
[0004] 本发明针对目前心肌细胞活性检测方法的局限性，公开了放射性同位素标记的单 蒽核蒽醌类化合物在制备用于心肌活性检测药物中的应用。
[0005] 特别是，放射性同位素标记的单蒽核蒽醌类化合物在制备用于心肌活性检测的显 影剂中的应用。
[0006] 更进一步地说，放射性同位素标记的是单蒽核蒽醌类化合物在制备用于心肌梗死 类心肌活性检测显影剂中的应用。
[0007] 更进一步地，所述放射性同位素为碘-123、碘-124、碘-125、碘-131、锝-99、 氟-18、镱-111或者镱-113。
[0008] 特别地，所述单蒽核蒽醌类化合物为大黄酸、大黄素、大黄酚、芦荟大黄素、蒽绛 酚、茜草素、大黄素甲醚、大黄素甲醚-8-0-β -D-葡萄糖苷、大黄酚-8-0-β -D-吡喃葡萄 糖苷、8-0-β -D-葡萄糖基大黄素、大黄酚-1-0-三葡萄糖苷、芦荟甙、1-羟基蒽醌、2-羟基 葱醒、1，8_二轻基葱醒、2,6_二轻基葱醒、醒茜、2_氣葱醒、1，5_二氣葱醒、1-氛基_4_漠 基-2-甲基蒽醌、1，4-二氨基蒽醌、1-氨基-4-羟基蒽醌中的任意一种或几种的混合物。
[0009] 通过研究，我们发现放射性同位素标记的单蒽核蒽醌类化合物与心肌中的坏死细 胞具有很强的亲和力，特别地，是对于心梗造成的心肌坏死细胞具有很强的亲和力。因此， 我们基于这一理论做了大量的验证试验，表明放射性同位素标记的单蒽核蒽醌类化合物对 于心肌坏死细胞具有特异性结合力，可以大量聚集在坏死心肌细胞上，利用放射性同位素 的标记，可以产生射线源，通过探测器的结合使用达到有效检测心肌坏死细胞的目的。
[0010] 由于不同的单蒽核蒽醌类化合物本身的立体构型存在差异，而这些构型上的差异 会影响单蒽核蒽醌或者是放射性同位素标记的单蒽核蒽醌对于坏死心肌细胞的靶向亲和 力。因此我们优选了单蒽核蒽醌类化合物为大黄酸、大黄素、大黄酚、芦荟大黄素、蒽绛酚、 茜草素、大黄素甲醚、大黄素甲醚-8-0- β -D-葡萄糖苷、大黄酚-8-0- β -D-批喃葡萄糖苷、 8-0-β -D-葡萄糖基大黄素、大黄酚-1-0-三葡萄糖苷、芦荟甙、1-羟基蒽醌、2-羟基蒽醌、 1，8_二轻基葱醒、2,6_二轻基葱醒、醒茜、2_氣葱醒、1，5_二氣葱醒、1-氛基_4_漠基_2_甲 基蒽醌、1，4-二氨基蒽醌、1-氨基-4-羟基蒽醌的化合物，其与心肌的坏死细胞亲和力高， 靶向性高，检测效果更加精准。
【专利附图】
【附图说明】
[0011] 图1为碘-131标记大黄酸在心肌梗死大鼠模型的TTC染色图；
[0012] 图2为碘-131标记大黄酸在心肌梗死大鼠模型的放射自显影图；
[0013] 图3为碘-131标记茜草素在心肌梗死大鼠模型的TTC染色图；
[0014] 图4为碘-131标记茜草素在心肌梗死大鼠模型的放射自显影图；
[0015] 图5为碘-131标记大黄素在心肌梗死大鼠模型的SPECT-CT显像图
【具体实施方式】
[0016] 以下实施例中选用的材料如下：
[0017] 雄性SD大鼠（购买），单蒽核蒽醌类化合物为大黄酸、大黄素、大黄酚、芦荟大黄 素、蒽绛酚、茜草素、大黄素甲醚、大黄素甲醚-8-0-β -D-葡萄糖苷、大黄酚-8-0-β -D-吡 喃葡萄糖苷、8-0- β -D-葡萄糖基大黄素、大黄酚-1-0-三葡萄糖苷、芦荟甙、1-羟基蒽醌、 2-羟基蒽醌、1，8_二羟基蒽醌、2,6_二羟基蒽醌、醌茜、2-氯蒽醌、1，5-二氯蒽醌、1-氨 基-4-溴基-2-甲基蒽醌、1，4-二氨基蒽醌、1-氨基-4-羟基蒽醌，活度计，DMSO分析纯 (天津博迪化工有限公司），Iodogen试剂（美国sigma公司），浓盐酸分析纯（南京化学试 剂有限公司），Na碘-131溶液（北京原子高科股份有限公司），Na碘-125溶液（北京原子 高科股份有限公司），2, 3, 5-氯化三苯基四氮唑（TTC，上海灵锦精细化工有限公司），其余 试剂均为分析纯，RM_905a活度计（中国计量科学研究院研制），SN-697伽马计数器（上海 核所日环光电仪器有限公司），小动物呼吸机（上海奥尔科特生物科技有限公司），cyclone plus磷屏扫描仪（Perkin Elmer公司）。
[0018] 以上未提及的材料，除非实施例中特别声明，否则均为普通市售产品。
