专利名称:新型化合物的制备方法
本发明涉及具有下述分子式(Ⅰ)的新型(Penem)化合物及其药用或兽医用盐的制备方法。
式中R为氢或C1-C4烷基，这些烷基可以是未取代的，或是由一个或多个游离的羟基或被保护羟基以及囟素原子所取代的基团，A是Z，Z-O-CO-或-Z-CO-基团，其中Z代表(a)任意一种可被取代的次苯基或次萘基，(b)任意一种可被取代的，至少含有一种氧、硫、氯杂原子的，饱和的或不饱和的、单环或双环的杂环二基，(c)任意一种可被取代的线型或支链C1-C7烷基撑，(d)C2-C4亚烯基或衙炔基，或分子式为
的基团，或是(e)任意一种可被取代的C3-C8环烷撑，(f)分子式为的芳
代烷基撑，其中n为1，2或3，(Ⅰ)式中的Q表示
，其中(ⅰ)R1，R2，R3分别为任意一种可被取代的烷基，芳代烷基或芳基(ⅱ)R1定义如(ⅰ)，R2，R3与氯原子相连接表示任意一种可被取代的杂环基或稠杂环基;(ⅲ)R1，R2，R3与氮原子相连接表示任意一种可被取代的偶氮二环基或偶氮三环基。(ⅳ)R1，R2，R3与氮原子相连表示任意一种可被取代的吡啶基，吡嗪基，吡唑基或哒嗪基，这些基团可任意与一个苯环或5-7节饱和或不饱和的脂族环或杂环，形成稠环。
本发明包括以异构体混合物形式或以单独的异构体形式存在的具有分子式(Ⅰ)的化合物的所有可能的几何异构体或旋光异构体。具有分子式(Ⅰ)的化合物的构型以(5R，6S)为佳。基团(α羟基)乙基为佳，推荐的此基团的构型为(1R)，即乙基的α碳原子与R相连。
如上所述，具有分子式(Ⅰ)的化合物的药用或兽医用盐也属于本发明范围。这些盐可以是与有机酸，如醋酸、柠檬酸，酒石酸，富马酸或甲基磺酸所形成的盐，也可以是与碱，无机碱，如碱金属或碱土金属的氢氧化物，尤其是氢氧化钠和氢氧化钾，有机碱，如三乙胺，吡啶，苄胺或4-乙基-2-甲基吡啶，包括氨基酸，如赖氨酸或普鲁卡因所形成的盐。本发明还包括内盐，即两性离子。在书中，“囟素”一词以氟原子和氯原子为佳，不过也包括碘原子和溴原子。
烷基，包括脂族部分为硫代烷基和烷基酰的基团可以是支链的或直链的。根据对Q的定义，在(ⅰ)中，推荐的烷基或芳代烷基是任意一种可被取代的C1-C4烷基和C7-C11芳代烷基。根据对Z的定义，上述烷基，芳代烷基，芳基，偶氮二环基，偶氮三杂基，吡啶基，吡嗪基、吡唑基，哒嗪基，环烷基，烷基撑，次苯基，次萘基以及杂环二基中的取代基R1，R2，R3最好选自下列基团(a)囟素;(b)羟基;(c)C1-C4烷氧基;(d)C1-C4硫代烷基，(e)
基团，其中R4和R5分别为氢或C1-C4烷基;(f)硫;(g)-CO2R4，其中R4定义如上所述;(h)-C≡N(i)二甲基-甲酰亚胺基;(j)
团，其中R4和R5定义如上所述;(R′)羟基氨基甲酰或氨基甲酰氧代;(l)羟基亚氨基甲基(HO-N＝CH-)或甲氧基亚氨基甲基，(CH3O-N＝CH-)，羟基亚氨基(α-甲基)甲基(HO-N＝
(m)甲酰胺基或乙酰胺基;(n)甲酰氧代或乙酰氧代;(o)C1-C4烷基酰;(p)芳基;(q)饱和或不饱和的杂环;(r)硝基;(s)甲磺酰氧代;(t)氧;以及(u)被上述(a)-(t)基团所取代的或未被取代的C1-C4烷基。
推荐的C1-C4烷基是甲基或乙基。推荐的杂环二基是呋喃二基，1，3-硫代二氮杂茂二基，硫代苯二基或吡啶二基。推荐的C1-C7亚烷基是亚甲基，亚乙基，亚丙基或亚丁基。推荐的C3-C8环烷撑是环丁撑，环戊撑或环己撑，推荐的C2-C4亚烯基是1，2-亚乙烯基。推荐的亚炔基是亚乙炔基。推荐的芳基包括苯基和萘基、杂环可以是饱和或不饱和的4-7节杂环，含有1-4个氧、氯、硫杂原子。推荐的C1-C4烷氧基是甲氧基或乙氧基。推荐的C1-C4硫代烷基是硫代甲基或硫代乙基。推荐的C1-C4烷基酰是乙酰基或丙酰基。被护羟基可以是被下列保护基所保护的羟基，例如这些保护基可以是任意一种可被取代的基团，尤其是囟素取代基，酰基，例如乙酰基、一氯乙酰基、二氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰或对苯甲酰甲基;三芳代甲基，尤其是三苯基甲基;甲硅烷基，尤其是三甲基甲硅烷基，二甲基特丁基甲硅烷基，二苯基特丁基甲硅烷基;以及特丁氧基羰基，对硝基苄氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，烯丙氧基羰基，苄基和吡喃基。
推荐的羟基官能保护基为硝基苄氧基羰基，二甲基特丁基甲硅烷基;二苯基特丁基甲硅烷基;三甲基甲硅烷基;烯丙氧基羰基;苄基;对溴苯甲酰甲基;三苯基甲基以及吡喃基。
本发明推荐的各类化合物包括具有分子式(Ⅰ)的化合物、其中R为(α-羟基)乙基，Z为下列基团中的一种(a′)
(c′)亚甲基，亚乙基，正丙撑，四甲撑，(d′)1，2-亚乙二基(e′)
(f′)对，间或邻
Q为
，其中(ⅰ)R1，R2，R3分别为甲基、乙基、正丙基、异丙基、二甲氨基甲基、氰甲基、氰乙基，氨基甲酰甲基、2-羟基乙基、2-氯代乙基、羧基甲基、乙氧基羰基甲基、羧基乙基、2-甲基-2-氰乙基、3-氧代丁基或二甲基亚二胺基
或者(ⅱ)R1定义如上述(ⅰ)仍然推荐选用甲基、乙基、氯代乙基、氰甲基、氰乙基、羟乙基或氨基乙基，R2，R3与氮原子相连，表示下列杂环铵基中的一种
当在这些杂环上发生取代时，取代基为一种或数种(以1种或2种为佳)相同的或不同的选自上述(a)，(b)，(e)，(g)，(h)，(i)，(q)，(t)和(u)的基团;
(ⅲ)R1，R2，R3与氮原子相连表示下列基团中的一种
其中奎宁环可被氧、羟基或甲氧基取代;
(ⅳ)R1，R2，R3与氮原子相连结，表示下列基团中的一种
其中R6，R7分别是氢原子、可任意被氰基、羟基、硫、脂基取代的C1-C4烷基、甲基磺酰基、氨基甲酰基、羟基、硫代甲基、甲氧基、甲酰胺基、甲酰基、羟基氨基甲酰基或氨基及其药用或兽医用的盐类。
本发明推荐的化合物的具体实例如下表所示
本发明方法包括将具有分子式(Ⅱ)的化合物
其中R1，R2，R3定义如前所述，与具体分子式(Ⅲ)的Penem中间体反应，
其中R和A定义如前所述，Z′为羟基保护基，L为易于被具有分子式(Ⅱ)的亲核取代的基团，二者反应后，去除那些保护基，如有必要，将异构体混合物分离为单个异构体。
具有分子式(Ⅲ)的化合物中的基团L，可以是磺酰氧基-OSO2R′，其中R′为被取代的或未被取代的烷基或芳基;或者囟素原子，如碘、溴、氯。特别推荐的磺酰氧基为三氟甲基磺酰氧基-OSO2CF3特别推荐的囟素原子为碘。
羧基保护基Z′可以是任意一种可与-CO2-形成酯化羧基的基团。羧基保护基的实例是C1-C6烷基，如甲基、乙基或特丁基、被囟素取代的C1-C6烷基，如2，2，2-三氯乙基，C2-C4烯基，如烯丙基;任意一种可被取代的芳基，如苯基和对硝基苯基;任意一种可被取代的芳基C1-C6烷基，如苄基，对硝基苄基和对甲氧基苄基，芳基氧代C1-C6烷基，如苯氧基乙基，或是二苯甲基，邻硝基二苯甲基，丙酮基，三甲基甲硅烷基，二苯基特丁基甲硅烷基和二甲基一特丁基甲硅烷基或者是新戊酰氧代甲基或酞基。
特别推荐的羧基保护基为烯丙基，对硝基苄基，三甲基甲硅烷基，二甲基特丁基甲硅烷基，以及三氯乙基。
当具有分子式(Ⅲ)的化合物的R为被羟基所取代的C1-C3烷基时，推荐的被保护是羟基，特别推荐的保护基为二甲基特丁基甲硅烷基。
具有分子式(Ⅱ)的化合物与具有分子式(Ⅲ)的化合物之间的反应可以在适当的有机溶剂，特别是对质子有惰性的溶剂中进行，这些溶剂的实例有四氢呋喃，二甲基甲酰胺，丙酮或囟代烃，如二氯甲烷。
推荐的反应温度范围为大约-100℃～+40℃，最好为-70℃～+15℃。
具有分子式(Ⅲ)，其中L为磺酰氧基的化合物可按下述方法制取按照已知的传统方法，将具有分子式(Ⅳ)的甲醇母体，其中R，A，Z′定义如前所述，与适当的磺酰酸酯或磺酰囟化物(以三酸酯，三酰氯为佳)在非亲核酸性受主存在下进行反应。
非亲核酸性受主的例子是无机碱，如碳酸钙或碳酸锂，或氧化钙，有机碱，如2，6-二甲基吡啶或将要在后续步骤中参加反应的具有分子式(Ⅱ)的化合物。
根据本发明推荐的方法，具有分子式(Ⅳ)的化合物通常在过量两摩尔或更多些的具有分子式(Ⅱ)的化合物的存在下，与适当的磺酸酐或磺酰囟化物进行反应在这种情况下由于具有分子式(Ⅲ)的化合物立即与具有分子式(Ⅱ)的化合物发生反应，因而没有必要将其从反应混合物中分离。
在推荐的上述方法中，推荐经过干燥处理的二氯甲烷作溶剂，反应温度为约-70～+25℃。
当具有分子式(Ⅱ)的化合物与具有分子式(Ⅲ)的化合物(其中L为囟素)发生反应时，银盐，尤其是可溶于反应介质中的银盐，如Ag Cl O4有利于这种反应的进行。
具有分子式(Ⅲ)的化合物(其中L为囟素)可以根据改进的Mitsunoku反应，用具有分子式(Ⅳ)的相应的甲醇母体制得。根据此反应，这种甲醇母体可与有机胺氢囟酸盐，如甲氧基胺氢氯酸盐、吡啶氢氯酸盐，吡啶盐溴酸盐以及用二乙基偶氮羧酸盐和三苯基膦预先制得的络合物进行反应。上述反应在四氢呋喃二氯甲烷中进行，反应温度以室温为佳。
另外，在上述改进的Mitsunobu反应中，还可以使用囟化锌，如氯化锌、溴化锌和碘化锌代替有机胺氢囟化物，此时，反应条件与J.Org.Chem，1984，49，3027一文中的报道基本相同。
再者，根据常规的操作方法，具有分子式(Ⅲ)，(其中L为囟素的化合物可用具有分子式(Ⅳ)的甲醇母体与无机酸囟化物，如SOCl2、PCl5、PCl3、PBr3、POCl3以及类似化合物相互反应制得。
另一种文献上常见的用于制备具有分子式(Ⅲ)的化合物(其中L为氯)的方法是将甲醇母体PPh3在CCl4中进行反应。具有分子式(Ⅲ)的(其中L为碘)可通过囟化物置换反应由具有分子式(Ⅲ)的化合物(其中L为氯或溴)和碘化钠制得，此反应以在丙酮中进行为宜，温度范围为0℃～60℃(回流温度)。某些具有分子式(Ⅲ)的中间体，(L为氯时为佳)，以及某些具有分子式(Ⅳ)的中间体，或它们的被保护衍生物均为已知的化合物，或者是可用下述常规方法制取的已为人们所熟知的化合物，这些方法的实例有A)具有分子式(Ⅴ)的化合物的热环化
其中R，A，Z′定义如前所述，X表示硫或氧，W为游离羟基或被保护羟基或囟素，最好为氯，反应可按照J.Am.Chem Soc 1978，100，8214以及Chem，Pharm，Bull，1981，29，3158中所述的方法进行。
B)具有分子式(Ⅵ)的化合物的热环化
式中R1、X、A、Z′定义如前所述，W′为游离羟基或被保护羟基，环化是在有机亚磷酸盐的存在下进行的最好使用三甲基或三乙基亚磷酸盐，反应可按照Chem.Pharm.Bull，1983，31 768以及Tetrahedron.Lett，1984，25 2395中所述方法进行。
C)具有分子式(Ⅶ)的化合物
其中R，X，Z，Z′的定义如前所述，与具有分子式(Ⅷ)的羧酸或它的衍生物，(其中W的定义如前)之间的反应，可按照，例如英国专利申请书2，118，181A中所述方法进行。
方法C尤其适用于制取具有分子式(Ⅲ)和(Ⅳ)的中间体，其中-A-表示
基团，方法B可用于制取具有分子式(Ⅳ)的化合物，方法A可用于制取具有分子式(Ⅲ)或(Ⅳ)的中间体。
保护基可采用众所周知的方法去除，例如，在弱酸性条件下;或使用氟化物离子，如氟化四丁胺可去除甲硅烷基，对硝基苄基可采用还原法，如催化加氢法，或者用金属如铁和锌进行还原法在去除，羧酸烯丙基酯可用有机酸或其盐类如乙酸，2-乙基己酸或它们的钠及钾盐，经烯丙基转移反应去除。这个反应在三苯基膦-钯络合物催化作用下进行，推荐的催化剂是四-三苯基膦Pd°。
已制得的化合物的任意一种成盐反应以及将异构体混合物分离成单独的异构体的过程可采用下列已知的传统方法进行。
具有分子式(Ⅱ)，(Ⅴ)，(Ⅵ)，(Ⅶ)，(Ⅷ)的化合物为已知的化合物或可以按照已知的方法用已知化合物制备。
本发明提供的具有分子式(Ⅰ)的化合物为烈性的，宽光谱抗菌剂。
与其它Penem化合物，如由具有分子式(Ⅳ)的Penem或由具有分子式(Ⅰ)的化合物(其中Q为胺，并非季铵)衍生的钠盐相比，它们对兰氏阳性菌种比格兰氏阳性菌种在玻璃试管内所显示的活性会大大增强。
此外，与其它Penem化合物相比，它们通常具有较高的等离子体含量，采用非肠道服用体内试验时，它们对治疗由格兰氏阳性和格兰氏阳性细菌引起的感染，具有很高的疗效，而它们的毒性却很小。
表1给出了在玻璃试管中典型的具有分子式(Ⅰ)的化合物，前述的化合物5的活性与类似的经典的Penem，FCE21420，(J，Antibio-tics，1982，35，1248)以及第三代头孢霉菌素(Cefotaxime)的活性的对比结果。
表Ⅱ给出了化合物5在体内的活性。
表Ⅰ在玻璃试管中抗菌素对格兰氏阳性及格兰氏阳性细菌的活性(ν/ml)(用琼脂稀释法测定)有机体化合物51)FCE214202)Cefotaxime葡萄球菌 0.011 0.046 0.77(Aureus Smith)葡萄球菌 0.005 0.046 1.56(Aureus 209 P)葡萄球菌 0.19 0.76 6.25(表皮层)链球菌 0.06 0.1 10(faecalis(4菌种))链球菌 0.001 0.022 1.25(浓液生成 ATCC12384)Klebs氏大肠杆菌 0.38 1.55 0.095(气体生成 1522E)Klebs氏大肠杆菌 0.38 0.76 6.25(气体生成 1082E)大肠杆菌 0.19 0.76 0.38(026∶B6)大肠杆菌 0.38 3.12 1.25(026∶B6 Cef R(Ⅳ))变形杆菌 0.38 1.52 0.037(morganii ATCC 25830)变形杆菌 0.38 1.52 0.018(rettgeri ATCC 9250)
柠檬菌 0.19 1.52 -(freundii ATCC 8090)锯齿形杆菌 0.76 3.12 -(mavcescens ATCC 2902)伪单胞菌 25 100 25(aeruginosa 2598)1)化合物(5)
2)FCE21420
表Ⅱ“化合物5”体内试验数据等离子体半衰期 t 1/.2α t 1/2μ(分钟)5 15老鼠体内的感染实验菌种 ED50(mg/kg量程用量)葡萄球菌 aureus smith 0.06大肠杆菌 cf 0.5
Kebs氏大肠杆菌 0.8(Penumoniae FI5724)1)入老鼠体内一次静脉注射测量(10mg/kg)后的测定结构。等离子体浓度随时间变化的数据按照两组模型实验的最佳结果进行确定，列于表t 1/2中。
2)用三倍致死中量的大剂量在老鼠体内作腹膜感染试验，感染后在30，90和360分钟时进行处理。
由于本发明的化合物具有高抗细菌活性，它们可用于治疗呼吸道感染，例如支气管炎、支气管肺炎，肝胆及腹部感染，败血病;尿血感染，例如肾盂肾炎，膀胱炎;产科和妇科感染，例如子宫颈炎，子宫内膜炎;耳、鼻、喉感染，例如耳炎，窦炎，腮腺炎。
本发明的化合物可以各种制剂的形式施用于人或动物，例如，经口施用片剂、胶囊剂、滴剂或浆液;经直肠施用栓药;非肠道，例如经静脉或肌肉施药(作为溶液或悬浮剂)，在紧急情况下最好是经静脉施药;静呼吸道，可用气雾剂，或用喷雾器的溶液;经阴道内用阴道栓，或局部施用洗剂，乳剂和软膏。
包括在本发明之内的含有化合物(Ⅰ)的医药和兽药组合物可以采用例如先峰酶素所用的常规的载体的载体或稀释剂，用传统的方法制备。
常规的载体和稀释有水、明胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石，菜油，纤维素等。日剂量为每公斤体重0.5至100毫克之间，对于不同的动物种类，准确的剂量依年令，体重、治疗条件，以及给药次数及途径而定。
本发明化合物的一种常采用的给药方法是非肠道的方法，例如，对成年人，每次的给药剂量范围约在250毫克至1000毫克之间，最好是500毫克，一天1～4次。用于肌肉注射时，将药剂溶解于适当的溶剂，例如无菌水或利多卡因盐酸盐中，用于静脉注射时，将药剂溶接于无菌水、生理盐水。葡萄糖溶液或常规的静脉内液体或电解质中。而且，本发明的化合物也可以预防的方式，用作抗细菌剂，例如，在清洗中，作为表面消毒的组合物，将这些化合物按0.2～1%(重量)的浓度与常规的惰性干载体混合，或悬浮或溶解于水溶性载体中，用于洗涤或喷洒。
这些化合物也可在动物饲料中用作营养添加剂。
以下实例说明本发明，但不限于此。
实施例1(5R，6S)-6-〔(1R)-羟乙基〕-2-〔4-(N-甲基吡咯烷甲基)苯基〕-(penem)-3-羧酸酯(化合物1)用醋酸(0.95毫升)和三水合四丁基氟化铵(1.25克)处理(3S)-〔(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-(4R)-〔4-(特丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)苯基〕乙酰基-硫-1-〔(α-三苯基亚膦基)烯丙氧羰基甲基〕吖丁啶-2-酮(1.6克)的无水蒸馏过的四氢呋喃(16毫升)溶液。
在室温搅拌6小时后，真空脱溶，残留物在NaHCO3稀水溶液和醋酸乙酯之间进行分配。
从有机层得到的残留物用SiO2色谱净化，得到(3S)-〔(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-(4R)-〔4-(羟甲基)苯基〕-乙酰基硫-1-〔(α-三苯基亚膦基)烯丙氧羰基甲基〕吖丁啶-2-酮，作为泡沫状物。
上述化合物的甲苯(30毫升)溶液回流7小时后，蒸去溶剂，残留物通过SiO2柱，(醋酸乙酯-环己烷为洗提液)，得到(5R，6S)-6-〔(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-2-〔-(羟甲基)苯基〕(penem)-3-羧酸烯丙酯(375毫克)，作为腊状固体。红外光谱ν最大值(CH2Cl2)1790，1710cm-1;核磁共振谱(60MH2，CDCl3+D2O)＝δ0.08(6H，S，Si(CH3)2)，0.88(9H，S，
)，1.28(3H，d，J＝6Hz，CH3-CH)，3.68(1H，dd，J＝1.5和6Hz，H-6)，4.2(1H，m;CH3-CH)，4.5～4.7(4H，m，芳甲基+CO2CH2)，5.2和5.35(2H，每个m，＝CH2)，5.65(1H，d，J＝1.5Hz，H-5)，5.9(1H，m，CH2CH＝CH2)，7～7.5(4H，m，芳基)ppm。
上述中间体(225毫克)在干燥无乙醇的二氯甲烷(10毫升)中的溶液在氩气保护下冷却至-50℃，然后依次用N-甲基吡咯烷(0.25毫升)和二氟甲基磺酸酐(0.125毫升)处理。反应混合物令其升至-20℃，20分钟后，用0.1M盐酸水溶液骤冷。分出有机层，用盐水洗涤，干燥，蒸去溶剂，即得残留物，它可在醋酸乙酯-乙醚混合物中研制得到粉末状的(5R，6S)-6-〔(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-2-〔4-(N-甲基吡咯啉甲基)苯基〕(penem)-3-羧酸烯丙酯(150毫克)。
红外光谱ν最大值(CHCl3薄膜)1785，1710cm-1。将上述化合物放在四氢呋喃(9毫升)中，加入醋酸(0.18毫升)和三水合四丁基氟化铵(0.3克)。清亮的溶液在室温放置30小时，然后浓缩，通过装有CH2Cl2的硅胶柱、铵盐用乙腈-二氯甲烷洗提，然后用乙腈洗提产品。将含产品的各部分盐化(Na Cl)，分出的水层用新鲜的乙腈萃取两次。合并乙腈层及萃取液，用Mg SO4干燥，蒸去溶剂得到(5R，6S)-6-〔(1R)-羟乙基〕-2-〔4-(N-甲基-N-吡咯烷甲基)苯基〕(penem)-3-羧酸烯丙酯的盐(Cl-，醋酸盐)(90毫克);红外光谱ν最大值(薄膜)3400～3200，1785，1710cm-1。
上述产品(90毫克)置于1∶1四氢呋喃和二氯甲烷的混合物(6毫升)中，依次用醋酸(0.03毫升)、三苯基膦(9毫克)和四(三苯基膦)氧化钯(9毫克)处理。
搅拌10分钟后，重复加入醋酸、三苯基膦和催化剂。再过15分钟后，真空蒸去溶剂，残留物溶剂在软化的水中，用反相色谱净化(Li Ch-roprep RP-18Merck)，首先用水洗提，随即用含各种比例的乙腈溶液
CH CH1.25(3H，d，CH3CH)，2.3(1H，br，s，OH)，3.8(1H，dd，J＝1.8和Hz，H-6)，4.3(1H，m，CH3CH)，4.52(2H，d，J＝5Hz，CH2CH＝CH2)，4.65(2H，s，芳甲基)，5.2(2H，m，CH2＝CH2)，5.5-5.9(1H，m，CH2-CH-CH2)，5.85(1H，d，J＝1.8Hz，H-5)，7.2-7.8(4H，m，芳基)ppm。
在-60℃，氮气保护下，将吡啶(0.1毫升)和三氟甲基磺酸酐(0.1毫升)加到上述中间体(100毫克)的无水CH2Cl2(2毫升)溶液中在-40℃搅拌15分钟后，用4%HCl和盐水使反应混合物骤冷。
发生有机层，用盐水洗涤两次，蒸去溶剂，留下的残留物用乙醚研制，得到一种白色结晶固体，(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[2-(吡啶甲基)苯基](penem)-3-羧酸烯丙酯;红外光谱ν最大值(KBr)1795，1705cm-1;核磁共振(200MHz，丙酮d，45℃)δ0.11(6H，s，
，0.91(9H，s，Si
)，1.28(3H，d，J＝6.4Hz，CH3CH)，4.07(1H，m，H-6)，4.3-4.4(3H，m，OCH2CH＝CH2和CH3CH)，5.10和5.18(各为1H，m，CH＝CH2)，5.68(1H，m，CH2CH＝CH2)，5.95(1H，d，J＝1.7Hz，H-5)，6.10(2H，s，
)，7.4-7.8(4H，m，C6H5)，8.19(2H，dd，J＝5.7和7.8Hz)
)，8.72(1H，t，J＝(从95∶5至1∶1)，最后用水-乙腈-乙醇(4∶6∶1)溶液洗提，将适当的组分(SiO2薄层色谱，异丙醇/水/醋酸5∶1∶1，缓慢展开的斑点)合并，冷冻干燥，得到40毫克标题化合物，红外光谱ν最大值(KBr)3400，1770，1620cm-1;核磁共振谱(200MHz，D2O)δ1.31(3H，d，J＝6.3Hz，CH3CH)，2.23(4H，m，
)，2.95(3H，S，CH3N+)，3.3～3.7(4H，m，
)，4.00(1H，dd，J＝1.6和6.0Hz，H-6)，4.27(1H，dq，J＝6.0和6.3Hz，CH3-CH)，4.51(2H，S，CH2N+)，5.80(1H，d，J＝1.6Hz，H-5)，7.53(4H，S，Ph)ppm，UV＝入最大值(HO)250和330nm。
实施例2(5R，6S)-6-〔(1R)-羟乙基〕-2-〔4-(吡啶甲基)苯基〕(penem)-3-羧酸酯(化合物5)按实例1所述的方法制得的(5R，6S)-6-〔(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-2-〔4-(羟甲基)苯基〕(penem)-3-羧酸烯丙酯(300毫克)溶解在干燥无乙醇的二氯甲烷(16毫升)中，在-40℃，氮气保护下，用吡啶(1.4毫升)和三氟甲基磺酸酐(0.8毫升)处理。30分钟后，加入0.1M HCl水溶液(10毫升)，分出有机层，再用0.1N HCl洗涤，干燥，蒸去溶剂，将所得的残留物(410毫克)溶剂于四氢呋喃(20毫升)中，在醋酸(1毫升)和三水合四丁基氟化铵(1.6克)存在下，于室温搅拌24小时。移去溶剂，通过硅胶色谱净化(CH2Cl2然后CH2Cl2-CH3CN，CH3CN-H2O)，得到标题化合物的烯丙酯(250毫克);红外光谱ν最大值(溴化钾)3400，1780，1705cm-1;UV入最大值(C2H5OH)256和336nm基酯(10克)。将上述物料(1克)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液在特丁基二苯基氯化甲硅烷基(2.32毫升)和咪唑(0.864克)存在下搅拌3小时，反应混合物在醋酸乙酯和HCl水溶液中进行分配;往干燥的有机相蒸去溶剂，残留物在正己烷中研制，产生白色固体，即2-(特丁基二苯基甲硅烷氧甲基)苯甲酸丙酮基酯(0.94克);红外光谱ν最大值(CHCl3)1740sh，1725cm-1;核磁共振谱(60MHz，CDCl3)δ1.15(9H，S，Si
)，2.15(3H，S，CH3)，4.70(2H，S，CH2CO)，5.20(2H，S，C6H6CH2O)，7.2～8.2(14H，m，芳基)ppm。将上述化合物(0.78克)溶解于乙腈(25毫升)中，加入N/10Na OH溶液(26.3毫升)。所得的混合物在真空浓缩至其体积的一半，加入醋酸乙酯。在搅拌下用稀HCl酸化，分出有机层，然后用盐水洗涤两次，干燥，蒸去溶剂。固体残留物在正己烷中研制，过滤，得到白色固体，即2-(特丁基二苯基甲硅烷氧甲基)苯甲酸(0.54克)，熔点130～132℃。
将该产品溶解于无水无乙醇的二氯甲烷(30毫升)中，在室温、在氯化亚硫酰(0.5毫升)存在下搅拌6小时。反应混合物在真空中蒸去苯(两次)，所得的2-(特丁基二苯基甲硅烷氧甲基)苯甲酰氯立即用于下一步反应。
(3S)-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-1-[(α-三苯基亚膦基)烯丙氧羰基甲基]-2-氧吖丁啶基-4-硫醇银盐在无水二氯甲烷(25毫升)中的溶液，在室温，与上述芳酰氯(0.55克)和吡啶(0.08毫升)反应30分钟，加入赛力利塑料和木炭后，再将混合物搅拌10分钟，经赛力塑料过滤，依次用4%HCl水溶液、盐水和Na HCO3水溶液洗涤，急骤色谱分离得到一种泡沫状产品，即(3S)-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷将上述化合物溶解于1∶1四氢呋喃-二氯甲烷混合物中，在醋酸(0.25毫升)、三苯基膦(25毫克)和四(三苯基膦)氧化钯(25毫克)存在下，氩气保护下进行搅拌。
以10分钟的间隔加入更多的催化剂(4×25毫克)，直至通过薄层色谱判断(C6H6-C2H5OC
H3-HO-C
H3-H2O，9∶9∶15∶5)反应已完成。
在真空中蒸去溶剂后，将残留物溶剂于水中，并通过反相色谱净化。
冷冻干燥最后洗提部分，即得题列化合物(100毫克);红外光谱ν最大值(KBr)3200，1770，1600cm-1;核磁共振谱(200MHz，D2O)δ1.29(3H，d，J＝6.4Hz，CH3CH)，3.94(1H，dd，J＝1.6和6.0Hz，H-6)，4.24(1H，dq，J＝6.0和6.4Hz，CH3CH)，5.74(1H，d，J＝1.6Hz，H-5)，5.80(2H，S，CH2
)，7.43(4H，m，ph)，8.05(2H，dd，J＝6.5和7.7Hz，
)，8.55(1H，t，J＝7.7Hz
)，8.90(2H，d，J＝6.5Hz，
)ppm;UV入最大值(H2O)254和330nm.
实施例3(5R，6S)-6-〔(1R)-羟乙基〕-2-〔2-(吡啶甲基)苯基〕(penem)-3-羧酸酯(化合物14)在室温，将2-羟甲基苯甲酸钾(9.45克)和在无水二甲基甲酰胺(100毫升)中的氯丙酮(5毫升，混合物搅拌3小时，然后加入醋酸乙酯和盐水，用水洗有机层后，干燥，蒸去溶剂，得到白色粉末，2-羟甲基苯甲酸丙酮氧乙基]-(4R)-[2-特丁基二苯基甲硅烷氧乙基)苯基]乙酰硫-1-[(α-三苯基亚膦基)烯丙氧羰基甲基]吖丁啶-2-酮(0.8克)，红外光谱ν最大值(CHCl3)1740，1660，1610cm-1。
将上述中间体溶解在无水的二甲苯中，在催化量的氢醌的存在下(20毫克)，回流7小时，反应物冷却后经过SiO2柱，即得(5R，6S)-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[2-(特丁基二苯基甲硅烷氧甲基)苯基](penem)-3-羧酸烯丙酯(0.4克);红外光谱ν最大值(薄膜)1790，1710cm-1;核磁共振(60MHz，CDCl3δ0.06(6H，S，
，0.8(9H，S，Si
)，1.1(9H，S，Si
)，1.25(3H，d，J＝6.5Hz，CH3CH)，3.6(1H，dd，J＝1.5和4.5Hz，H-6)，4.3(1H，m，CH3CH)，4.5(2H，d，CH2CH＝CH2)，4.7(2H，s，芳基甲氧基)，4.9(2H，m，CH＝CH2)，5.5(1H，d，J＝1.5Hz，H-6)，5.7(1H，m，CH2-CH＝CH2)，7.1-7.7(14H，m，芳基)ppm。
将醋酸(0.7毫升)和三水合四丁基铵基(500毫克)加到上述物料(400毫克)的无水四氢呋喃(20毫升)的溶液中，混合物搅拌5小时，真空蒸去溶剂，残留物通过急骤色谱(C2H5O
环己烷混合物)净化，得到白色泡沫状产品，(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[2-(羟甲基)苯基](penem)-3-羧酸烯丙酯(250毫克);红外光谱ν最大值(薄膜)3400，1790，1705cm-1;核磁共振(60MHz，CDCl3δ0.05(6H，s，
，0.9(9H，s，Si
)，7.8Hz，
和9.05(2H，d，J＝5.7Hz，)ppm。
与实施例2相同的条件下，依次用四丁基铵氟化物，醋酸/三苯基膦/四(三苯基膦)钯处理，可得题列化合物(25毫克);红外光谱ν最大值(KBr)3400.1765，1590cm-1;UV最大值(H2O)330nm。
实施例4按照上述实施例的操作方法，可类似地制备下列化合物(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[4-(N-甲基吡啶甲基)苯基]-(penem)-3-羧酸酯(2);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[4-(N，N，N-三甲基铵基甲基)苯基]-(penem)-3-羧酸酯(3);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[4-(N，N，N-三乙基铵基甲基)苯基]-(penem)-3-羧酸酯(4);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(6，7-二氢-5H环戊烷并-b-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(6);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(4-氨基甲酰基吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(7);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(5-乙基-2-甲基吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(8);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[4-(喹啉甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯(9);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[4-(喹宁环基甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯(10);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(1-甲基吗啉基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(11);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(1-甲基哌嗪基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(12);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(1，4-二甲基哌嗪基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(13);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[2-(异奎宁环基甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯(15);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛2-[(3-氰甲基吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(16);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[2-(吡嗪基甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯(17);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[2-(N，N，N-三甲基铵基甲基)苯基]-(penem)-3-羧酸酯(18);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[2-(N，N，N-三乙基铵基甲基)苯基]-(penem)-3-羧酸酯(19);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[2-(N-甲基吡咯烷基甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯(20);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[2-(N-甲基哌啶甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯(21);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[3-(吡啶基甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯(22);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[3-(N-甲基吡咯烷基甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯(23);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[3-(N，N，N-三甲基铵基甲基)苯基]-(penem)-3-羧酸酯(24);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[(E)-2-(吡啶基甲基)乙烯基](penem)-3-羧酸酯(38);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[(Z)-2-(吡啶基甲基)乙烯基](penem)-3-羧酸酯(39);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[(Z)-2-(N-甲基吡咯烷基甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯(40);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[5-(N-甲基吡咯烷基甲基)噻嗯-2-基]乙烯基-3-羧酸酯(28);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[4-(吡啶基乙烯基)苯基](penem)-3-羧酸酯(44);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[3-(吡啶基乙酰基)苯基](penem)-3-羧酸酯(45);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[4-(2-氧-3-吡啶基丙基)苯基]-(penem)-3-羧酸酯(46);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4[(3-甲硫基吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(47);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛3-[(4-甲硫基吡啶基)甲基]苯基(penem)-3-羧酸酯(48)和(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛3-[(4-甲氧基吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(49)。
实施例5(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[(N-甲基吡咯烷基)乙酰氧甲基](penem)-3-羧酸酯(化合物41)依次用三苯基膦(790毫克)、特丁基二苯基甲硅烷氧基醋酸(420毫克)和偶氮二甲酸二乙酯(0.475毫升)处理(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-(羟甲基)(penem)-3-羧酸烯丙酯(480毫克)的无水二氯甲烷溶液(15毫升)。一个温和的放热反应即发生，并很快平息。蒸去溶剂，残留物经硅胶色谱净化，得到(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-[(特丁基二苯基甲硅烷氧基)乙酰氧甲基](penem)-3-羧酸烯丙酯(700毫克);红外光谱ν最大值(CHCl)1780，1740，1710cm-1。
将上述化合物溶解于三水合四丁基铵氟化物(630毫克)和醋酸(0.92毫升)的四氢呋喃溶液(30毫升)中。在室温放置1小时后，蒸去溶剂，残留物经硅胶色谱净化，得到黄色油状物，即(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基硅烷氧乙基]-2-[(羟甲基)乙酰氧甲基](penem)-3-羧酸烯丙酯(250毫克);红外光谱ν最大值(CHCl)1785，1745，1705cm;
核磁共振谱(60MHz，CDCl3)δ0.1(6H，s，
，0.9(9H，s，Si
，1.25(3H，d，J＝6Hz，CH3-CH)，4.2(3H，m，COCH2O+CH3CH)，4.75(2H，m，CO2CH2)，5.2和5.4(2H，各个m，＝CH2)，5.35(2H，ABq，J＝15Hz，2-CH2O)，5.6(1H，d，J＝1.5Hz，H-5)，5.8-6.2(1H，m，CH-CH2)ppm。
将上述中间体200毫克溶解于无水的CH2Cl2(10毫升)中依次用N-甲基吡咯烷(0.22毫升)和三氟甲基磺酸酐(0.17毫升)处理经冷却的CH2Cl2溶液(-70℃，氮气存在下)。10分钟后，反应混合物用CHCl稀释，用4%HCl水溶液，然后用水洗涤，干燥，蒸去溶剂。油状残留物在含有醋酸(0.5毫升)和三水合四丁基氟化铵(470毫克)的四氢呋喃溶液(8毫升)中搅拌20小时。然后蒸去溶剂，残留物装入含二氯甲烷的SiO2柱中。依次用CH2Cl2，CH2Cl2-C2H5OH1∶1，C2H5OH-CH3CN洗提除去一些杂质，再用35%CHCN水溶液洗提收集所要的(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[(N-甲基吡咯烷基)乙酰氧甲基](penem)-3-羧酸烯丙酯。
将含产品的各部分合并，用NaCl饱和，再用CH3CN萃取。有机萃取物干燥，蒸去溶剂，残留物放在含HO
CH3(0.2毫升)的无水CH2Cl2(10毫升)中，然后加入三苯基膦(50毫克)，再加入四(三苯基膦)氧化钯(40毫克)，在室温搅拌30分钟后，滤去催化剂。移去溶剂后，将粗产品溶解于水中，经反相色谱净化(Li Chroprep RP-18Merck，水)用H2O-CH3CN洗提出题列化合物，冷冻干燥;得白色粉末，40毫克;红外光谱ν最大值(KBr)3400，1765，1610cm-1;UV＝入最大值(HO)258和308nm;核磁共振谱(200MHz，D2O)＝δ1.29(3H，d，J＝6.4，Hz，CH3CH)，2.24(4H，m，
)，3.27(3H，d，s，
CH3)，3.6-3.9(4H，m，
)，3.93(1Hdd，J＝1.4和5.9Hz，H-6)，4.24(1H，dq，J＝5.9和6.4Hz，CH3-CH)，4.45(2H，s，CH2
)，5.22和5.63(2H，ABq，J＝14.0Hz，2-CH2)，5.68(1H，d，J＝1.4Hz，H-5)ppm。
实例6按照上述实例的操作方法，可制得(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[2-(吡啶基乙酰氧基)乙基](penem)-3-羧酸酯(42)和(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛(2-[(N-甲基吡咯烷基)乙酰氧基]乙基｝(penem)-3-羧酸酯(43)实施例7(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[3-(N-甲基吡咯烷基)丙基](penem)-3-羧酸酯(化合物31)程序A冷至-30℃，在氮气保护下，依次将N-甲基吡咯烷(0.47毫升)和三氟甲基磺酸酐(0.36毫升)加到(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-(3-羟甲基)(penem)-3-羧酸烯丙酯(400毫克)在干燥无乙醇的二氯甲烷(15毫升)中的溶液中。
移去冰浴，反应混合物保持在室温，直至起始物料消失(薄层色谱监测)。在搅拌下加入一些二氯甲烷和0.1M HCl水溶液，用盐水洗涤分出的有机层，干燥，蒸去溶剂即得油状残留物，主要含(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[3-N-甲基吡咯烷基)丙基](penem)-3-羧酸烯丙酯的盐类(盐酸盐，trifate)。
上述物料未经净化就加到三水合四丁基铵氟化物(1.8克)的四氢呋喃(15毫升)溶液和醋酸(1毫升)中，用薄层色谱监测去甲硅烷基化作用，反应完成后，真空蒸去溶剂，残留物通过急骤色谱净化(CH2Cl2-CH3CN和CH3CN-H2O)。
所得的产品(0.27克)，即题列化合物的酯，在氮气保护下，在三苯基膦(50毫克)、四(三苯基膦)钯(50毫克)、二氯甲烷-四氢呋喃(7毫升+7毫升)和醋酸(0.5毫升)的混合物中搅拌30分钟。
滤去催化剂，蒸去溶剂后，让该溶液通过装有Li Chroprep RP-18Merck的柱子，用水，然后用1%CH3CN水溶液洗提，冷冻干燥相关的组分，得到题列化合物(70毫克);红外光谱ν最大值(KBr)3400，1765，1610cm-1;UV＝入最大值(H2O)304nm。
程序B在氮气保护下，在无水丙酮中回流(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-(3-氯甲基)(penem)-3-羧酸酯(270毫克)和碘化钠，直至通过薄层色谱判断反应已完成，真空蒸去大部分溶剂，残留物在醋酸乙酯和水中分配。
经干燥的有机属浓缩得到的残留物通过短径的急骤色谱净化，得到浆液(220)毫克，即为(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-(3-碘丙基)(penem)-3-羧酸烯丙酯;红外光谱ν最大值(薄膜)1790，1710和1580cm-1。
将N-甲基吡咯烷(0.1毫升)和高氯酸银(165毫克)加到上述物料的无水四氢呋喃(30毫升)溶液中，反应混合物在氮气保护下，在黑暗中，在0℃搅拌6小时，然后使其升至室温蒸去溶剂，残留物在5℃，二氯甲烷和0.1N HCl中分配，收集有机属，过滤，蒸去溶剂得到含(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[3-(N-甲基吡咯烷基)丙基](penem)-3-羧酸烯丙酯的盐(主要是盐酸盐)，本中间体按程序A所述的步骤，经脱甲硅烷基化和脱烯丙基作用，得到题列化合物。
实施例8按照上述实例的操作方法，可制得下列化合物(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[1-(吡啶基甲基)环戊基](penem)-3-羧酸酯(25);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[1-(N-甲基吡咯烷基甲基-环戊基](penem)-3-羧酸酯(26);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[1-(N，N，N-三乙基铵基甲基)环戊基](penem)-3-羧酸酯(27);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[3-(N，N，N-三甲基铵基甲基)环丁基](penem)-3-羧酸酯(36);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[3-(吡啶基甲基)环戊基](penem)-3-羧酸酯(37);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-(3-吡啶基丙基)(penem)-3-羧酸酯(29);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[3-(3-氰基甲基吡啶基)丙基](penem)-3-羧酸酯(30);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[3-(N，N，N-三甲基铵基丙基](penem)-3-羧酸酯(32);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[4-(3-氰甲基吡啶基丁基](penem)-3-羧酸酯(33);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[4-(吡啶基丁基)(penem)-3-羧酸酯(34)和(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[4-(N-甲基吡咯烷基)丁基](penem)-3-羧酸酯(35)。
实施例9(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(3，5-二甲基吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物54)用3，5-三甲基吡啶代替吡啶，按实施例2的操作方法，制得题列化合物(700毫克);UV(H2O)入最大值328，268nm;核磁共振谱(200MHz，D2O)δppm1.30(3H，d，J＝6.2Hz)，2.47(6H，s)，3.93(1H，d，J＝1.6和5.8Hz)，4.25(1H，dq，J＝5.8和6.2Hz)，5.68(2H，s)，5.73(1H，d，J＝1.6Hz)，7.3-7.4(4H，m)，8.19(1H，m)，8.55(2H，m)。
实例10
(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[4-(溴甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯步骤A在氮气保护下，在黑暗中，将(3S)-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-(-4R)-三苯基甲硫基-1-(1-烯丙氧羰基-1-三苯基亚膦基，吖丁啶-2-酮(5克)和咪唑(0.75克)的甲醇溶液(15毫升)，在搅拌下加到硝酸银粉末(1.97)克)在甲醇(20毫升)中的悬浮液中，15分钟后，加入二氯甲烷(250毫升);有机层用水洗涤(2×200毫升)，干燥(Na2SO4)，蒸去溶剂，得到棕色泡沫状的粗产品，即(3S)-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-1-(1-烯丙氧羰基-1-三苯基亚膦基)-2-氧-吖丁啶基-4-硫醇银盐。
步骤Bα-溴甲苯甲酸(1.08克)的无水苯(10毫升)溶液与氯化亚砜(0.73毫升)和无水二甲基甲酰胺(5滴)一起搅拌2小时。将反应混合物蒸干，加到甲苯中，再蒸干。所得粗产品在正己烷(10毫升)中重结晶，得到白色小叶片状的纯α-溴甲苯甲酰氯(0.95克)。
将该产品加到从步骤A制得的硫醇延(2.2克)的无水二氯甲烷溶液中。搅拌25分钟后，滤去AgCl沉淀，用盐水和NaHCO3水溶液洗涤有机溶液。
蒸去溶剂后所得的残留物用SiO2色谱净化，得到泡沫状产品，(3S)-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-(4R)-[4-(溴甲基)苯基]硫-1-(1-烯丙氧羰基-1-三苯基亚膦基)吖丁啶-2-酮(2克)。红外光谱(CHCl3)ν最大值1750，1660 1605cm-1。
步骤C将从步骤B所得的产品溶解于无水甲苯中，在氮气保护下，催化量的氢醌存在下，在油浴(100℃)上加热12小时，通过硅胶色谱(环己烷-醋酸乙酯)得到题列化合物(1.3克)，为白色小叶片状结晶，红外光谱(CHCl3)δ最大值1785，1705cm-1;核磁共振谱(90MHz，CDCl3)δppm0.5和0.12(各3H，s)，0.82(9H，s)，1.20(3H，d，J＝6.5Hz)，3.66(1H，dd，J＝1.5和4.5Hz)，4.2(1H，m)，4.35(2H，s)，4.45(2H，m)，5.60(1H，d，J＝1.5Hz)，5.5-5.9(1H，m)，7.35(4H，m)。
实施例11(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[4-(溴甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯步骤A将2N HCl水溶液(80.3毫升)加到(3S)-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-(-4R)-三苯基甲硫基-1-(1-烯丙氧羰基-1-三苯基亚膦基)吖丁啶-2-酮(34.62克)和四氢呋喃(346毫升)溶液中，放置过夜后，真空蒸去大部分溶剂。所得的混合物在醋酸乙酯和盐水中分配，有机层用Na HCO3水溶液洗两次，干燥，蒸去溶剂，以定量的收率得到泡沫状的粗产品，(3S)-[(1R)-羟乙基]-(4R)-三苯甲硫基-1-(1-烯丙氧羰基-1-三苯基亚膦基)吖丁啶-2-酮。
步骤B在20℃，氮气保护下，在黑暗中，用步骤A制得的物料与咪唑(2.7克)的甲醇(100毫升)溶液处理Ag NO3(8.5克)的甲醇(333毫升)饱和溶液。5分钟后，在真空中蒸去大部分溶剂，残留物置于醋酸乙酯中，有机层用水洗三次，干燥(Mg SO4)，浓缩至150毫升，在搅拌下用乙醚处理。再搅拌10分钟后，收集定量收率的(3S)-[(1R)-羟乙基]-1-(1-烯丙氧羰基-1-三苯基亚膦基)-2-氧吖丁啶基-4-硫醇的银盐，为白色粉末。红外光谱(CHCl3)δ最大值1740，1615cm-1。
步骤C
用实例10步骤B所述的α-溴甲苯甲酰氯(11.7克)处理上述的步骤B所得的物料(24克)，反应后经色谱处理，得到泡沫状产品(3S)-[(1R)-羟乙基]-(4R)-[4-(溴甲基)苯基]硫-1-(1-烯丙氧羰基-1-三苯基亚膦基)-吖丁啶-2-酮(20.6克)，红外光谱(CHCl3)δ最大值1750，1660，1605cm-1。
步骤D将上述步骤C所得的物料，在90℃，氮气保护下，氢醌存在下，在甲苯溶液中加热10小时。通过硅胶色谱首先分出一些5-[4-(溴甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-羧酸烯丙酯，然后分出题列化合物(8.65克)，白色针状结晶(从乙醚中)，熔点121-122℃。核磁共振谱(200MHz，CDCl3)1.36(3H，d，J＝6.3Hz)，3.81(1H，dd，J＝1.5和6.6Hz)，4.27(1H，dq，J＝6.3和6.6Hz)，4.47(2H，s)，4.57(2H，m)，5.14(1H，d，J＝10.0Hz)，5.15(1H，d，J＝17.0Hz)，5.7-5.9(1H，m)，5.71(1H，d，J＝1.5Hz)，7.4-7.5(4H，m)。
实施例12(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(3-羟吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物55)将(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[4-(溴甲基)苯基](penem)-3-羧酸烯丙酯(110毫克)和3-(特丁基二甲基甲硅烷氧基)吡啶(125毫克)及二甲基甲酰胺(2毫升)的混合物，在室温搅拌过夜，然后真空蒸去溶剂，加入乙醚，悬浮物在室温搅拌一小时，收集浅黄色固体，得到100毫克将(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-｛4-[(3-羟吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸烯丙酯的溴化氢盐。核磁共振谱(90MHz，CDCl3)δppm0.12(6H，s)，0.82(9H，s)，1.20(3H，d，J＝6.0Hz)，3.70(1H，dd，J＝1.6和5.0Hz)，4.18(1H，dd，J＝5.0和6.0Hz)，4.45(2H，m)，5.02(1H，d，J＝10.0Hz)，5.14(1H，d，J＝1.70Hz)，5.61(1H，d，J＝1.65.5-5.7(1H，m)，5.82(2H，s)，7.50(4H，s，)，7.4-7.7(1H，m)，7.8-8.0(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)，8.68(1H，m)，9.26(1H，brs)。
将该化合物溶解于无水四氢呋喃中，在醋酸(100毫升)和三水合四丁基铵氧化物(125毫克)存在下搅拌过夜。反应混合物在真空中蒸去溶剂，在硅胶上净化，用乙腈/水混合物洗提，所得的溶液在真空中蒸去溶剂，产生黄色油状物，即(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(3-羟吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸烯丙酯的溴化氢盐(80毫克)。
然后将此产品溶解于四氢呋喃/二氯甲烷中，依次加入醋酸(0.8毫克)、三苯基膦80毫克)和(C6H5P)4Pd(30毫克)。如上省略所描述的进行反应，得到20毫克题列化合物。红外光谱δ最大值(KBr)3400.1770，1600cm-1。UV入最大值(H2O)326，250nm。
实施例13(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(4-乙基磺酸酯基-1-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物55/a)在室温，将(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[4-(溴甲基)苯基](penem)-3-羧酸烯丙酯(100毫克)和4-吡啶乙基磺酸钠(145克)的无水二甲基甲酰胺溶液的混合物搅拌48小时，然后，该混合物在真空中蒸去溶剂，残留物经反相色谱净化，冷冻干燥后得到40毫克(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(4-乙基磺酸酯基-1-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸烯丙酯。红外光谱(KBr)3400.1790，1710cm-1。UV(H2O/10%CH3CN)336nm。核磁共振谱(200MHz，D2O)δppm1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，3.34(4H，m)，4.05(1H，dd，J＝1.5和5.6Hz)，4.26(1H，dq，J＝5.6和6.4Hz)，5.04(1H，d，J＝16.2Hz)，5.6-5.8(1H，m)，5.78(2H，s)，5.80(1H，d，J＝1.5Hz)，7.46-7.54(4H，ABq，J＝8.4Hz)，7.98(2H，d，J＝6.7Hz)，8.77(2H，d，J＝6.7Hz)。
该产品按实例2所述的条件，用醋酸/(CH)P/[(CH)P]Pb处理，得到题列的化合物样品(20毫克)。红外光谱(KBr)3400.1775，1700cm-1。UV(H2O)330，252nm。核磁共振谱(200MHz，D2O，t＝45℃)δppm1.56(3H，d，J＝6.5Hz)，3.60(4H，m)，4.27(1H，dd，J＝1.5和5.8Hz)，4.51(1H，dq，J＝5.8和6.5Hz)，6.02(2H，s)，6.05(1H，d，J＝1.5Hz)，7.69-7.79(4H，ABq，J＝8.3Hz)，8.24(2H，d，J＝6.8Hz)，9.00(2H，d，J＝6.8Hz)。
实施例14按照实例13所述的实验程序，用3-羟甲基吡啶、2-(2-羟乙基)吡啶、8-羟基喹啉、8-羟基异喹啉、3-甲酰基氨基吡啶、异尼古丁氧肟酸、3-吡啶羧基醛、3-吡啶醛肟、4-乙酰基吡啶肟、3-氨基吡啶、吡嗪、1-甲基-1，2，3-三唑，1-甲基吡唑、噻嗯并[3，2-c]吡啶，噻嗯并[2，3-b]吡啶，呋喃并[3，2-c]吡啶，噻嗯并[3，2-c]吡啶，噻嗯并[2，3-b]吡啶，呋喃并[2，3-b]吡啶，噻嗯并[3，4-c]吡啶和噻唑并[4，5-c]吡啶代替4-吡啶乙磺酸钠，分别制得以下化合物(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(3-羟甲基-1-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物56);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(2-羟乙基-1-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物57);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(8-羟基-1-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物58);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(8-羟基-1-异喹啉基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物59);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(3-甲酰氨基1-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物60);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(4-羟氨基羰基-1-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物61);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(3-甲酰基-1-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物62);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(3-羟亚氨甲基-1-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物63);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-｛(4-[(1-羟亚氨乙基)-1-吡啶基]甲基｝苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物64);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(3-氨基1-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物65);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(1-吡嗪基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物66);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(1-甲基-1-三唑基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物67);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(2-甲基-1-吡唑基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物68);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(噻嗯并(2，3-c]吡啶啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物69);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(呋喃并[2，3-c]吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物70);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(呋喃并[3，2-c]吡啶基]甲基｝苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物71);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(噻嗯并[3，2-c]吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物72);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(噻嗯并[2，3-b]吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物73);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-(呋喃并[2，3-b]吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物74);
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(噻嗯并(3，4-c]吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物75)和(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-｛4-[(噻唑并(4，5-c]吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物76)。
权利要求
1.制备通式(Ⅰ)化合物的工艺，
式中，R为氢，或不带取代基，或带有一个或多个取代基的C1-C4烷基，取代基可以是游离的，或被保护的羟基和囟原子；A代表Z，Z-O-CO-或-Z-CO-，其中，Z代表(a)一个任意选择取代的亚苯基或亚萘基，(b)一个任意选择取代的杂环基团，杂环可以是单环，也可以是双环，可以是饱和的，也可以是不饱和的，至少含有一个杂原子，氧、硫或氮；(c)一个任意选择取代的直链或带支链的C1-C7亚烷基；(d)一个C2-C4亚烯基或亚炔基，或如下式的基团；
CH=CH-；(e)一个任意选择取代的亚环烷基；(f)一个如下式的亚芳基团
(CH2)n式中，n为1，2或3；Q代表
，其中(i)R1，R2，R3分别代表一个任意选择取代的烷基、芳烷基或芳基；或(ii)R1为上述(i)所规定的基团，R2，R3用氮原子联在一起，代表一个任意取代的杂环或杂环稠环基团；或(iii)R1，R2，R3用氮原子连在一起，代表一个任意取代的偶氮双环或偶氮三环基团；或(iv)R1，R2，R3连在一起，代表一个任意取代的吡啶、吡嗪、吡唑或哒嗪阳离子基团，这些基团可与一个苯环或一个5-7元的饱和的或不饱和的脂环或杂环稠合在一起，Q也可以是医药上可接受的盐。本工艺包括通式(Ⅱ)的化合物，式中R1，R2，R3如上述规定，
与通式(Ⅲ)的(penem)中间体的反应。
式中，R和A如上述规定，Z′为羧基保护基，L是一个能解离的基团，对通式(Ⅱ)的胺的亲核取代敏感。如果需要，可移去保护基，将所得的化合物转变成盐，如果需要，也可将各异构体的混合物分成各个异构体。
2.按照权利要求
1的工艺，通式(Ⅲ)的中间体是通过通式(Ⅳ)的甲醇前体与磺酰酐，或磺酰氯，在过量的通式(Ⅱ)化合物的存在下反应制得的，所说的通式(Ⅲ)化合物并没有从反应混合物中分离出来。
式(Ⅳ)中，R，A和Z′均如权利要求
1所规定。
3.按照权利要求
1或2的工艺，其中R代表α-羟乙基。
4.按照权利要求
1或2的工艺，所制备的通式(Ⅰ)化合物是(5R，6S)-6-[1R)-羟乙基]-2-[4-(吡啶基甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯。
专利摘要
(Ⅰ)中R为O或含卤原子或OH的C
文档编号A61P31/04GK86102350SQ86102350
公开日1986年12月31日 申请日期1986年4月8日
发明者埃托里·普罗尼, 马科·阿尔普吉尼, 安盖洛·比德奇, 弗朗科·萨里尼, 吉奥瓦尼·弗朗塞奇, 科斯坦蒂诺·戴拉·布鲁纳 申请人:法米塔利亚·卡洛·埃巴公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan