药物组合物的制作方法

本申请是申请日为2012年5月11日、申请号为201280022952.2、发明名称为“药物组合物”(pct/gb2012/051059，进入国家阶段日期2013年11月12日)之申请的分案申请。

本发明涉及适合用于递送药物，特别是使用定量吸入器(mdi)从加压气雾剂容器递送药物的药物组合物，所述药物组合物包含药物、1,1-二氟乙烷(r-152a)抛射剂和乙醇。

背景技术：

mdi是最重要类型的吸入药物递送系统，并且对于本领域技术人员而言是公知的。它们被设计为使用其中溶解、悬浮或分散有药物的液化抛射剂根据需要将离散量和精确量的药物递送至患者的呼吸道。mdi的设计和操作在许多标准教科书和专利文献中都有描述。但是，它们都包含容纳药物制剂的加压容器、喷嘴以及在喷嘴启动时能够将受控量的药物通过喷嘴分配的阀组件。通常来说，所有这些组件都位于装配有接口件(mouthpiece)的外壳中。药物制剂将包含其中溶解、悬浮或分散有药物的抛射剂，并且可以包含其他材料，例如共溶剂、表面活性剂和防腐剂。

抛射剂需要具有许多性质以在mdi中令人满意地发挥作用。这些性质包括合适的沸点和蒸汽压，以便抛射剂可以在室温下于密闭容器中液化，但在mdi启动时产生足够高的压力以递送作为雾化制剂的药物，即使在低环境温度下也是如此。此外，抛射剂应当是低急性和慢性毒性的，并且具有高心脏致敏阈值。其在与mdi装置的药物、容器和金属及非金属组件接触时应当具有高度化学稳定性，并且在从mdi装置中的任何弹性材料或其他聚合材料中提取低分子量物质方面应当具有低倾向性。抛射剂还应能够将药物在均匀溶液、稳定悬液或稳定分散液中维持足够长的时间。当药物悬浮在抛射剂中时，期望液体抛射剂的密度与固体药物的密度相似，以避免药物颗粒在液体中快速下沉或漂浮。最后，抛射剂不应在使用时对患者造成重大易燃性风险。特别地，当抛射剂在呼吸道中与空气混合时应形成不易燃或低易燃性混合物。

二氯二氟甲烷(r-12)具有合适的性质的组合，并且是多年来最广泛使用的mdi抛射剂，常常与三氯氟甲烷(r-11)共混。由于完全和部分卤化的含氯氟烃(cfc)(例如二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷)破坏地球的臭氧保护层受到国际关注，许多国家达成了协议—蒙特利尔议定书(montrealprotocol)：规定应严格限制它们的制造和使用并最终完全淘汰。20世纪90年代，二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷在制冷用途中被淘汰，但由于蒙特利尔议定书中的必要用途豁免而仍然在某种程度上用于mdi领域(mdisector)。

引入1,1,1,2-四氟乙烷(r-134a)作为r-12的替代制冷剂和mdi抛射剂。还引入1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(r-227ea)作为消防(例如，计算机套件)和mdi领域中r-12的替代品，并且1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷有时与r-134a共混用于这些应用。

虽然r-134a和r-227ea具有低臭氧消耗潜能(odp)，但是它们分别具有1430和3220的全球变暖潜能(gwp)，目前一些管理机构认为这样的全球变暖潜能太高，特别是在它们释放入大气中用于分散用途时。

近来受到特别关注的一个工业领域是汽车空调领域，其中r-134a的使用因欧洲含氟气体法规(europeanf-gasregulations)而受到法规控制。工业中正在开发在汽车空调和其它应用中具有低温室暖化潜能(gwp)以及低臭氧消耗潜能(odp)的r-134a的多种可能替代品。许多这些替代品包括氢氟丙烯，尤其是四氟丙烯例如2,3,3,3-四氟丙烯(r-1234yf)和1,3,3,3-四氟丙烯(r-1234ze)。