[0019] 实施例1心肌梗死大鼠模型的制备
[0020] SD大鼠体重200-300g，腹腔注射10 %的水合氯醛（0· 3mL/100g)。麻醉后大鼠仰 面固定于鼠台上，经口气管插管连接小动物呼吸机，呼吸频率60-80次/分，呼吸比1/1，潮 气量4mL/100g。碘伏皮肤消毒后，沿胸骨左缘3、4肋间开胸，暴露心脏，剥离心包膜，在室间 沟处左心耳下方平行穿线，结扎左冠状动脉前降支。结扎后，抽出胸腔空气，恢复胸腔负压， 快速缝合胸腔，撤出气管插管，肌肉注射青霉素16万U/只。
[0021] 实施例2碘-131标记大黄酸的制备
[0022] 称取0. 4mg大黄酸，溶于182. 8μ I DMSO中，振荡摇匀，得2. 2mg/ml大黄酸DMSO 溶液。将浓度为2. 2mg/ml的大黄酸DMSO溶液182. 8 μ 1加入到Iodogen含量为40 μ g的 涂管中，加入45. 7μ1的17500yCi Na碘-131溶液，再加入15μ1 PBS，振荡摇匀，水浴锅 中45°C加热反应90min左右，终止反应后,用TLC法测定标记率,标记率大于95%,表明标 记成功。标记率测量方法：反应液用纸层析法测定标记率，Whatman滤纸作为载体,0. Imol/ L HCl作为流动相展开。标记物采用纸层析法测量标记率，游离的1311分布在在溶剂前沿， 而1311标记大黄酸保留在原点。
[0023] 实施例3碘-131标记大黄酸在心肌梗死大鼠模型上的分布
[0024] 将实施例2中配制好的碘-131标记大黄酸溶液加入PEG 400-丙二醇（I : 1)稀 释。取心肌梗死模型大鼠6只，每只静脉注射碘-131标记大黄酸溶液100 μ Ci (放射化学 纯度为90%)。12h后，安乐处死模型大鼠，取各脏器（甲状腺、肾脏、肝脏、脾脏、肺、正常心 肌、梗死心肌、小肠、胃、肌肉和毛皮等），分别称重并用伽马计数器测量放射活性，经衰变校 正后，结果表示为每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数ID/g)。
[0025] 碘-131标记大黄酸12h后，在坏死心肌分布数值为0. 78 % ID/g，正常心肌为 0. 15% ID/g，坏死心肌和正常心肌的分布比值为5. 2倍。血液分布很少为0. 062% ID/g，甲 状腺中没有特异性摄取。
[0026] 表 1
【权利要求】
1. 放射性同位素标记的单蒽核蒽醌类化合物在制备用于心肌活性检测药物中的应用。
2. 根据权利要求1所述的应用，其特征是：放射性同位素标记的单蒽核蒽醌类化合物 在制备用于心肌活性检测显影剂中的应用。
3. 根据权利要求2所述的应用，其特征是：放射性同位素标记的单蒽核蒽醌类化合物 在制备用于心肌梗死类心肌活性检测显影剂中的应用。
4. 根据权利要求1或2中或3中所述的应用，其特征是：所述放射性同位素为碘-123、 鹏 _124、鹏-125、鹏-131、得-99、氣 -18、镜-111 或者镜-113。
5. 根据权利要求1或2或3中任意一项所述的应用，其特征是：所述单蒽核蒽醌类化 合物为大黄素型单蒽核蒽醌类化合物。
6. 根据权利要求1或2或3中任意一项所述的应用，其特征是：所述单蒽核蒽醌类化 合物为茜草素型单蒽核蒽醌类化合物。
7. 根据权利要求1或2或3中任意一项所述的应用，其特征是：所述单蒽核蒽醌类 化合物为大黄酸、大黄素、大黄酚、芦荟大黄素、蒽绛酚、茜草素、大黄素甲醚、大黄素甲 醚-8-0- 0 -D-葡萄糖苷、大黄酚-8-0- 0 -D-吡喃葡萄糖苷、8-0- 0 -D-葡萄糖基大黄素、 大黄酚-1-0-三葡萄糖苷、芦荟甙、1-羟基蒽醌、2-羟基蒽醌、1，8_二羟基蒽醌、2,6_二羟 基蒽醌、醌茜、2-氯蒽醌、1，5-二氯蒽醌、1-氨基_4_溴基-2-甲基蒽醌、1，4-二氨基蒽醌、 1-氨基-4-羟基蒽醌中的任意一种或几种的混合物。
【文档编号】A61K103/36GK104491889SQ201410745394
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年12月5日 优先权日:2014年12月5日
【发明者】张健, 高萌, 蒋翠花, 王小宁, 张东建, 刘雪娇, 黄德健, 王琴 申请人:江苏省中医药研究院