专利名称:制备n-[(4-哌啶基)烷基]取代的双环稠合的唑与噻唑胺之方法
美国专利第4，219，559号叙述了一些N-杂环-4-
啶胺，其中所述的杂环是与苯或吡啶稠合的咪唑，这些化合物可用作为抗组胺剂。
本发明的化合物(含有在
啶部分有取代的类似的杂环基)不同于上述杂环化合物之处，主要在于本发明的杂环化合物是苯、吡啶或嘧啶稠合的噁唑或噻唑，并且本发明的化合物具有未预料到的药理作用。
本发明涉及新的N-〔(4-
啶基)烷基〕取代的双环稠合的噁唑与噻唑胺，结构上可表示为
其与在药学上可以接受的酸加成盐及其立体化学异构体，其中
-A1＝A2-A3＝A4-为具有下式的二价基团，
其中基团(f)-(g)中的1个或2个氢原子和在基团(a)-(e)中的多到3个氢原子，均可彼此独立地被卤素、羟基、氨基、三氟甲基，C1-6烷基、或C1-C6烷氧基所置换，或在(a)-(e)基团相邻碳原子上2个氢原子可被二价基团-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-所置换，
Z是-O-或-S-;
R1是选自氢、C1-6烷基、C1-6烷羰基、芳C1-6烷基、芳羰基与C1-6烷氧羰基中的任一基团;
Q是联C1-4烷基;
R是选自氢、C1-6烷基、羟基与C1-6烷氧基中的任一基团，
L是化学式为
与化学式为
;
的基团中的任一基团;
ALK为联C1-4烷基;
X为-O-或-CH2-;
R2为氢或C1-6烷基;
R3与R4各可独立选自包括氢、卤素、三氟甲基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基与苯基C1-6烷氧基中的基团。
其中的芳基是由苯基，取代的苯基、吡啶基、单与二(C1-6烷氧基)吡啶基、噻吩基、卤代噻吩基、C1-6烷基噻吩基、吡咯基、C1-6烷基吡咯基、呋喃基，C1-6烷基取代的呋喃基、吡嗪基、噻唑基与咪唑基中的基团。所述的取代苯可多到3个取代基，该取代基可独立地分别选自卤素，羟基、三氟甲基、C1-6烷基与C1-6烷氧基组成的基团组中的基团。
与前定义一样，卤素统指氟、氯、溴和碘;C1-6烷基指具有1到6碳原子的宜链与带侧链的饱和烃基，如甲基、乙基。1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基等;联C1-4烷基指包括具有1到4个碳原子的二价直链及带侧链的联烷基。
本发明中较佳的化合物是那些其中L是化学式(h)的基团，其中R3与R4均为氢;L的化学式为(i)，其中R3为氢、卤素、C1-6烷基，C1-6烷氧基、或苯基C1-6烷氧基，R4为氢、卤素、或C1-6烷氧基。
特殊较佳的化合物为上述较佳的化合物中R为氢;L为化学式(h)，其中R2为氢;或L为化学式(i)，其中R3为氢或卤素，及R4为氢;R1是选自包括氢、C1-6烷基、C1-6烷羰基、芳C1-6烷基与芳羰基中的基团。
更特殊的优取化合物是上述特别较佳的化合物中Q为联C1-3烷基;L为化学式(h)，其中ALK为亚甲基;并且R1为选自一组氢、C1-4烷基、芳C1-2烷基与芳羰基，其中芳基又是选自苯基、取代的苯基、呋喃基与噻唑基中的任一基团;所述取代的苯基是苯基上可多至二个取代基，各取代基可独立地选自卤素、羟基、三氟甲基、甲基与甲氧基。
尤其要优先选用上述特殊较佳的化合物，其中A1＝A2-A3＝A4可以是用至多3个C1-6烷氧基取代的式(a)二价基。
特别的优取的化合物是选自一组由N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺，其药学上可接受的酸的加成盐与其可能在在的立体异构体，因此(S)-(-)-N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺与其药学上可接受的酸加成盐是最好的。
为了简化化学式(Ⅰ)的化合物的结构表达式及某些母体与它们的中间产物，此后，基团
用符号D表示。
化学式(Ⅰ)的化合物通常可用使化学式(Ⅲ)中间体与化学式(Ⅱ)的试剂N-烷基化而制得。
(Ⅱ)中W表示合适的离去基团例如卤素、(如氯、溴或碘)或磺酰氧基〔如甲磺酰氧基或4-(甲苯基)磺酰氧基〕。
烷基化反应可方便地在惰性有机溶剂例如芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯及类似物;C1-6烷醇，如甲醇、乙醇、1-丁醇及类似物;酮，如2-丙酮，4-甲基-2-戊酮及类似物;醚，如1，4-二氧杂环己烷，1，1′-氧二乙烷，四氢呋喃及其类似物;N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，二甲基亚砜(DMSO)、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮及其类似物中进行。加入合适的碱，例如碱或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物与氧化物，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙及类似物，或有机碱例如叔胺如N，N-二乙基乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，4-乙基-吗啉与类似物，都可用以吸收反应中释放出的酸。在某些情况下加入碘盐，最好是碱金属碘化物，是合适的。升高温度往往可提高反应速率。
化学式(Ⅰ)的化合物也可以用合适的羰基化合物如化学式L′＝C＝O(Ⅳ)和(Ⅲ)的还原N-烷基化反应而制备。上述的L′＝C＝O是化学式为L-H的化合物，其中一个-CH2-基团被氧化为羰基。
L′＝C＝O+(Ⅲ) (还原N-烷基化)/(反应) L-D (Ⅰ)
上述还原N-烷基化反应可方便地按通常已知的催化氢化法，将反应混合物在合适的惰性有机溶剂中搅拌加热进行催化氢化。反应混合物可搅拌和/或加热，以提高反应速率。合适的溶剂有水、C1-6烷醇、例如甲醇、乙醇、2-丙醇、及类似物;环醚，例如1，4-二氧杂环己烷及类似物;卤代烃，例如三氯甲烷及其类似物;N，N-二甲基甲酰胺;二甲基亚砜及类似物;或上述二个或二个以上溶剂的混合物。“通常已知的催化氢化法”是指在氢气中有适当的催化剂存在下进行的反应。诸如钯-炭、铂-炭及其类似物。为了防止出现反应物中某些官能团不希望地进一步被氢化，向反应混合物中加入适量的催化剂毒剂。例如噻吩及其类似物是有益的。
化学式(Ⅰ)的化合物也可用化学式为(Ⅴ)的脲素或硫脲衍生物在合适的氧化剂存在下氧化环合而制备。
合适的氧化剂有卤素，例如氯与溴、亚硫酰氯、硫酰氯、亚硫酰溴，硫酰溴及其类似物。所述的环化反应最方便是在对反应呈惰性的溶剂，例如卤代羟、如四氯化碳、三氯甲烷及其类似物中进行，升高温度可适当地提高反应速率。
化合式(Ⅰ)的化合物也可用化学式为(Ⅶ)的二环稠合的噁唑或噻唑与化学式为(Ⅵ)的
啶反应而制备，其中E1与E2是这样地选取的，以使在反应中生成-NR1-基团。
例如，化学式(Ⅰ)的化合物可以使化学式((Ⅵ)的
啶，其中E1是化学式为-NR′H的基团，上述
啶可由式(Ⅵ-a)所表示，与式(Ⅶ)中间体反应而制备的，其中E2化学式为-W1的基团，所述中间体可由式(Ⅶ-a)所表示，在(Ⅶ-a)中W1的意义与前述的W相同，但它也可以是C1-6烷氧基，C1-6硫代烷基，或C1-6烷基磺酰基。
还有，式(Ⅰ)的化合物可以由式(Ⅵ)的
啶制备，其中E1是W，而所述的W的定义与前述相同、与式(Ⅶ)的中间体反应其中E2是式-NR1H基团。
所述的N-烷基化反应可以按照在此之前所描述的由(Ⅱ)与(Ⅲ)制备(Ⅰ)的步骤进行。
在式(Ⅰ)化合物中Z表示氧原子及R1表示氢时，该化合物即式(Ⅰ-a)，也可用中间体式(Ⅹ)环化脱硫制得，中间体式(Ⅹ)本身可由异硫氰酸酯(Ⅷ)与芳香胺基醇(Ⅸ)缩合而得。
上述的环化脱硫反应可以用(Ⅹ)与合适的卤代烷，最好用碘甲烷在合适的对反应呈惰性的有机溶剂，例如在C1-6烷醇(诸如甲醇、乙醇、2-丙醇及其类似物)中进行。另外，环化脱硫作用可以用中间体(Ⅹ)与合适的金属氧化物或盐，在合适的溶剂中，按通常已知的方法进行。例如，式(Ⅰ)化合物可以容易地用式(Ⅹ)与Hg(Ⅱ)或Pb(Ⅱ)氧化物或盐如HgO，Hgcl2，Hg(OAC)2，PbO或Pb(OAC)2反应而制得。在某些情形下，可以在反应混合物中添加少量硫。甚至甲烷二亚胺，特别是二环己基碳化二亚胺可用作环化脱硫剂。
式(Ⅰ)化合物中R1为氢时，此化合物可由式(Ⅰ-b)表示，可用异氰酸酯或异硫氰酸酯(Ⅺ)与芳香胺(Ⅻ)就地反应，再使生成的中间体(ⅩⅢ)环化而制得。
在(Ⅻ)与(ⅩⅢ)中，W2表示合适的离去基团，诸如卤素，例如氯与溴;C1-6烷氧基与C1-6硫代烷基。
式(Ⅰ)的化合物中ALK至少含二个碳原子，该化合物由式(Ⅰ-C-1)与(Ⅰ-C-2)表示，也可以用合适的链烯烃式(ⅪⅤ)-a)或(ⅪⅤ-b)与式Ⅲ中间体一起搅拌，需要时可加热，最好在合适的溶剂，如醇(例如甲醇、乙醇，1-丁醇及其类似物)中反应而制得。