虽然所提出的r-134a的替代品具有低gwp，但是许多组分(例如某些氟丙烯)的毒理状态尚不清楚，因此在许多年内它们不大可能被接受在mdi领域中使用，即便它们真的可用。

r-134a和r-227ea还有其他问题。大多数用于治疗呼吸病症(例如哮喘)的药物活性剂往往不能很好的溶解于r-134a或r-227ea中，并且需要处理为抛射剂中的悬剂。药物悬剂引起许多问题，例如喷嘴阻塞、凝聚和沉降，后一个问题使得有必要在使用前充分摇动mdi，以确保药物均匀地分布在抛射剂中。此外，如果药物活性剂在抛射剂中重悬浮之后迅速沉降(通常是这样的情况)，则抛射剂/药物组合物必须在摇动之后立刻从mdi递送，以确保递送的剂量包含有效浓度的药物活性剂。

通过在组合物中加入药物可溶于其中的载体溶剂(例如乙醇)和/或通过向组合物中添加表面活性剂以产生更稳定的悬剂解决了药物溶解性差的问题，但是，这些方案都不理想。具体地，它们往往降低雾化过程的效率和从mdi递送的气雾剂喷剂的质量。例如，载体溶剂(例如乙醇)往往导致具有液滴大小的粗雾，这样的粗雾太大而无法渗入肺的深支气管通道。此外，高浓度的乙醇对口和咽喉具有不可接受的刺激性，特别是对于较年轻的使用者。很显然，使用尽可能低浓度的所需乙醇以产生可接受的溶液制剂将是有利的。

需要这样的mdi气雾制剂，其具有与r-134a和r-227ea相比降低的gwp；具有可接受的易燃性和毒性；并且与一系列药物活性剂形成稳定的悬剂或溶液并且具有降低的刺激性。

技术实现要素：

根据第一方面，本发明提供基本上由1,1-二氟乙烷(r-152a)组成并且优选地完全由1,1-二氟乙烷(r-152a)组成的抛射剂在包含药物、抛射剂和乙醇之药物组合物中用以与如果使用1,1,1,2-四氟乙烷(r-134a)作为抛射剂所需的量相比降低所述药物组合物中溶解所述药物所需乙醇量的用途。

根据第二方面，本发明提供基本上由1,1-二氟乙烷(r-152a)组成并且优选地完全由1,1-二氟乙烷(r-152a)组成的抛射剂在设计为待使用药物递送装置并且特别是定量吸入器递送的包含药物、抛射剂和乙醇之药物组合物中用以与如果使用1,1,1,2-四氟乙烷(r-134a)作为抛射剂所需的量相比降低所述药物组合物中溶解所述药物所需乙醇量的用途。

根据第三方面，本发明提供基本上由1,1-二氟乙烷(r-152a)组成并且优选地完全由1,1-二氟乙烷(r-152a)组成的抛射剂在包含含有药物、抛射剂和乙醇之药物组合物的药物递送设备特别是定量吸入器中降低与如果使用1,1,1,2-四氟乙烷(r-134a)作为抛射剂所需的量相比降低所述药物组合物中溶解所述药物所需乙醇量的用途。

根据本发明的第四方面，提供了用于药物递送设备特别是定量吸入器的药物溶液，其包含：

(a)基本上由1,1-二氟乙烷(r-152a)组成并且优选地完全由1,1-二氟乙烷(r-152a)组成的液化抛射剂；

(b)乙醇；和

(c)溶解于抛射剂/乙醇混合物中的药物组分，其由至少一种选自二丙酸倍氯米松(bdp)和丙酸氟替卡松(fp)的药物组成。

为了避免疑问，在本发明的药物溶液中，抛射剂组分是包含在溶液中可以作为抛射剂起作用之所有化合物的组分。类似地，药物组分是包含在溶液中可以作为药物起作用之所有化合物的组分。因此，在本发明药物溶液中，只有抛射剂和药物分别构成抛射剂组分和药物组分。

附图说明

图1示出在(i)r152a和乙醇(5％w/w)及(ii)r-134a和乙醇(13％w/w)中制备的丙酸氟替卡松(50μg)溶液的体外雾化性能。

图2示出在(i)r152a和乙醇(2％w/w)及(ii)r-134a和乙醇(4％w/w)中制备的二丙酸倍氯米松(250μg)的体外雾化性能。

具体实施方式

本发明药物溶液的抛射剂组分基本上由1,1-二氟乙烷(r-152a)组成并且优选地完全由1,1-二氟乙烷(r-152a)组成。术语“基本上由…组成”意为抛射剂组分的至少90重量％、优选至少95重量％、更优选至少98重量％以及特别地至少99重量％是1,1-二氟乙烷(r-152a)。所有百分比均基于抛射剂组合物的总重量。

二丙酸倍氯米松(bdp)和丙酸氟替卡松(fp)在r-152a/乙醇混合物中的溶解度将随温度而明显变化，其中每种药物的溶解度均随温度降低而逐步变小。但是，在本发明的药物溶液中，二丙酸倍氯米松和丙酸氟替卡松可以保持在较低温度下完全溶解于r-152a/乙醇混合物中，mdi在该较低温度下必须在5℃工作。

应理解，术语“基本上由…组成”确实允许抛射剂组分中存在额外的抛射剂，例如额外的氢氟碳或碳氢化合物抛射剂，例如选自r-227ea、r-134a、丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚和r-32(二氟甲烷)。但是，如上所解释的，抛射剂组分将通常完全由1,1-二氟乙烷(r-152a)组成。

特别地，将本发明的药物溶液设计为包含在加压气雾剂罐中以使用mdi递送。

方便地，本发明的药物溶液的gwp低于1300，方便地低于1000，更方便地低于800。优选的溶液的gwp低于650，例如低于250。

本发明的药物溶液将通常包含79.0重量％至98.0重量％的抛射剂组分、1.0重量％至20.0重量％的乙醇和0.01重量％至4.0重量％(例如，0.01重量％至2.0重量％)的药物组分。优选的药物溶液包含87.0重量％至98.0重量％的抛射剂组分、1.0重量％至12.0重量％的乙醇和0.01重量％至2.0重量％的药物组分。特别优选的药物溶液包含93.0重量％至98.0重量％的抛射剂组分、1.0重量％至6.0重量％的乙醇和0.01重量％至2.0重量％的药物组分。所有百分比均基于药物溶液的总重量。

虽然药物组分可包含二丙酸倍氯米松(bdp)与丙酸氟替卡松(fp)的混合物，但通常药物溶液将只包含这些药物中的一种。

本发明的药物溶液可包含一种或更多种常规地用于加压mdi的药物制剂中的其他类型的添加剂(例如阀润滑剂)。在药物组合物中包含其他添加剂时，它们通常以常规地用于本领域的量使用。

本发明的药物溶液将优选地基本上由特定药物组分、特定抛射剂组分和乙醇组成，并且更优选地将完全由特定药物组分、特定抛射剂组分和乙醇组成。

因此，在一个优选实施方案中，本发明提供了用于药物递送设备特别是定量吸入器的药物溶液，其基本上由以下组成：

(a)基本上由1,1-二氟乙烷(r-152a)组成并且优选地完全由1,1-二氟乙烷(r-152a)组成的液化抛射剂组分；

(b)乙醇；和

(c)溶解于抛射剂/乙醇混合物中的药物组分，其由至少一种选自二丙酸倍氯米松(bdp)和丙酸氟替卡松(fp)的药物组成。

与抛射剂组分相关地使用的术语“基本上由…组成”具有如上所述的含义。

在陈述药物溶液基本上由上述三种特定组分(a)、(b)和(c)组成时，我们的意思是药物溶液的至少95重量％、更优选地至少98重量％并且特别是至少99重量％由组分(a)、(b)和(c)构成。在一个特别优选的实施方案中，药物溶液整体由三种组分(a)、(b)和(c)构成。

本发明的药物溶液优选地包装在合适的容器(例如加压气雾剂罐)中以将组合物递送至患者，所述合适的容器可以与药物递送装置例如mdi联合使用。

因此，本发明还提供了包含如上所述药物溶液的加压气雾剂罐。在一个优选实施方案中，气雾剂罐与mdi一起使用。

本发明还提供了包含含有如上所述药物溶液之加压气雾剂罐的mdi。

本发明的药物溶液在医学中用于治疗患有或可能患有呼吸病症并且特别是哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者。

因此，本发明还提供了用于治疗患有或可能患有呼吸病症之患者的方法，其包括：向患者施用治疗有效量或预防有效量的如上所述药物溶液。所述呼吸病症可以是哮喘或慢性阻塞性肺疾病。优选地使用mdi将药物溶液递送至患者。

本发明的药物溶液可通过简单的共混操作来制备，其中，将r-152a抛射剂、药物和乙醇以所需比例在合适的混合容器中混合在一起。如本领域中公知的，可通过搅拌促进混合。方便地，将r-152a抛射剂液化以辅助混合。如果在单独的混合容器中制备药物溶液，则随后可将其转移至用于贮存的加压容器，例如用作药物递送装置特别是mdi的一部分的加压容器。

还可以在加压容器例如气雾剂罐或瓶中制备本发明的药物溶液，使用药物递送装置(例如mdi)使溶液最终作为气雾剂喷雾从所述加压容器中释放。在该方法的一个方式中，将经称重量的药物引入开放容器中。然后将阀弯接到(crimpedonto)容器上，r-152a抛射剂与乙醇的液体预混合物料在压力下通过阀引入容器中，任选地在首先通过阀排空容器之后。然后，可以例如通过剧烈摇动或使用超声浴处理整个混合物使药物溶解于抛射剂/乙醇混合物中。在该方法的另一个方式中，将经称重量的药物和所需量的乙醇引入开放容器中。然后将阀弯接到容器上，任选地在将药物与乙醇混合在一起之后，液体r-152a抛射剂在压力下通过阀引入容器中，任选地在首先通过阀排空容器之后。然后可以例如通过剧烈摇动或使用超声浴处理整个混合物以使药物溶解在抛射剂/乙醇混合物中。合适的罐可以由塑料、金属或玻璃制成。

罐可以填充有充足的药物溶液以提供多种剂量。用于mdi的加压气雾剂罐通常包含50至200个单独的剂量。

现在通过下述实施例对本发明进行举例说明，但本发明不受下述实施例限制。

实施例1

构建压力溶解度装置(pressuresolubilityapparatus)，以确定二丙酸倍氯米松(bdp)和丙酸氟替卡松(fp)在1,1-二氟乙烷(r-152a)和1,1,1,2-四氟乙烷(r-134a)中的溶解度曲线。

将过量的活性药物成分放入压力筒件(来自whitey,inc.的300cm³不锈钢筒件)中。向该筒件施加真空，然后使用液氮冷冻。将约80克的r-152a或r-134a抛射剂装填入筒件中，然后在20℃下储存24小时。

将包含15μm过滤器和5μm过滤器的过滤单元连接至抛射剂中包含过量药物的筒件。将第二接受器压力筒件(来自whitey,inc.的150cm³不锈钢筒件)暴露于真空，使用液氮冷冻，然后连接至过滤单元。使约30克含过量药物的液体抛射剂通过过滤单元并收集在接受器加压筒件中。

将3.2mm(1/8”)改良管件连接至接受器压力筒件的末端，然后连接至弯接到玻璃瓶上的连续阀的杆。使用3.2mm(1/8”)管(tubing)压下阀的杆，从而确保接受器压力筒件的内容物收集在玻璃瓶中。将玻璃瓶称重，然后使以30l/分钟运转的连接至真空泵的剂量内容物均匀性设备(dusa)迅速发生一次致动。再次对玻璃瓶进行称重，并通过高效液相色谱(hplc)确定dusa中收集的药物质量。

针对每种药物和抛射剂组合，将该过程重复3次(n＝3)。

使用hplc来确定药物含量。hplc由泵、柱温箱(columnoven)、连接至uv检测器的柱(均为agilent1200,wokinghamberkshire,uk)组成。使用hypersilbdsc18柱(fisher,loughborough,uk,5μm,250×4.6mmi.d.)来进行样品的高通量分析。每种药物的色谱条件提供于表1中。

表1所分析的对比样品

分析了二丙酸倍氯米松(bdp)的溶解度。发现在包含100％r-152a的抛射剂中，平均药物溶解度(μg/g,±标准差，s.d.)为179.98±5.23，相比之下，在包含100％r-134a的抛射剂中，平均药物溶解度为26.65±0.08。

实施例2

根据实施例1所述的方案测定丙酸氟替卡松(fp)的溶解度。发现在包含100％r-152a的抛射剂中，平均药物溶解度为73.55±3.98，相比之下，在包含100％r-134a的抛射剂中，溶解度为14.27±1.66。

实施例3

进行实验以确定在r-152a/乙醇混合物中溶解一定量的丙酸氟替卡松所需的乙醇的量，该量相当于在从mdi递送中提供50μg剂量的药物的量。

向一系列玻璃瓶中装填0.00869g(8.69mg)的丙酸氟替卡松。然后向每个瓶中添加r-152a抛射剂，从一个玻璃瓶到下一玻璃瓶其量减少以抵消乙醇的增加量。然后向每个瓶中添加一定量的乙醇，从一个瓶到下一瓶，其量以增量增加，以确定在r-152a/乙醇混合物中溶解丙酸氟替卡松所需乙醇的最小量。组合量的r-152a抛射剂和乙醇为使得r-152a/乙醇混合物中丙酸氟替卡松的量在从mdi递送中提供50μg剂量的药物。r-152a/乙醇混合物中乙醇的量从r-152a/乙醇混合物总重量的1重量％以1％w/w增量增加。添加乙醇之后，对每个瓶进行超声以溶解药物，在20℃储存，然后视觉检查以确定药物是否确实已溶解。第一澄清溶液为我们提供达到20℃时的溶解度所需的乙醇量(基于r-152a/乙醇混合物总重量的重量百分比)。确定了需要5.0％w/w的乙醇来溶解丙酸氟替卡松。

实施例4

进行实验以确定在r-152a/乙醇混合物中溶解一定量的二丙酸倍氯米松所需的乙醇量，该量相当于在从mdi递送中提供250μg剂量的药物的量。

向一系列玻璃瓶中装填0.039g(39mg)的二丙酸倍氯米松。然后向每个瓶中添加r-152a抛射剂，从一个瓶到下一瓶其量减少以抵消乙醇的增加量。然后向每个瓶中添加一定量的乙醇，从一个瓶到下一瓶，其量以增量增加，以确定在r-152a/乙醇混合物中溶解二丙酸倍氯米松所需乙醇的最小量。组合量的r-152a抛射剂和乙醇为使得r-152a/乙醇混合物中二丙酸倍氯米松的量在从mdi递送中提供250μg剂量的药物。r-152a/乙醇混合物中乙醇的量从r-152a/乙醇混合物总重量的1重量％以1％w/w增量增加。添加乙醇之后，对每个瓶进行超声以溶解药物，在20℃储存，然后视觉检查以确定药物是否确实已溶解。第一澄清溶液为我们提供达到20℃时的溶解度所需的乙醇量(基于r-152a/乙醇混合物总重量的重量百分比)。确定了需要2.0％w/w的乙醇来溶解二丙酸倍氯米松。

比较实施例5

进行实验以确定在r-134a/乙醇混合物中溶解一定量的丙酸氟替卡松所需的乙醇量，该量相当于在从mdi递送中提供50μg剂量的药物的量。除使用r-134a作为抛射剂以外，采用与上文实施例3所述相同的方法。确定了需要13.0％w/w的乙醇(基于r-134a/乙醇混合物总重量的重量百分比)来溶解丙酸氟替卡松。

比较实施例6

进行实验以确定在r-134a/乙醇混合物中溶解一定量的二丙酸倍氯米松所需的乙醇的量，该量相当于在从mdi递送中提供250μg剂量的药物的量。除使用r-134a作为抛射剂以外，采用与上文实施例4所述相同的方法。确定了需要4.0％w/w的乙醇(基于r-134a/乙醇混合物总重量的重量百分比)来溶解二丙酸倍氯米松。

实施例7

研究丙酸氟替卡松和二丙酸倍氯米松在(i)r152a/乙醇混合物及(ii)r-134a/乙醇混合物中的体外雾化性能。将所研究的丙酸氟替卡松溶液配制为递送50μg剂量的药物。这相当于0.83mg药物/克液体。将所研究的二丙酸倍氯米松溶液配制为递送250μg剂量的药物。这相当于3.71mg药物/克液体。在每种情况下使用的乙醇量为在抛射剂/乙醇混合物中完全溶解药物所需的量。

在r-152a/乙醇和r-134a/乙醇混合物中制备丙酸氟替卡松和二丙酸倍氯米松的溶液制剂。将药物直接称重到19ml标准铝罐(c128，presspart,blackburn,uk)中，向该罐中添加合适量的乙醇以辅助添加抛射剂后药物的溶解度。包括在每种药物制剂中的乙醇的量示于表2中。然后将药物在乙醇中的浆液超声60分钟以将药物分散在乙醇中。然后，将该罐与50μl阀(bespak,kingslynn,uk)弯接，然后使用手动pamasol弯接机/过滤器(pamasol,switzerland)通过阀将r-152a或r-134a适当地填充到罐中。然后将每个罐超声20分钟以溶解药物。最后，在对最终制剂开始进行测试之前，将所有罐在22℃/44％rh下隔离14天，拉下阀。

表2—乙醇含量

从上表2中明显可知，当使用r-152a而非r-134a作为抛射剂时，需要显著减少量的乙醇来溶解两种药物。

使用高效液相色谱(hplc)来确定药物含量，接着进行雾化研究(参见下文)。hplc仪由泵、柱温箱、连接至uv检测器的柱(均为agilent1200,wokingham,berkshire,uk)组成。使用hypersilbdsc18柱(fisher,loughborough,uk,5μm,250×4.6mmi.d.)。每种药物的色谱条件示于表3中。

表3

使用新一代撞击器(ngi，copleyscientific,nottinghamuk)研究每种制剂的体外雾化性能，所述新一代撞击器连接至真空泵(gemotors,nj,usa)。在测试之前，用含1％v/v硅油的己烷涂覆ngi系统的杯以消除颗粒弹射。就每个实验而言，按照药典指南，将罐的三次致动以30l.min^-1排入ngi中。雾化之后，拆除ngi设备，将ngi的致动器和每个零件冲进已知体积的hplc流动相中。通过hplc确定沉积在ngi每个部分上的药物质量。对于每个罐将该过程重复三次，然后确定喷射量、细颗粒剂量(fpd)、喷射量的细颗粒百分比(fpfed)、总气体动力学中位数直径(mmad)以及几何标准差(gsd)。

在(i)r152a和乙醇(5％w/w)及(ii)r-134a和乙醇(13％w/w)中制备的丙酸氟替卡松(50μg)溶液的体外雾化性能总结于下表4中并且示于图1中。

表4

在r-134a/13.0％w/w乙醇和r-152a/5.0％w/w乙醇中制备的丙酸氟替卡松制剂的喷射量相似。但是，与r-134a/乙醇制剂相比，r-152a/乙醇制剂喷射量的细颗粒剂量和细颗粒百分比显著(p<0.05)升高。此外，使用r-152a和乙醇产生的制剂的总气体动力学中位数直径小于使用r-134a和乙醇产生的制剂的总气体动力学中位数直径。

在(i)r152a和乙醇(2％w/w)及(ii)r-134a和乙醇(4％w/w)中制备的二丙酸倍氯米松(250μg)的体外雾化性能总结于下表5中并且示于图2中。

表5

在r-134a/4.0％w/w乙醇及r-152a/2.0w/w乙醇中制备的二丙酸倍氯米松制剂的喷射量相似。与r-152a/乙醇制剂相比，r-134a/乙醇制剂喷射量的细颗粒剂量和细颗粒百分比较高。但是，r-134a/乙醇制剂需要两倍的乙醇来溶解二丙酸倍氯卡松。两种制剂的总气体动力学中位数直径也相似。

从上述雾化研究明显看出，当使用r-152a而非r-134a作为抛射剂时，需要较少的乙醇来溶解丙酸氟替卡松和二丙酸倍氯米松。这是一个重要优势。此外，使用r-152a的制剂表现出有用的雾化性能。事实上，当使用丙酸氟替卡松作为药物时，使用r-152a作为抛射剂比使用r-134a作为抛射剂获得更好的雾化性能。

以下内容对应于母案申请中的原始权利要求书，现作为说明书的一部分并入此处：

1.一种用于药物递送设备的药物溶液，其包含：

(a)基本上或完全由1,1-二氟乙烷(r-152a)组成的液化抛射剂组分；

(b)乙醇；和

(c)溶解于所述抛射剂/乙醇混合物中的药物组分，其由至少一种选自二丙酸倍氯米松(bdp)和丙酸氟替卡松(fp)的药物组成。

2.根据项1所述的药物溶液，其中基于所述抛射剂组分的总重量，所述抛射剂组分的至少95重量％是1,1-二氟乙烷(r-152a)。

3.根据项1所述的药物溶液，其中基于所述抛射剂组分的总重量，所述抛射剂组分的至少98重量％是1,1-二氟乙烷(r-152a)。

4.根据项1所述的药物溶液，其中基于所述抛射剂组分的总重量，所述抛射剂组分的至少99重量％是1,1-二氟乙烷(r-152a)。

5.根据项1所述的药物溶液，其中所述抛射剂组分完全是1,1-二氟乙烷(r-152a)。

6.根据前述项中任一项所述的药物溶液，其基本上由组分(a)、(b)和(c)组成。

7.根据项6所述的药物溶液，其中所述溶液的至少95重量％由组分(a)、(b)和(c)构成。

8.根据项6所述的药物溶液，其中所述溶液的至少98重量％由组分(a)、(b)和(c)构成。

9.根据项6所述的药物溶液，其中所述溶液的至少99重量％由组分(a)、(b)和(c)构成。

10.根据项1至5中任一项所述的药物溶液，其中所述溶液完全由组分(a)、(b)和(c)构成。

11.根据前述项中任一项所述的药物溶液，其中所述药物组分是二丙酸倍氯米松(bdp)。

12.根据项1至10中任一项所述的药物溶液，其中所述药物组分是丙酸氟替卡松(fp)。

13.根据前述项中任一项所述的药物溶液，其中所述乙醇占所述药物溶液总重量的1.0重量％至20.0重量％。

14.根据项13所述的药物溶液，其中所述乙醇占所述药物溶液总重量的1.0重量％至12.0重量％。

15.根据项13所述的药物溶液，其中所述乙醇占所述药物溶液总重量的1.0重量％至6.0重量％。

16.根据项13所述的药物溶液，其包含79.0重量％至98.0重量％的所述抛射剂组分，1.0重量％至20.0重量％的所述乙醇和0.01重量％至4.0重量％的所述药物组分。

17.根据项16所述的药物溶液，其包含0.01重量％至2.0重量％的所述药物组分。

18.根据项14所述的药物溶液，其包含87.0重量％至98.0重量％的所述抛射剂组分、1.0重量％至12.0重量％的所述乙醇和0.01重量％至2.0重量％的所述药物组分。

19.根据项15所述的药物溶液，其包含93.0重量％至98.0重量％的所述抛射剂组分、1.0重量％至6.0重量％的所述乙醇和0.01重量％至2.0重量％的所述药物组分。

20.一种密闭容器，其包含根据项1至19中任一项所述的药物溶液。

21.根据项20所述的密闭容器，其为与定量吸入器(mdi)一起使用的加压气雾剂容器。

22.一种装配有根据项21所述的密闭容器的定量吸入器(mdi)。

23.一种用于治疗患有或可能患有呼吸病症的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗或预防有效量的根据项1至19中任一项所述的药物溶液。

24.根据项23所述的方法，其中所述呼吸病症是哮喘或慢性阻塞性肺疾病。

25.根据项23或24所述的方法，其中使用定量吸入器(mdi)将所述药物溶液递送至所述患者。

26.基本上或完全由1,1-二氟乙烷(r-152a)组成的抛射剂在包含药物、所述抛射剂和乙醇之药物组合物中的用途，其用于与使用1,1,1,2-四氟乙烷(r-134a)作为所述抛射剂所需要的量相比，降低溶解所述药物组合物中所述药物所需的乙醇量。

27.基本上或完全由1,1-二氟乙烷(r-152a)组成的抛射剂在设计为待使用药物递送装置递送的包含药物、抛射剂和乙醇之药物组合物中的用途，其用于与使用1,1,1,2-四氟乙烷(r-134a)作为所述抛射剂所需要的量相比，降低溶解所述药物组合物中所述药物所需的乙醇量。

28.基本上或完全由1,1-二氟乙烷(r-152a)组成的抛射剂在包含含有药物、抛射剂和乙醇之药物组合物的药物递送设备中的用途，其用于与使用1,1,1,2-四氟乙烷(r-134a)作为所述抛射剂所需要的量相比，降低溶解所述药物组合物中所述药物所需的乙醇量。

29.根据项26至28中任一项所述的用途，其中所述药物组合物基本上由所述药物、所述抛射剂和乙醇组成。

30.根据项26至28中任一项所述的用途，其中所述药物组合物完全由所述药物、所述抛射剂和乙醇组成。

31.根据项26至28中任一项所述的用途，其中所述药物组合物是根据项1至19中任一项所述的药物溶液。