式(Ⅰ)化合物也可以按已知的官能团转化的方法互相转化，一些这类反应在下面将较详细叙述。
R1为氢的式(Ⅰ)化合物，可按通常已知的方法转化为R1不同于氢的式(Ⅰ)化合物。例如，N-烷基化作用、酰化作用，还原N-烷基化作用及类似的方法。一些此类方法将在下面详细叙述。例如，可以按照上面所述由(Ⅱ)和(Ⅲ)制备(Ⅰ)的方法，使起始化合物与合适的N-烷基化剂反应，或者按照上面所述由(Ⅳ)和(Ⅲ)制备(Ⅰ)的还原性N-烷基化的方法，使起始化合物与合适的羰基化合物反应，而可以将C1-6烷基或芳基C1-6烷基引入。
C1-6烷羰基或芳羰基可以用起始物胺与合适的羰酸或它的活性衍生物，按通常已知的酰胺化反应方法引入。羧酸可转化为它的活性衍生物，如酸酐或羧酸卤化物，接着与胺发生反应，或胺可与合适的羧酸以及能生成酰胺的合适试剂，如二环己基碳化二亚胺、2-氯-1-甲基吡啶碘化物及其类似物发生反应。
C1-6烷氧羰基可用R1为氢的式(Ⅰ)为起始物与C1-6烷氧羰基卤化物或其类似物反应而引入。
含取代的氮原子的式(Ⅰ)化合物，可以按通常已知的制备N-H基团的方法，转化成上述氮原子上带有-氢原子的相应式(Ⅰ)化合物，例如如果上述氮原子上被芳基-CH2-基所取代，那么可使起始反应物在合适催化剂(如钯-炭、铂-炭)存在下，在合适的溶剂中，用氢处理;或如果所述的氮原子上被芳羰基或C1-6烷羰基或C1-6烷氧羰基所取代，那么可将起始物用碱性水溶液(例如碱金属氢氧化物水溶液)处理。
在所有以前的和下面的制备中，反应生成物可以从反应混合物中分离出来，如有必要，可按通常熟知的方法进一步的提纯。
式(Ⅰ)化合物为碱性，因此，它们可以与酸处理转化为具有治疗作用的无毒的酸加成盐的形式。合适的酸有卤氢酸，如盐酸、氢溴酸等，以及硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，或有机酸，如乙酸、丙酸、羟基乙酸，2-羟基-丙酸，2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸，顺式-2-丁烯二酸，反式-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3丙三酸，甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、环己基氨基磺酸，苯甲酸、2-羟基苯甲酸、3-苯基-2-丙烯酸，α-羟基苯乙酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸及类似的酸。反过来，加成盐也可以用碱处理转变为游离碱形式。
在前述的制备中一些中间体与起始物都是已知的化合物，可以用通常熟知的制备该化合物或类似化合物的方法制备，一些这种制备法将在后节中详述。
式(Ⅲ)中间体可按照前述的由(Ⅴ)制备(Ⅰ)的方法，将式(ⅩⅥ)的脲或硫脲氧化环合而容易地被制得，得到式(ⅩⅥ)的二环稠合的噁唑或噻唑，如有需要，然后将(ⅩⅥ)N-烷基化，制得式(ⅩⅤ)中间体，接着(ⅩⅤ)脱去保护。式(ⅩⅦ)的脲或硫脲衍生物，可用
啶异氰酸酯或异硫氰酸酯(ⅩⅪ)与合适的芳胺(ⅩⅩ)反应而制得，或用另法，使
啶胺(ⅩⅨ)与合适的芳基异氰酸酯或芳基异硫氰酸酯(ⅩⅧ)反应而制得。
在上面的合成路线中，P是一个合适的保护基，例如，苯甲基、乙酰基、乙氧羰基及其类似物。在(ⅩⅤ)中去除保护基P通常可按下述已知的方法进行，如在碱性或酸性水溶液中通过水解，或用催化氢化法。
式(Ⅲ)的中间体中Z指氧原子，可用式(Ⅲ-a)表示，中间体式(Ⅲ-a)可另法制备，使式(ⅩⅩⅢ)的硫脲环化脱硫制得，而式(ⅩⅩⅢ)本身可按上面叙述过的从(Ⅷ)和(Ⅸ)制备(Ⅰ-a)的方法，由式(ⅩⅫ)的异硫氰酸酯与芳醇(Ⅸ)缩合而制得。需要时，接着N-烷基化制得中间体(ⅩⅩⅣ)，再按前述法除去保护基P。
中间体式(Ⅲ)还可用中间体(ⅩⅩⅤ)环化的方法而制得。(ⅩⅩⅤ)本身可用异氰酸酯或异硫氰酸酯(ⅩⅪ)与芳胺(Ⅻ)反应而制得，且如需要时，接着N-烷基化得到的中间体(ⅩⅥ)，再按上述方法去除保护基P。
式(Ⅲ)中间体可以按照上述由(Ⅵ)和(Ⅶ)制备(Ⅰ)的方法，用式(Ⅶ)二环稠合的噁唑或噻唑与式(ⅩⅩⅥ)的
啶反应，其中E1与E2的选定以使在反应中能生成-NR1-，接着按前述方法去除所得的中间体(ⅩⅤ)的保护基P而制备。
式(Ⅴ)中间体与式(Ⅴ)中R1为氢的中间体(后者中间体为式(Ⅴ-a)所表示)，可以分别通过胺(Ⅵ-a)与芳基异氰酸酯或异硫氰酸酯(ⅩⅧ)反应，或通过异氰酸酯或异硫氰酸酯(Ⅺ)与芳基胺(ⅩⅩ)反应而制得。
式(Ⅵ-a)中间体中按上述由(Ⅱ)和(Ⅲ)制备(Ⅰ)的方法，将式(ⅩⅩⅦ)的
啶与式(Ⅱ)试剂N-烷基化，随后除去所得中间体(ⅩⅩⅧ)中的P而制成。
上面制备路线中，R1为氢的中间体可以采用上述已知的方法，转化成为相应的R1不是氢的中间体。
式(Ⅰ)化合物与本发明中的一些中间体在它们的结构中有不对称的碳原子，此手性中心可能存于-R-与-S-构型中，R-与S-符号与J.org.Chem.(有机化学杂志)35，2849-2867(1970)中的规则相一致。
本发明的化合物的纯立体化学异构型可以应用已知的方法获得。非对映异构体可以用物理方法分离，诸如选择性结晶与色谱技术(例如逆流分配，并且对映体也可利用具有旋光活性的酸与它们不对称异构体盐有选择地结晶而彼此分离。它们也可从对应的纯立体化学异构型合适的起始物得到，但要求反应具有立体定向性。
显然，顺式与反式不对称异构体的外消旋体，应用已有技术中熟悉的方法可以进一步地解析成为它们的旋光异构体顺式(+)，顺式(-)，反式(+)，反式(-)。
式(Ⅰ)化合物的立体化学异构体当然也包括在本发明的范围内。
式(Ⅰ)化合物，它们与酸加成盐与立体化学异构体具有有用的药理作用，所述有用的药理学作用可以举例论证，例如，“正位反射损失”试验说明本发明的化合物具有对抗甲苯噻嗪的作用。
有鉴于它们有用的药物性质，本发明的主要化合物可以从服用角度配制成不同的剂型。
为了制备本发明的药用配方，可将有效量的特定化合物(碱基或酸加成盐的形式)作为有效成分，与药学上可以接受的载体密切地混合。载体可以有多种多样的形式，视服用的剂型要求而定。这些药用配方最好取一次服用剂量形式。适用于口服，直肠用药，经皮的、肠胃外注射用的剂型，例如，在配制口服剂型时，任何普通的药用介质均可以应用，诸如水、乙二醇、油、酒精与类似物，用于口服液体制剂(如悬浮液、糖浆、酏剂与溶液剂;或固体载体，如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、结合剂、崩解剂及其类似物，用于粉剂丸剂，胶囊剂与片剂，因为容易服用，片剂与胶囊剂代表了最方便的口服剂型。这种情形下，显然要应用固体的药用载体。对于肠胃外给药的药物配方，载体通常包括灭菌水，至少是大部分，虽然也要用其它成分(例如助溶剂，如制成注射液，其中应用的载体包括生理盐水，葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖混合液。注射的悬浮液中要用合适的液体载体、悬浮剂及其类似物。适用于经皮药用配方的载体选择性地包括能促使穿透皮肤的物剂与/或合适的湿润剂，载体选择性地与合适的添加剂少量地混合，其中添加剂不应对皮肤有明显的害处，所述及的添加剂，可促进对皮肤的吸收和/或有助于配制成所需的配方。这些配方可以多种方式服用，例如皮肤用膏药，Spot-on或油膏。(Ⅰ)的酸加成盐由于它比对应的碱能增加水溶性，显然更适用于配制水剂。
为了服用便利与剂量的一致，将前所提到的药用配方按剂量单位形式配制是有益的。本说明书和权项中所用的剂量单位形式实际上是指适用于单次剂量的独立单位，每一单位中含按达到所希望的治疗效果经过计算的有效成分的量及其必需的载体。这样的剂量单位形式的实例有片剂(包括模印片或包衣片)、胶囊、药丸、小包药粉、糯米纸，注射溶液或悬浮液，茶匙量剂、汤匙量剂与其类似的，或者将剂量分成若干份。
如上所提及，本发明的化合物显示出具有拮抗甲苯噻嗪作用，在现有技术中已知甲苯噻嗪会产生中枢神经系统抑制状态(参阅Colpaert and Janssen，欧洲药物学杂志(Eur.J.Phar-macol)103，169-171，1984;Drew et al.，Eur.J.Pharmacol.42，123-130，(1977))。
鉴于它们对抗甲苯噻嗪效应的能力，本发明的化合物可用作抗抑郁剂。本发明化合物的另一特点是，式(Ⅰ)化合物还具有抗帕金森氏病的作用，因此它们可用于治疗帕金森氏病。
此外，式(Ⅰ)化合物、它们的酸加成盐或立体化学上的异构体还具有有用的促进肠蠕动的作用，因此它们可用于治疗与肠蠕动紊乱有关的疾病。该有用的促进肠蠕动的作用，可在许多药理学试验中得到证实，例如可用“增加粪便排泄”试验来表明，此处用先经生理盐水处理的试验动物(对照组)，和用受试化合物处理的试验动物的粪便排泄情况进行比较。
由于应用本发明的化合物，所以提供了治疗温血动物抑郁症的方法。该方法包括给温血动物服用抗抑郁有效量的式(Ⅰ)化合物，药学上可以接受的盐或它们的立体化学异构体。
本发明还进一步也提供了治疗患有帕金森氏病的温血动物的方法，该方法包括系统地给病人服用抗帕金森氏病有效量的式(Ⅰ)化合物、药学上可接受的酸加成盐、或它们的立体化学异构体。
还提供了治疗温血动物患有与肠蠕动紊乱有关疾病的方法，该方法包括系统地给温血动物服用足够量的治疗该疾病的式(Ⅰ)化合物、药学上可以接受的酸加成盐或它们的立体化学异构体。
善于处理治疗抑郁症或帕金森氏病或与肠蠕动紊乱有关疾病的人，会容易地从这里介绍的试验结果决定有效剂量。通常，预期有效量为从0.005毫克/千克至20毫克/千克体重，更好是从0.05毫克/千克到5毫克/千克体重。
下面的实施例是为了详细叙述而不是限制本发明，除非另有注明外，这里所说的份都是按重量计。
实施例
A)中间体的制备
实施例1
64份3-甲基-4-氧代-1-
啶羧酸甲酯，305份硝基甲烷与3.02份1，2-乙二胺的混合物搅拌并回流4小时，反应混合物蒸发，残留物溶于三氯甲烷中，溶液用稀盐酸溶液洗二次，干燥，过滤和蒸发。得70份(产率87.2%)3，6-二氢-3-甲基-4(硝基甲基)-1(2H-吡啶羧酸甲酯，(中间体Ⅰ)为残余物。
用同法也可制备3，6-二氢-4-(硝基甲基)-1(2H)-吡啶羧酸乙酯(中间体2)。
实施例2
向搅拌和冷却的85.5份4-氧代-1-
啶羧酸乙酯，33.6份硝基甲烷与240份甲醇的混合物中，在10～15℃时逐滴加入10份30%的甲醇钠溶液，全部加完后，先在约10℃继续搅拌2小时，再在室温下进一步搅拌过夜，反应混合物在室温下蒸发，向留下的油状残留物中加入碎冰，并用乙酸酸化，生成物用三氯甲烷萃取，萃取液干燥，过滤并蒸发，油状残留物在石油醚中研制时固化，将生成物滤出并干燥，得73份4-羟基-4-(硝基甲基)-1-
啶羧酸乙酯(中间体3)。
实施例3
41份3，6-二氢-4-(硝基甲基)-1(2H)-吡啶羧酸乙酯与400份氨饱和的甲醇的混合物，用6份阮内镍(Raney-nickel)催化剂在室温和常压下氢化，按计算需用的氢量被吸收后，滤去催化剂，将滤液蒸干，得35份4-(氨甲基)-1-吡啶羧酸乙酯(产率98.9%)(中间体4)。
用同法也可制备顺式-4-(氨甲基)-3-甲基-1-
啶羧酸甲酯(中间体5)。
实施例4
73份4-羟基-4-(硝基甲基)-1-
啶羧酸乙酯，400份甲醇和150份乙酸的混合物在帕尔氏仪器(Parr-Apparatus)内用5份10%钯-炭催化剂氢化。在计算量的氢被吸收之后，将催化剂滤去，蒸发滤液。残留物中加入碎冰，并用氢氧化钾碱化。水液相用碳酸钾盐析，产物用苯萃取，将萃取液干燥，过滤，蒸发得63.5份4-(氨甲基)-4-羟基-1-
啶羧酸乙酯;熔点±82℃(中间体6)。
用同法也可制备4-〔〔(苯基甲基)氨基〕甲基〕-1-
啶羧酸乙酯(中间体7);4-〔〔(2-苯基乙基)(苯基甲基)氨基〕甲基〕-1-
啶羧酸乙酯(中间体8);与4-〔3-〔(苯基甲基)氨基〕丙基〕-1-
啶羧酸乙酯(中间体9)。
实施例5
向冷却至-10℃并搅拌的41.6份N，N′-甲烷四基二〔环己胺〕，101份二硫化碳和450份四氢呋喃的混合物中，逐滴加入31.2份1-乙酰基-4-
啶甲胺在90份四氢呋喃中的溶液，加入完毕，继续在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发，向残余物中加入2，2′-氧双丙烷，滤去沉淀，蒸发滤液，得40份(产率100%)。1-乙酰基-4-(异硫氰酸根合甲基)
啶(中间体10)，为残余物。
用同样方法可制备2，3-二氢-6-异硫氰酸根合-1，4-苯并二氧杂环己烷(中间体11)。
实施例6
4份1-乙酰基-4-(异硫氰酸根合甲基)
啶;2.2份4-氟苯胺与90份四氢呋喃的混合物搅拌回流温度下过夜，蒸发反应混合物，得6.2份(产率100%)N-〔(1-乙酰基-4-
啶基)-甲基〕-N′-(4-氟苯基)硫脲(中间体12)，为残余物。
也可用同样方法制备N-〔(1-乙酰基-4
啶基)甲基〕-N′-(2-氟苯基)硫脲(中间体13)。
实施例7
3.1份1-乙酰基-4-
啶甲胺，3.4份1-氯-4-异硫氰根合苯和90份四氢呋喃的混合物在室温下搅拌3小时。蒸发反应混合物。得6.5份(产率99.7%)N〔(1-乙酰基-4-
啶基)甲基〕-N′-(4-氯苯基)硫脲为残余物，(中间体14)。
用同样方法也可制备
表Ⅰ
用同法也可制备
N-〔(1-乙酰基-4-
啶基)甲基〕-N′-(3，4，5-三甲氧苯基)硫脲(中间体28)。
实施例8
向搅拌的5.8份N-〔(1-乙酰基-4-
啶基)甲基〕-N′-苯基硫脲与160份四氯甲烷混合物中加入3.7份溴。全部混合物搅拌回流15分钟。加入16份乙醇与16份乙腈，冷却反应混合物，沉淀物滤出，用乙腈洗涤与干燥。所得氢溴酸盐再溶于甲醇与水中。此溶液用氢氧化铵碱化。沉淀物滤出，用水洗与干燥。得2.7份1-乙酰基-N-(2-苯并噻唑基)-4-
啶甲胺，熔点138.1℃(中间体29)。
用同法可制得
也可用同法制备
1-乙酰基-N-(5，6，7-三甲氧基-2-苯并噻唑基)-4-
啶甲胺(中间体43)。
实施例9
33.3份N-〔(1-乙酰基-4-吡啶基)甲基〕-N′-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)硫脲、112.5份氢溴酸48%的水溶液，与75份水的混合物搅拌直到固体全部溶解。然后加入16份溴，继续回流搅拌过夜，冷却后，将生成物滤出，用乙醇洗涤与干燥，得26.5份(产率58.4%)N-(4-
啶基甲基)-1，3-二氯杂环戊并〔4，5-f〕苯并噻唑-6-胺二氢溴酸盐;熔点大于260℃(中间体44)。
也可用同法制备
6，7-二氢-N-(4-
啶基甲基)-〔1，4〕-二氧杂环己并〔2，3-f〕苯并噻唑-2-胺二氢溴酸盐;熔点285.2℃(中间体45)。
实施例10
向搅拌的，冷至低于25℃的由13.9份7-氨基噻唑并〔5，4-d〕嘧啶-2-硫醇与180份N，N-二甲基甲酰胺组成的混合物中于冷却下分小量地加入4.3份氢化钠50%的分散剂。搅拌1小时后，在低于25℃温度下逐滴加入11.5份碘甲烷，加入完毕，在室温下继续搅拌4小时，将反应混合物倾入水中，生成物滤出(滤液放置一旁)并干燥，得第一部份产物5.9份2-(甲硫基)噻唑并〔5，4-d〕嘧啶-7-胺(中间体46)。滤液的水层用三氯甲烷萃取，将萃取液干燥、过滤与蒸发。残余物与2，2′-氯双丙烷共搅拌，生成物滤出、干燥，得第二部份产物，3.9份2-(甲硫基)噻唑并〔5，4-d〕嘧啶-7-胺(中间体46)。总得量9.8份(产率65.6%)2-(甲硫基)噻唑并〔5，4-d〕嘧啶-7-胺(中间体46)。
使氯成为气泡，通入5份2-(甲硫基)噻唑并〔5，4-d〕嘧啶-7-胺在24份甲醇与70分水的冷至10℃以下的乳状液中1小时，在相同温度搅拌1小时，生成的沉淀产物滤出，用水洗涤，再用2-丙酮洗涤后干燥，得5.35份(产率80%)2-(甲磺酰基)噻唑并〔5，4-d〕-嘧啶-7-胺单盐酸盐(中间体47)。
实施例11
13份4-(2-氨乙基)-1-
啶羧酸乙酯、12.2份2-苯并噻唑，15份碳酸钠，0.2份碘化钠与18份N，N-二甲基乙酰胺在140℃搅拌2小时。加入水，生成物用4-甲基-2-戊酮萃取。使萃取液干燥，过滤与蒸发。残渣在乙腈中转化为氢溴酸盐。将盐滤出并干燥，得11份(产率40.8%)4-〔2〔2-苯并噻唑基)氨基〕乙基〕-1-
啶羧酸乙酯单氢溴酸盐;熔点185.5℃(中间体48)。
也可用同法制备
4-〔〔(2-苯并噻唑基)(2-苯基乙基)氨基〕甲基〕-1-
啶羧酸乙酯(中间体49)。与4-〔3-〔(2-苯并噻唑基)氨基〕丙基〕-1-
啶羧酸乙酯(中间体50)。
实施例12
11份1-乙酰基-4-
啶甲胺与9份2-(甲硫基)噻唑并〔5，4-b〕吡啶的混合物在140℃搅拌加热20小时。全部混合物在硅胶柱中用色谱法提纯，用三氯甲烷与甲醇(95∶5体积比)作洗脱剂。收集其含纯品的部分，将洗脱液蒸去，得13.5份(产率为93%)1-乙酰基-N-(噻唑并〔5，4-b〕-吡啶-2-基)-4-
啶甲胺，为残余物(中间体51)。
实施例13
8.7份1-乙酰基-N-(2-苯并噻唑基)-4-
啶甲胺，1.44份氢化钠的60%分散剂与270份N，N-二甲基甲酰胺混合物在室温下搅拌1小时。再缓慢地逐滴加入5.48份碘甲烷，加入完毕在室温下继续搅拌过夜，将反应混合物倾入水中，生成物用4-甲基-2-戊酮萃取。将萃取液干燥，过滤并真空下蒸发残余物在硅胶色谱柱HPLC上提纯。用二氯甲烷与甲醇(98.75∶1.25体积比)的混合物作洗脱剂。收集第二部分，洗脱液蒸发后得7.6份(产率84%)1-乙酰基-N-(2-苯并噻唑基)-N-甲基-4-
啶甲胺，为残余物(中间体52)。
实施例14
140份1-乙酰基-N-(2-苯并噻唑基)-4-
啶甲胺与1500份氢溴酸的24%水溶液回流搅拌5小时。将反应混合物蒸发并将残余物悬浮在沸乙醇中，冷却后将生成物滤出，干燥，得122份(产率79%)N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噻唑胺二氢溴酸盐半水化合物，熔点＞300℃(中间体53)。
也可用同法制备
表Ⅲ
也可用同法制备
N-(4-
啶基甲基)噻唑并〔5，4-b〕吡啶-2-胺二氢溴酸盐(中间体69);
N-甲基-N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噻唑胺二氢溴酸盐(中间体70);
N-(2-苯基乙基)-N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噻唑胺(中间体71);
5，6，7-三甲氧基-N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噻唑胺(中间体72)。
实施例15
15份4-(异硫氰酸根合甲基)吡啶，9.5份2-氨基苯酚与160份乙腈的混合物在室温下搅拌3小时。生成的沉淀物滤出，用2，2′-氧联丙烷。洗涤，并在乙腈中结晶，得8.22份N-(2-羟基苯基)-N′-(4-吡啶基甲基)-硫脲，熔点179.6℃(中间体73)。
14份N-(2-羟基苯基)-N′-(4-吡啶基甲基)-硫脲，20份氧化汞(Ⅱ)，1份硫，160份2-丙醇与160份乙腈的混合物回流下搅拌14小时。反应混合物在硅藻土上过滤，将滤液蒸发。油状残留物在乙腈中结晶，收得6.8份(产率56%)N-(4-吡啶甲基)-2-苯并噁唑胺。熔点147.9℃(中间体74)。
4.5份N-(4-吡啶基甲基)-2-苯并噁唑胺与120份甲醇。在约50℃，常压下用2份5%铑-炭催化剂进行氢化，待计算所需的氢量被吸收后，滤去催化剂，将滤液蒸发，收得4.6份N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噁唑胺，为油状残留物(中间体75)。
实施例16
13份1-(4-氟代-2-羟基苯基)乙酮，14.9份氯甲基苯，16.4份碳酸钾，0.1份碘化钾与120份2-丙酮在回流温度下搅拌过夜，将反应混合物蒸发。反应混合物全部倾入水中，生成物用三氯甲烷萃取三次，萃取液合并干燥，过滤，蒸发。残余物在2-丙醇与水混合物中结晶。将生成物滤出、干燥。收得11份(产率58%)1-〔4-氟代-2-(苯基甲氧基)苯基〕乙酮(中间体76)。
11份1-〔4-氟代-2-(苯基甲氧基)苯基〕-乙酮，8.48份3-氯苯碳过氧酸与260份二氯甲烷在室温下搅拌5天。滤去沉淀。滤液在饱和的硫代硫酸盐溶液中搅拌15分钟。将有机层分出，与饱和碳酸氢盐溶液搅拌15分钟，有机层分出，用水洗后，干燥、过滤，并蒸发。固体残余物在240份甲醇中搅拌，分小量加入5.3份甲醇钠，加入完毕，全部混合物在室温下搅拌1小时，在50℃减压蒸发，残余物在水中搅拌，并用了3N的盐酸酸化。加入三氯甲烷，将有机层分出，用水洗二次，干燥，过滤并蒸发。收得10份(产率93%)4-氟代-2-(苯基甲氧基)苯酚，为残余物(中间体77)。
向搅拌的2.5份4-氟代-2-(苯基甲氧基)-苯酚，2.3份1-溴代-3氯丙烷，10份水与0.39份四丁基硫酸氢铵混合物中，在60℃逐滴加入0.7份氢氧化钠在5份D中的溶液(放热反应温度升到70℃)。在70℃全部混合物再搅拌2小时。冷却后，用甲苯萃取2次。萃取液合并后干燥、过滤并蒸发。收得3.4份(产率100%)1-(3氯丙氧基)-4-氟-2(苯基甲氧基)苯，为残余物(中间体78)。
实施例17
向搅拌与冷到0℃的32.8份3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇在70份吡啶与117份苯中的溶液，逐滴加入41.9份4-甲基苯磺酰氯在63份苯中的溶液，加入完毕，继续搅拌25小时，反应混合物依次用10%盐酸溶液，用水，用10%碳酸钠溶液洗涤，将有机层干燥。过滤与蒸发。残留物在硅胶柱上用柱层析纯化，用三氯甲烷为洗脱剂，将纯品部分收集，蒸去洗脱液，收得固体残留物28.3份3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇，4-甲基苯磺酸酯，熔点59.4℃(中间体79)。
(-)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇，4-甲基苯磺酸酯(中间体80);与(+)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇，4-甲基苯磺酸酯(中间体81)。
实施例18
5份1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)-甲基〕-4-
啶甲胺二氢溴酸盐，1.6份4-氟代-苯甲醛，3份噻吩在4%甲醇中的溶液，200份甲醇与4份氧化钙的混合物，在室温与常压下，用2份10%钯-炭催化剂进行氢化。计算量的氢吸收完毕，将催化剂滤去，滤液蒸发。收得4.3份(产率98.3%)1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并氧杂环己-2-基)-甲基〕-N-〔(4-氯代苯基)甲基〕-4-
啶甲胺，为油状残留物(中间体82)。
实施例19
13.2份1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)-甲基〕-α-甲基-N-(苯基甲基)-4-
啶甲胺，与160份甲醇的混合物在50℃常压下用2份10%钯-炭催化剂进行氢化，待计算量的氢吸收完后，滤去催化剂，将滤液蒸发，收得8份(产率80.4%)1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-α-甲基-4-
啶甲胺，为油状残余物(中间体83)。
也可用同法制备
4-〔〔(2-苯基乙基)氨基〕甲基〕-1-
啶羧酸乙酯(中间体84);与
4-(3-氨基丙基)-1-
啶羧酸乙酯(中间体85)。
实施例20
22.5份2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烷-2-甲醇，4-甲基苯磺酸酯，11.1份4-(2-甲基-1，3-二氧杂环戊-2-基)
啶，15份碳酸钠与135份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在75℃搅拌过夜，加入水，生成物用4-甲基-2-戊酮萃取。将萃取液干燥、过滤与蒸发，收得20.6份(产率100%)1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-(2-甲基-1，3-二氧杂环戊-2-基)
啶为油状残余物(中间体86)。
20.6份1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-(2-甲基-1，3-二氧杂环戊-2-基)
啶与200份2N盐酸溶液回流搅拌15小时，冷却后，加入碎冰，全部混合物用氢氧化钠溶液处理。生成物用二氯甲烷萃取，萃取液干燥，过滤与蒸发，残留物在硅胶柱上用柱层析提纯，用三氯甲烷与甲醇(99∶1体积比)作为洗脱剂。收集含纯品部分，蒸去洗脱剂。收得10份(产率55.8%)1-〔1-〔(2，3-二氢-1，4苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基乙酮，为油状物(中间体87)。
10份1-〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕乙酮，3.8份苯甲胺，1份噻吩在4%甲醇中的溶液与160份甲醇在50℃常压下用2份10%钯-炭催化剂进行氢化，待计算量的氢吸收完，将催化剂滤去，滤液蒸发，收得13.2份(产率100%)。1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)-甲基〕-α-甲基-N-(苯基甲基)-4-
啶甲胺，为油状残留物(中间体88)。
实施例21
12.6份2-(溴甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烷，11份N-(4-
啶基甲基)乙酰胺乙酸盐(1∶1)，15份碳酸钠，0.1份碘化钠，与135份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在75℃搅拌过夜。反应混合物倾入水中。生成物用4-甲基-2-戊酮萃取。萃取液干燥、过滤、蒸发。残留物在1，1′-氧联乙烷与2，2′-氧联丙烷中结晶。生成物滤出，干燥。收得3.2份(产率21.0%)N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕乙酰胺;熔点137.9℃(中间体89)。
2份N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕乙酰胺，15份48%氢溴酸在水中的溶液与10份水的混合物回流温度搅拌4小时。反应混合物蒸发。残留物在乙醇和乙腈混合液中结晶，将生成物过滤与干燥。收得2份1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶甲胺二氢溴酸盐;熔点235.3℃(中间体90)。
6.4份1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶甲胺二氢溴酸盐，4份氧化钙与80份甲醇的混合物，在室温下搅拌3小时，然后加入5份1-异硫氰酸根合-4-甲氧基苯，全部混合物在室温下搅拌3小时，全部混合物过滤，将滤液蒸发。粘性的残渣悬浮在1，1′-氧联乙烷与2，2′-氧联丙烷混合液中，液体可倾注分离出(残余物放置一边)，存静置结晶。第一部分收得1份N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕-甲基〕-N′-(4-甲氧基苯基)-硫脲(中间体91)。
从放置一边的残留物中，收得第二部分，5份N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-N′-(4-甲氧基苯基)硫脲(中间体91)。
总收得量6份(产率93.5%)N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-N′-(4-甲氧基苯基)硫脲;熔点147.9℃(中间体91)。
B)最后化合物的制备
实施例22
3.8份2-(溴代甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烷，6.3份N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噻唑胺二氢溴酸盐，10份碳酸钠，0.1份碘化钠与68份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在70℃搅拌48小时，反应混合物倾入水中，生成物用4-甲基-2戊酮萃取，萃取液干燥，过滤并蒸发。油状残留物由乙腈中结晶，收得2.8份N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔点139.9℃(化合物1)。
用同样方法也可制备
4-(2-苯并噻唑基氨基甲基)-1-(2-苯氧基乙基)-4-
啶醇二盐酸盐;熔点209.3℃(化合物2);
N-〔1-(2-苯氧乙基)-4-
啶基甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔点116.1℃(化合物3);
N-〔1-(3-苯氧丙基)-4-
啶基甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔点113.7℃(化合物4);与
4-(2-苯并噻唑基氨甲基)-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基-甲基)-4-
啶醇;熔点176.2℃(化合物5)。
实施例23
2.7份(R)-(-)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烷-2-甲醇，4-甲基苯磺酸酯，3.2份N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噻唑胺二氢溴酸盐半水合物，2.5份碳酸钠与76.5份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在70℃搅拌过夜，冷却后，反应混合物倾入水中。生成物用4-甲基-2-戊酮萃取三次。合并的萃取液干燥、过滤与蒸发。残留物用反相色谱法(HPLC)在Li Chroprep RP 18上提纯，用三氯甲烷，己烷与甲醇(10∶10∶1体积比)作为洗脱剂，将含纯品部分收集一起，洗脱液蒸发残留物从乙腈中结晶，将生成物滤出并干燥。收得1.3份(产率38.6%)(S)-(-)-N-〔〔1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基-2-苯并噻唑胺;熔点133.3℃〔α〕589＝-15.8698℃(在三氯甲烷中，C＝0.5%)(化合物6)。
用同样方法也可制备
(R)-(+)-N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔点133.1℃〔α〕589＝+16.6497°(在三氯甲烷中，C＝0.5%)(化合物7);
N-〔〔1-〔2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-噻唑并〔5，4-b〕吡啶-2-胺;熔点158.4℃(化合物8);
(+)-N-〔〔1-〔(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基-2-苯并噻唑胺;熔点144.3℃;〔α〕589＝+68.93°(在甲醇中，C＝1%)(化合物9);
(+)-(R)-N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-N-甲基-2-苯并噻唑胺;熔点111.7;〔α〕D＝+17.07°(在三氯甲烷中，C＝0.5%)(化合物10);
(-)-(S)-N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-N-甲基-2-苯并噻唑胺;熔点103.5℃;〔α〕D＝-15.81°(在三氯甲烷中，C＝0.5%)(化合物11);
(+)-(R)-N-〔〔1-〔2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕-甲基〕噻唑并〔5，4-b〕吡啶-2-胺;熔点159.6℃;〔α〕D＝+17.00°(在三氯甲烷中，C＝0.5%)(化合物12);
(-)-(S)-N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基〕甲基〕-4-
啶基〕甲基〕噻唑并〔5，4-b〕吡啶-2-胺;熔点160.5℃;〔α〕D＝-17.48°(三氯甲烷中，C＝0.5%)(化合物13);
(-)-N-〔〔1-〔(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕噻唑并〔5，4-b〕吡啶-2-胺;熔点177.4℃;〔α〕＝-49.44°(在三氯甲烷中，C＝1%)(化合物14);和
N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-5，7-二甲氧基-2-苯并噻唑胺;熔点165.8℃(化合物15)。
实施例24
1.9份2-(溴甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烷，3.3份6-氯-N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噻唑胺二氢溴酸盐，5份碳酸钠，0.1份碘化钠与67.5份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在约75℃搅拌过夜，向反应混合物中加入水，生成物用4-甲基-2-戊酮萃取，萃取液干燥、过滤、与蒸发。残留油状物在1，1′-氧联乙烷与2，2′-氧联丙烷混合液中结晶，生成物滤出并干燥，收得1.8份(产率59.8%)6-氯-N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕-甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔点155.8℃(化合物16)。
用同样方法也可制备
N-〔〔1-〔2-(2，6-二氯苯氧基)乙基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺二氢溴酸盐;熔点222.3℃(化合物17)。
N-〔〔1-〔2-(2，6-二甲氧基苯氧基)乙基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺二氢溴酸盐;熔点171.3℃(化合物18)。
N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-6-氟-2-苯并噻唑胺;熔点152.0℃(化合物19);
N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-4-氟-2-苯并噻唑胺;熔点159.8℃(化合物20);
N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基〕甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-6-甲基-2-苯并噻唑胺;熔点123.6℃(化合物21);
4-氯代-N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-吡啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺二氢溴酸盐;熔点249.8℃(化合物22);
N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-4-甲基-2-苯并噻唑胺二氢溴酸盐熔点246.4℃(化合物23)。
实施例25
3.2份1-(3-氯丙氧基)-4-氟-2-(苯甲氧基)苯，4.1份N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噻唑胺二氢溴酸盐，6份份碳酸钠，0.1份碘化钠与67.5份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在75℃搅拌过夜。加入水，生成物用4-甲基-2-戊酮萃取，将萃取液干燥、过滤与蒸发，油状残留物由乙腈中结晶，生成物滤出并干燥，收得3.3份(产率65.2%)N-〔〔1-〔3-〔4-氟-2-(苯甲氧基)苯氧基〕丙基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔点129.5℃(化合物24)。
用同样方法也可制备
N-〔〔1-〔3-(4-氟苯氧基)丙基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺二氢溴酸盐半水合物;熔点172.0℃(化合物25)。
实施例26
2.8份2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烷-2-甲醇甲磺酸酯，3.4份5，6，7-三甲氧基-N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噻唑胺，3份碳酸钠与67.5份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在约75℃搅拌过夜。加入水。生成物用4-甲基-2-戊酮萃取。萃取液干燥、过滤与蒸发。残留物在硅胶柱上经柱层析提纯，用三氯甲烷与甲醇(体积比97∶3)为洗脱剂。收集含纯品部分，蒸发洗脱液。残留物在乙醇与2-丙酮中转化为(反式)-2-丁烯二酸盐，将盐滤出，干燥，收得3.2份(产率48.5%)N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-5，6，7-三甲氧基-2-苯并噻唑胺(反式)-2-丁烯二酸盐(2∶3);熔点171.6℃(化合物26)。
用同样方法也可制备
N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-5，6-二甲氧基-2-苯并噻唑胺;熔点152.8℃(化合物27);
N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-1，3-二氧杂环戊并〔4，5-f〕苯并噻唑-6-胺，熔点160.1℃(化合物28);
N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂异己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-6，7-二氢-〔1，4〕二二氧杂环己并-〔2，3-f〕苯并噻唑-2-胺;熔点137.4℃(化合物29);
N-〔2-〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕乙基〕-2-苯并噻唑胺;熔点121.7℃(化合物30)。
实施例27
3.5份3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇-4-甲基苯磺酸酯，4.7份6，7-二氢-N-(4-
啶基甲基)-〔1，4〕-二氧杂环己并〔2，3-f〕苯并噻唑-2-胺二氢溴酸盐，6份碳酸钠与67.5份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在70℃搅拌过夜。加水，生成物用4-甲基-2-戊酮萃取，将萃取液干燥、过滤与蒸发，残留物在2-丙酮中转化成氢溴酸盐。将盐滤出并干燥。收得4.5份(产率71.3%)N-〔〔1-〔(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-6，7-二氢-〔1，4〕-二氧杂环己并〔2，3-f〕苯并噻唑-2-胺二氢溴酸盐;熔点＞260℃(化合物31)。
用同样方法也可制备
表Ⅳ
＊在二氯甲烷中，C＝0.5%
用同法也可以制备
N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-N-(2-苯基乙基)-2-苯并噻唑胺(反式)-2-丁烯二酸盐(1∶1);熔点174.8℃(化合物41);
N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噁唑胺二盐酸盐;熔点231.6℃(化合物42);
N-〔〔1-〔2-(4-氟苯氧基)乙基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔点116.8℃(化合物43);
N-〔〔1-〔2-(4-氟苯氧基)乙基〕-4-
啶基〕甲基〕-5，6-二甲氧基-2-苯并噻唑胺;熔点139.7℃(化合物44);
N-〔〔1-〔2-(4-氟苯氧基)乙基〕-4-
啶基〕甲基〕-5，6，7-三甲氧基-2-苯并噻唑胺二氢溴酸盐;熔点220.9℃(化合物45);
(-)-(S)-N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-5，6，7-三甲氧基-2-苯并噻唑胺二盐酸盐;熔点215.4℃，〔α〕25D＝-42.73(在甲醇中，C＝0.5%)(化合物46);
(+)-(R)-N-〔〔1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-5，6，7-三甲氧基-2-苯并噻唑胺二盐酸盐;熔点217.2℃，〔α〕25D＝+42.77(在甲醇中，C＝0.5%)(化合物47);
N-〔〔1-〔2-(2-甲氧基苯氧基)乙基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔点121.1℃(化合物48);
N-〔〔1-〔2-(2-甲基苯氧基)乙基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔点126.4℃(化合物49);
N-〔2-〔1-〔2-(4-氟苯氧基)乙基〕-4-
啶基〕乙基〕-5，7-二甲氧基-2-苯并噻唑胺;熔点131.8℃(化合物50);
N-〔〔1-〔2-(4-氟苯氧基)乙基〕-4-
啶基〕甲基〕-5，7-二甲氧基-2-苯并噻唑胺二氢溴酸盐;熔点249.2℃(化合物51);
顺式-N-〔〔1-〔2-(4-氟苯氧基)乙基〕-3-甲基-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔点95.9℃(化合物52)。
用同样方法也可制备
N-〔3-〔1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕丙基〕-5，6-二甲氧基-2-苯并噻唑胺(化合物53)。
实施例28
3.2份3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲基4-甲基苯磺酸酯，4.2份N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噻唑胺二氢溴酸盐半水合物，5.3份碳酸钠，240份4-甲基-2-戊酮的混合物用水一分离器回流搅拌24小时，反应混合物冷却，用水洗涤、干燥，过滤与蒸发。残留物在硅胶柱上经柱层析提纯，用三氯甲烷与甲醇(体积比93∶7)混合液作为洗脱剂。收集含纯品部分并蒸发洗脱液。残留物在2，2′-氧联丙烷中结晶，生成物过滤与干燥，收得1.92份(产率48.8%)N-〔〔1-〔3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔点150.0℃(化合物54)。
用同样方法也可制备
(±)-N-〔〔1-〔(2，3-二氢-2-甲基-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔点126.2℃(化合物55);与
(-)-N-〔〔1-〔(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔点145.1℃(化合物56)。
实施例29
4.2份2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烷-2-甲醇-4-甲基苯磺酸酯，5.1份2-〔(4-
啶基甲基)-氨基〕-6-苯并噻唑醇二氢溴酸盐，10.5份N，N-二乙基-乙胺与67.5份N，N-二甲基乙酰胺混合物在80℃搅拌过夜，加入水。生成物用4-甲基-2-戊酮萃取，萃取液干燥、过滤与蒸发。残留物在2-丙醇中转化为盐酸盐。全部蒸发，油状残留物从乙醇与乙腈混合物中结晶，生成物过滤与干燥，收得2.2份(产率36.4%)2-〔〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕氨基〕-6-苯并噻唑醇二盐酸盐;熔点218.6℃(化合物57)。
实施例30
6.7份1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶甲胺二氢溴酸盐，3.26份2-(甲基磺酰基)-噻唑并〔4，5-C〕吡啶，4.25份碳酸钠与18份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在150℃时搅拌2小时。反应混合物倾入冰水中，生成物用4-甲基-2-戊酮萃取，萃取液干燥、过滤与蒸发。残留物在硅胶柱上经柱层析提纯，用三氯甲烷与甲醇(体积比为97∶3)的混合液作为洗脱剂。收集含纯品部分，蒸发洗脱液残留物在1，1′-氧联乙烷中结晶，生成物滤出并干燥。收得1.15份(产率20%)N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕噻唑并〔4，5-C〕吡啶-2-胺;熔点147.1℃(化合物58)。
用同样的方法也可制备
N2-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-噻唑并〔5，4-d〕嘧啶-2，7-二胺;熔点188.8℃(化合物59)。
实施例31
4份1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-α-甲基-4-
啶甲胺，2.7份2-氯-苯并噻唑，1.5份氧化钙与18份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在140℃搅拌4小时。过滤，并向滤液加入4-甲基-2-戊酮，全部用水洗涤、干燥、过滤与蒸发。残留物在硅胶柱上经柱层析提纯，用三氯甲烷与甲醇(体积比97∶3)的混合液作为洗脱剂。收集含纯品部分并蒸发洗脱液。残留物在乙醇与乙腈中转化成乙二酸盐。此盐滤出与干燥。收得3.4份(产率39.7%)N-〔1-〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕乙基-苯并噻唑胺乙二酸盐(1∶2);熔点179.6℃(化合物60)。
用同样的方法也可制备
N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕-N-〔(4-氟苯基)甲基〕-2-苯并噻唑胺乙二酸盐(1∶1);熔点135.5℃(化合物61)。
实施例32
11.85份N-〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基甲基〕-2-苯并噻唑胺在72份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，搅拌，分小量地将1.5份50%的氢化钠分散剂加入，全部加入后，继续搅拌30分钟，逐滴加入4.6份碘甲烷在18份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入水中，生成物用4-甲基-2-戊酮萃取二次。有机层合并、干燥、过滤与蒸发，残留物在硅胶柱经层层析分离，用三氯甲烷与甲醇(体积比97∶3)混合液作为洗脱剂，收集第一部分洗脱液并蒸发。残留物从乙腈与1，1′-氧联乙烷混合液中结晶。收得1份N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-N-甲基-2-苯并噻唑胺;熔点125.4℃(化合物62)。
实施例33
向1.12份2-呋喃羧酸，2.02份N，N-二乙基乙胺与195份二氯甲烷的混合物中搅拌而加入2.55份2-氯-1-甲基吡啶碘化物。在室温下继续搅拌30分钟，加入3.93份N-〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基甲基〕-2-苯并噻唑胺在四氢呋喃中的溶液，全部在室温下搅拌1小时并回流过夜。冷却后，反应混合物倾入水中。生成物用二氯甲烷萃取，萃取液干燥、过滤与蒸发。残留物在硅胶上经柱层析提纯，用氨饱和的三氯甲烷与甲醇(体积比97∶3)的混合液作洗脱剂，收集纯化合物部分并蒸发洗脱剂。收集含纯品部分，并将洗脱液蒸发，残留物在2-丙酮中转化为盐酸盐，将盐滤出并干燥，收得2.2份(产率41.8%)N-(2-苯并噻唑基)-N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-呋喃甲酰胺单盐酸盐。熔点217.7℃(化合物63)。
用同样的方法亦可制备
N-(2-苯并噻唑基)-N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-4-甲氯基苯甲酰胺;熔点125.6℃(化合物64);
N-(2-苯并噻唑基)-N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;熔点147.0℃(化合物65);
N-(2-苯并噻唑基)-N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-3，4-二甲氧基苯甲酰胺;熔点135.0℃(化合物66);与N-(2-苯并噻唑基)-N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-噻唑甲酰胺;熔点125.8℃(化合物67)。
实施例34
向搅拌的8.3份N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-N′-(4-甲氧基苯基)硫脲，60份三氯甲烷与240份四氯甲烷的混合物中一次加入3.1份溴。全部混合物回流搅拌1小时，冷却后，反应混合物用氢氧化钠溶液处理，将有机层分离，干燥，过滤与蒸发。残留物在硅胶柱上经柱层析提纯，用三氯甲烷与甲醇(体积比95∶5)作为洗脱剂，收集含纯品部分，蒸发洗脱液，残留物从1，1′-氧联乙烷与2，2′-氧联丙烷中结晶，生成物过滤并干燥，收得1.7份(产率21.0%)N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-6-甲氧基-2-苯并噻唑胺;熔点134.7℃(化合物68)。
C、药理学试验
实施例35
正位反射损失试验
实验全部用雌性的威士塔种(Wistar Strain)大白鼠，每只重220-270克。开始观察之前60分钟，大白鼠给试验用化合物或给生理食盐水，30分钟后，全部动物都接受腹膜内注射20毫克/公斤体重的甲苯噻嗪。
注射甲苯噻嗪30分钟后，用食盐水预处理(对照组)的动物，典型地处于运动活动和其它行为活动力抑制或废除状态，肌肉的紧张力降低，且正位反射损害情形如下。正位反射程度遭受损害，轻轻地把动物的背放在平面上，视动物对之的反应记分数为0-3，记分为3表示完全失去正位反射能力，记分为2有点正位反射动作，但身体不能翻转180°;记分为1身体能翻转180°的正位动作，但明显地看出比正常的动物需要更多时间才能完成;记分为0正位反射的速度与正常的大白鼠相同。ED50值是由以毫克/公斤体重计算的剂量值，它指能使50%的试验大白鼠产生正位反射能力损失的记分＜3的剂量。
一些式(Ⅰ)化合物的ED50值列在下表中。此表中的化合物不是作为限制本发明的目的，而只是用以举例说明在式(Ⅰ)的范围内所有化合物有用的药理学作用。
表Ⅴ
D)配方示例
下列配方举例说明本发明以剂量单位形式配制的典型药物配方，该配方适用于动物与人类的系统服用。
在这些示例中，“有效成分”(A.I.)是与式(Ⅰ)的化合物或它与医药上可以接受的加成盐有关。
实施例36口服滴剂
500克有效成分在60-80℃溶于0.5升2-羟基-丙酸与1.5升聚乙二醇。冷却到30～40℃，加入35升聚乙二醇，混合物充分搅拌。然后加入1750克糖精钠在2.5升纯水中的溶液，边搅拌边加入2.5升可可香精与足量的聚乙二醇，使总体积达到50升供口服滴剂溶液，每毫升中含10毫克有效成分，将得到的溶液装入合适的容器中。
实施例37口服溶液剂
9克4-羟基苯甲酸甲酯与1克4-羟基苯甲酸丙酯溶入4升沸纯水中。在3升此溶液中先溶入10克2，3-二羟基丁二酸，然后加入20克有效成分(A.I.)，后者溶液与前者溶液的剩下部分合并。再加入12升1，2，3-丙三醇与3升含70%山梨醇的溶液。40克糖精钠溶于0.5升水中，加入2毫升覆盆子香精与2毫升鹅莓香精，后者溶液与前者溶液合并，加入足量水达成体积为20升，供给口服溶液剂。含量为每茶匙(5毫升)中含有效成分20毫克。将得到的溶液装入合适的容器。
实施例38胶囊剂
20克有效成分，6克十二烷基硫酸钠，56克淀粉，56克乳糖，0.8克胶体二氧化硅，与1.2克硬脂酸镁一起强列地搅拌。得到的混合物装入1000粒合适的硬胶囊中，每一粒胶囊中含有效成分20毫克。
实施例39薄膜包衣药片
片芯的制备
100克有效成分，570克乳糖与200克淀粉的混合物，混合均匀，然后用5克十二烷基硫酸钠与10克聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon-K90
)在约200毫升水中的溶液湿润。混合物湿粉过筛、干燥，并再次过筛，然后加入100克微晶纤维素(Avicel
)与15克氢化植物油(Sterotex
)，全部混合均匀后压成10000片，每片含有效成分10毫克。
包衣
向10克甲基纤维素(Methocel 60 HG
)在75毫升变性乙醇中的溶液加入5克乙基纤维素(Ethocel 22 CPS
)在150毫升二氯甲烷中的溶液，再加入75毫升二氯甲烷与2.5毫升1，2，3-丙三醇。10克聚乙二醇溶融并溶入75毫升二氯甲烷中，后者溶液加到前者中。再加入2.5克硬脂酸镁，5克聚乙烯吡咯烷酮与30毫升浓色素悬浮液(Opaspray K-1-2109
)，将全部溶液均质。
药片芯在包衣设备中用上面得到的混合物进行包衣。
实施例40注射液
1.8克4-羟基苯甲酸甲酯与0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶在约0.5升注射用沸水中，冷至约50℃边搅拌边加入4克乳酸，0.05克丙二醇与4克有效成分，溶液冷至室温，补充注射用水至体积为1升。每毫升溶液含有效成分4毫克。此溶液过滤除菌(美国药典第十七版第811页)，并装入已灭菌的容器中。
实施例41栓剂
3克有效成分溶入3克2，3-二羟基-丁二酸在25毫升聚乙二醇400的溶液中，12克表面活性剂(SPAN
)，并加甘油三酯(Witepsol 555
)到300克一起熔融。后者混合物与前者溶液混合均匀，这样得到的混合物在37-38℃时注入模内得到100粒栓剂，每粒含有效成分30毫克。
勘误表
CPCH86606权利要求
1、制备具有化学式(Ⅰ)的化合物
或它的药学上可以接受的酸加成盐，或可能的立体化学异构体的方法，其中
-A1=A2=A3=A4-是二价的基团，其化学式为
其中在(f)-(g)基团中有一或二个氢原子，与在(a)-(e)基团中可多到三个氢原子各可独立地被卤素、羟基、氨基、三氟甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，或在(a)-(e)中在相邻的碳原子上有二个氢原子被化学式为-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-的二价基团所取代；
Z是-O-或-S-；
R1是选自包括氢、C1-6烷基、C1-6烷羰基，芳基C1-6烷基、芳基羰基与C1-6烷氧羰基中的基团；
Q是联C1-4烷基；
R是选自包括氢、C1-6烷基、羟基与C1-6烷氧基中的基团；
L是选自包括化学式为
AlK是联C1-4烷基；
X是-O-或-CH2-；
R2是氢或C1-6烷基；
R3与R4为各可独立地选自包括氢、卤素、三氟甲基、羟基、C1-6烷基，C1-6烷氧基与苯基C1-6烷氧基中的基团；
其中芳基则是选自包括苯基、取代苯基、吡啶基、单个或二(C1-6烷氧基)-吡啶基，噻吩基、卤代噻吩基、C1-6烷基噻吩基、吡咯基，C1-6烷基吡咯基，呋喃基，被C1-6烷基、取代的呋喃基、吡嗪基、噻唑基与咪唑基；所述取代的苯基是苯基可被多到三取代基取代，该取代基各可独立地选自包括卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基与C1-6烷氧基中的基团；其特征在于
a)用化学式为L-W(Ⅱ)的试剂使化学式为H-D(Ⅲ)的哌啶N-烷基化，其中W表示在对反应呈惰性的溶剂中活性离去基团；
b)用化学式为L′=C=O(Ⅳ)的羰基化合物将化学式(Ⅲ)的哌啶还原N-烷基化，上述L′=C=O是化学式为L-H的化合物，其中一个-CH2-基团在惰性溶剂中被氧化成羰基；
c)在惰性溶剂中和有氧化剂存在下，环化化学式(Ⅴ)的脲素或硫脲衍生物；
d)在惰性溶剂中，使化学式为(Ⅶ)的双环稠合的噁唑或噻唑衍生物与化学式为(Ⅵ)的哌啶反应
其中(1)E1是化学式为-NR′H的基团，E2是化学式为-W′的基团，其中W′表示活性离去基团；或
(2)E′是化学式为-W′的基团，与E2是化学式为-NR′H的基团，所述的-W的意义与以前的定义相同；
e)将化学式为(Ⅹ)
的硫脲衍生物去硫环化，而式(Ⅹ)的硫脲衍生物本身可以用化学式为(Ⅷ)
的异硫氰酸酯与化学式为(Ⅸ)
的芳香氨基醇缩合而制备；
这样，制得化学式为(Ⅰ-α)
的化合物
f)将化学式为(ⅩⅢ)
的脲素或硫脲衍生物进行环化，
而式(ⅩⅢ)的化合物本身可用化学式为(Ⅺ)的异氰酸酯或异硫氰酸酯与化学式为(Ⅻ)
的芳香胺反应得到，
其中W2表示离去基团，这样制得化学式为(Ⅰ-b)的化合物
g)在对反应呈惰性的溶剂中，使化学式(Ⅲ)的哌啶分别与化学式(ⅩⅣ-α)或(ⅩⅣ-b)的烯烃衍生物反应，得到化学式(I-C-1)，或(I-C-2)的化合物，
其中D表示化学式为
的基团，其中-A1=A2=A3=A4-，Z，R1，Q与R与上面所定义的相同；
或按己知的变换基团的方法，选择性地将化学式(Ⅰ)的化合物变换成带另一基团的化合物，并且如果需要，可将化学式(Ⅰ)的化合物用合适的酸处理，转化为具有治疗作用而又无毒的酸加成盐，或相反地将酸加成盐用碱处理转化为游离碱；和/或制备它的立体化学异构体。
2、按照权利要求
第1项所述的方法，其中所用化合物中的L是化学式(h)的基团，其中R3与R4均为氢;L是化学式(i)的基团，其中R3是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基C1-6烷氧基，及R4是氢、卤素，或C1-6烷氧基。
3、按照权利要求
第2项所述的方法，其中所用化合物中的R是氢;L是化学式(h)的基团，其中R2是氢，或L是化学式(i)的基团，其中R3是氢或卤素，及R4是氢;R1是选自氢，C1-6烷基、C1-6烷羰基芳基C1-6烷基与芳基羰基中的基团。
4、按照权利要求
第3项所述的方法，其中所用的化合物中的Q是C1-3联烷基;L是化学式(h)的基团，其中X是氧，Alk是亚甲基;及R1是选自氢、C1-4烷基、芳基C1-2烷基与芳基羰基中的基团，其中芳基又是选自苯基、取代苯基、呋喃基与噻唑基中的基团，上述取代苯基是苯基上可被多到2个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、羟基、三氟甲基、甲基与甲氧基。
5、用以制备选自一组包括N-〔〔1-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺，或药学上可接受的酸加成盐，或它们可能的立体化学异构体的方法，其特征在于，使2-(溴甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烷或它的酸加成盐与N-(4-哌啶基甲基)-2-苯并噻唑胺或它的酸加成盐在适当的对反应呈惰性的溶剂中反应;并且如果需要，将得到的化合物用合适的酸处理，使其转变为治疗上有效而又无毒的酸的加成盐，或相反，将酸加成盐用碱处理转变为游离碱形式;和/或制备它的立体化学上的异构体。
6、制备选自一组包括化合物(S)-(-)-N-〔〔1-〔2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-2-基)甲基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺或它们的药学上可接受的酸加成盐的方法，其特征在于，使(R)-(-)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烷-2-甲醇4-甲基苯磺酸酯或它的酸加成盐，在适当的对反应呈惰性的溶剂中与N-(4-哌啶基甲基)-2-苯并噻唑胺或它的酸加成盐反应，并且如果需要，可将得到的化合物用合适的酸处理，转变成药学上有效而又无毒的酸加成盐形式，或相反地，将酸加成盐用碱处理，转变成游离碱的形式。
专利摘要
新的N-〔(4-哌啶基)烷基〕取代的双环稠合的唑与噻唑胺可用作抗抑郁剂并可用于治疗帕金森氏病以及与紊乱的肠蠕动有关的疾病。
文档编号A61P25/24GK86102349SQ86102349
公开日1986年11月19日 申请日期1986年4月8日
发明者弗兰斯·埃杜亚德·詹森斯, 西奥菲勒斯·特里西亚·乔安妮斯·玛丽亚·范奥芬沃特, 雷蒙德·安托万·斯托克, 布罗克斯, 伯纳德·罗宾·博尔 申请人:詹森药业有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan