专利名称：双芳基化合物和含有它们的药物和化妆品组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及其芳环是通过亚丙炔基或亚丙二烯基二价基团连接的双芳基化合物，它们是新的和有工业实用性的产品。本发明还涉及这些新化合物在人和兽用药物或在化妆品组合物中的应用。
本发明化合物在细胞分化和增殖方面有显著的活性，更具体地是发现它们可应用于下述疾病的局部和系统的治疗与角质化疾病有关的皮肤病、有感染和/或免疫变态反应因素的皮肤病(以及类似疾病)、不论是良性的还是恶性的皮肤或表皮增生。此外，这些化合物可用于治疗结缔组织的退化性疾病，例如抗皮肤衰老，其中包括光照诱导或老年性的皮肤衰老，以及用于治疗瘢痕疾病。另外还发现它们可应用于眼科领域，特别是用于治疗角膜疾病。
本发明化合物还可以应用于身体和头发卫生的化妆品组合物。
EP-661 258已经公开了其芳环连接于丙炔亚基二价基团上的双芳基化合物，所述化合物是药物或化妆品组合物中的活性物质。
EP-661 258化合物具有下述通式
其中Ar是被R5选择取代的二价芳基基团，或是被R6选择取代的二价杂芳基基团，其中杂原子是氮，R1表示H、-CH3、-CH2OR6、-OR6、-COR7、或-S(O)tR9，t是0、1或2，R2和R3表示H、C1-C20烷基、-OR6或SR6，或R2和R3一起形成选择地被甲基基团取代的和/或选择地被氧或硫原子断开的5-或6-元环，R4和R5表示H、卤素、低级烷基或-OR6，R6表示H、低级烷基或-COR9，R7表示H、低级烷基、-NRR’或-OR8，R8表示H、直链或支链的C1-C20烷基、链烯基、一或多羟基烷基、选择取代的芳基或芳烷基，或是糖、氨基酸或肽的残基，R9表示低级烷基，R和R’表示H、低级烷基、一或多羟基烷基、选择取代的芳基或是糖、氨基酸或肽的残基，或R和R’一起形成杂环基，和X表示具有下述通式的二价基团，从右向左，或从左向右
其中R10表示H、低级烷基或-OR6，R11表示-OR6，或R10和R11一起形成氧基(＝O)基团，以及在R1表示羧酸官能团时上式化合物的盐，和上述化合物的旋光和几何异构体。
就EP-661 258的化合物而言，本发明化合物与它们的根本区别在于-X-Ar-R1取代基在R2基团的邻位上，或是在R2和R3一起形成的5-或6-元环的邻位上。而在EP-661 258之中，-X-Ar-R1取代基在间位上。
这是因为已经发现这种结构上的变化有可能大大提高其在药物和化妆品中的性能，而这种提高是无法预料的和意想不到的，同时还降低了某些副作用。
因此，本发明的目的是可用下述通式(I)表示的新的化合物
其中Ar是选自下述式(a)-(c)的基团
Z表示氧或硫原子，R1表示H、-CH3、-CH2-O-R6、-OR6或-COR7，R2表示-OR8、-SR8或聚醚基团，在后者的情况下，R4表示直链或支链的C1-C20烷基，并且是在X-Ar键的邻位或间位上，R3表示低级烷基，或R2和R3一起形成至少被一个甲基基团选择取代的和/或选择地被氧或硫原子断开的5-或6-元环，R4表示H、卤素、直链或支链的C1-C20烷基、-OR8、聚醚或芳基基团，R5表示H、卤素、直链或支链的C1-C20烷基或-OR8基团，R6表示H、低级烷基或-COR9基团，R7表示H、低级烷基、-Nr’r”或-OR10，R8表示H、低级烷基或-COR9，R9表示低级烷基，R10表示H、直链或支链的C1-C20烷基、链烯基、一或多羟基烷基、选择取代的芳基或芳烷基，或是糖的残基，r’和r”表示H、低级烷基、一或多羟基烷基、选择取代的芳基、或是氨基酸或糖的残基，或与氮原子一起形成杂环，X表示具有下述通式的二价基团，从右向左，或从左向右
R11表示H或-OR6，R6具有上述相同的意义，R12表示H或低级烷基，或R11和R12一起形成氧基(＝O)基团，以及在R1表示羧酸官能团时式(I)化合物的盐，以及上述式(I)化合物的旋光和几何异构体。
当本发明化合物是盐的形式时，优选为碱金属或碱土金属盐，或者是锌盐或有机胺盐。
按照本发明，低级烷基是指C1-C6基团，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和己基基团。
直链或支链的C1-C20烷基特别是指甲基、乙基、丙基、异丙基、己基、庚基、2-乙基己基、辛基、壬基、十二烷基、十六烷基和十八烷基基团。
一羟基烷基优选的是指具有2或3个碳原子的基团，特别是2-羟基乙基、2-羟基丙基或3-羟基丙基。
多羟基烷基优选的是指具有3-6个碳原子和有2-5个羟基的基团，例如2，3-二羟基丙基、2，3，4-三羟基丁基或2，3，4，5-四羟基戊基基团或季戊四醇残基。
聚醚基团是指具有1-6个碳原子和具有1-3个氧原子或硫原子的基团，例如甲氧基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基或甲硫基甲基醚的基团。
芳基是指吡啶基、噻吩基基团或被下述基团选择取代的苯基基团至少一个卤原子、一个羟基、一个硝基官能团、一个低级烷基、一个CF3基团、一个被乙酰基官能团选择地进行保护和被一个或两个低级烷基选择取代的氨基基团、一个烷氧基基团或一个聚醚基团。
优选的芳基是指被至少一个卤原子、一个羟基、一个硝基官能团、一个低级烷基、一个CF3基团、一个被乙酰基官能团选择地进行保护和被一个或两个低级烷基选择取代的氨基基团、一个烷氧基基团或一个聚醚基团选择取代的苯基基团，聚醚基团如上文定义。
当取代基是烷氧基时，后者优选是C1-C12烷氧基基团，特别是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和壬氧基基团。
芳烷基优选的是指被至少一个卤原子、一个羟基或一个硝基官能团选择取代的苄基或苯乙基基团。
链烯基是指优选含有2-5个碳原子和显示出有一个或多个乙烯不饱和位置的基团，更具体地是烯丙基基团。
糖残基特别是指由葡萄糖、半乳糖、甘露糖或葡糖醛酸衍生的残基。
氨基酸残基特别是指由赖氨酸、甘氨酸或天冬氨酸衍生的残基，肽残基更优选的是指由氨基酸结合形成的二肽或三肽的残基。
杂环基优选的是指在4-位上被如上文定义的C1-C6低级基团或一或多羟基烷基所取代的哌啶子基、吗啉代基、吡咯烷基(pyrrolidino)或哌嗪子基(peperazino)基团。
R4和R5表示卤原子时，后者优选的是氟、氯或溴原子。
按照优选的实施方案，本发明化合物是符合下述通式(II)的化合物
其中Ar是选自下述式(a)或(b)的基团
R1表示-COR7，R5和R7如上文式(I)所定义，X表示具有下述通式的二价基团，从右向左，或从左向右
R11和R12表示H，R13R14相同或不同，表示H或甲基，Y表示氧或硫原子或亚甲基、亚乙基或亚异丙基二价基团，和n是1或2。
在本发明的式(I)和(II)化合物中，制备出特别优选的下述化合物2-羟基-4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸甲酯，2-羟基-4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸，2-羟基-4-[3-羟基-3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸甲酯，2-羟基-4-[3-羟基-3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯
2-羟基-4-[3-羟基-3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸，2-羟基-4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸甲酯，2-羟基-4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-5-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-5-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-5-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(3，5-二叔丁基-2-(甲氧基甲氧基)-苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，4-[3-(3，5-二叔丁基-2-(甲氧基甲氧基)-苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，4-[3-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯基)丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，4-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，4-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(5-叔丁基-4-(甲氧基甲氧基)-联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，4-[3-(5-叔丁基-4-(甲氧基甲氧基)-联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(5-叔丁基-4-甲氧基联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，4-[3-(5-叔丁基-4-甲氧基联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)-3-甲氧基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，4-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)-3-甲氧基丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸甲酯，6-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]烟酸乙酯，4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲醛，4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯酚，4-[3-(5-叔丁基-4-羟基联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，4-[3-(5-叔丁基-4-甲氧基联苯-3-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-1-萘基)丙-1-炔基]苯甲酸，
2-羟基-4-[3-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-1-萘基)丙-1-炔基]苯甲酸，2-羟基-4-[3-羟基-3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸甲酯，2-羟基-4-[3-羟基-3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸，2-羟基-4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酰胺，N-乙基-4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酰胺，N-(4-羟基苯基)-4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酰胺，4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸酰吗啉，4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-2-炔基]苯甲酸，4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-2-炔基]苯甲酸，4-[3-(4，4-二甲基-6-苯基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(4，4-二甲基-6-苯基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(4，4-二甲基-6-苯基苯并二氢噻喃-8-基)丙-2-炔基]苯甲酸，4-[3-(4，4-二甲基-6-对甲苯基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-2-炔基]苯甲酸，4-[3-(5，5，8，8-四甲基-3-对甲苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-(3-[3-(4-甲氧基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙-1-炔基)苯甲酸，2-羟基-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-3-对甲苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-1-炔基]苯甲酸，和3-羟基-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-1-炔基]苯甲酸。
本发明的另一目的是按照表A给出的反应流程制备上述式(I)化合物。
表A
式(I)化合物可由卤代衍生物(1)，优选使用溴代或碘代衍生物制备，通过使该衍生物转化成镁衍生物，然后在CuBr存在下与甲氧基丙二烯反应，生成炔丙基衍生物(2)。接着使后者与卤代衍生物(3)，优选与碘代或溴代衍生物偶合，偶合反应在溶剂如三乙胺中，在钯催化剂如双(三苯膦)氯化钯(II)存在下进行。
式(I)化合物也可通过包括下述反应的一系列反应制备使三甲基甲硅烷基乙炔化锂与醛化合物(4)反应，和在四氢呋喃中用四丁基氟化铵脱保护，生成炔丙基醇(6)；使后者与卤代衍生物(3)，优选与碘代或溴代衍生物偶合，得到本发明式(I’)的羟基化化合物，偶合反应在溶剂如三乙胺中，在钯催化剂如双(三苯膦)氯化钯(II)存在下进行；在溶剂如己烷中，和在三甲基甲硅烷基碘存在下，将后者的醇官能团还原成为碳化物，或者在氯代溶剂如二氯甲烷中，和在BF3·Et2O存在下，由硅烷如三乙基硅烷通过氢化物转移得到式(I)化合物。
式(I)化合物也可通过包括下述反应的一系列反应制备在氯代溶剂如二氯甲烷中，和在路易斯酸(如AlCl3)存在下使式(8)的苯甲酰氯与式(9)的乙炔衍生物进行反应；再在醇类溶剂如甲醇中，通过碱金属氢化物如硼氢化钠的作用将得到的乙炔化的酮(10)还原成为本发明式(I’)的羟基化化合物；如上文所述使式(I’)的醇官能团还原成为碳化物，得到式(I)化合物。
在溶剂如庚烷或四氢呋喃中，和在碱(NaOH，Et2N，DBU)存在下加热式(I)化合物可制备式(II”)的丙二烯化合物。
优选的式(II)化合物的合成原料可根据Y基团的定义，用不同的反应流程获得。
当Y表示硫原子，R13和R14表示CH3和n＝2时，也就是说为4，4-二甲基苯并二氢噻喃基衍生物时，在DMF中，和在碳酸氢钾或氢化钠存在下，通过使2-溴苯硫酚与4-溴-2-甲基-2-丁烯偶合可得到后者，然后进行环化；或者在对甲苯磺酸存在下，或在氯化铵或聚磷酸存在下，按照下述反应流程进行反应
当Y表示氧原子，R13和R14表示CH3和n＝2时，也就是说为4，4-二甲基苯并二氢吡喃基衍生物时，在氯化锡存在下，通过使苯酚与3-甲基-3-丁烯-1-基二苯基磷酸酯反应可得到后者；然后按照下述反应流程，在丁基锂和四甲基亚乙基二胺存在下与二碘代甲烷反应而进行锂化(K.McWilliams，J.Org.Chem.，1966，61，7408-14)
当Y表示亚异丙基基团，R13和R14表示CH3和n＝2时，也就是说为四氢四甲基萘基衍生物时，在氯化铝存在下，使3-溴苯酚与2，5-二氯-2，5-二甲基己烷反应可得到后者，然后在钯-碳和甲酸或氢存在下进行氢解，形成三氟甲磺酸酯衍生物，然后，按照下述反应流程羰基化(H.Kptsuki，Synthesis，1996，470-2)
当Y表示亚甲基基团，R13和R14表示CH3和n＝2时，也就是说为四氢二甲基萘基衍生物时，在钯催化剂如PdCl2/(dppf)存在下，使2-溴苯甲醚与1-溴-4-甲基戊-3-烯的锌衍生物偶合可得到后者(R.L.Danheiser，j.Org.Chem.，1995，60，8341-8350)；然后在路易斯酸如氯化铝存在下环化；再用BBr3脱甲基，形成三氟甲磺酸酯衍生物和完成如上文所述羰基化。
这一系列反应可用下述反应流程表示
当R1表示-COOH时，可制备得到的化合物其中的R1是用烷基、烯丙基或叔丁基类的保护基团保护的R1。
可用下述方法转化成游离形式—在烷基保护基的情况下，通过在醇类溶剂如甲醇，或在THF溶剂中与氢氧化钠或氢氧化锂反应完成脱保护；—在烯丙基保护基的情况下，在二级胺如吗啉存在下，通过使用催化剂如某些过渡金属复合物完成脱保护；—在叔丁基类保护基的情况下，通过与三甲基甲硅烷基碘反应完成脱保护。
当R1表示-OH时，可在氢化铝锂存在下还原相应的酸而得到本发明化合物。
当R1是-CON r’r”时，通过用诸如亚硫酰氯使相应的酸转化成酸的酰氯，然后与氨或适当的胺进行反应而得到本发明化合物。
本发明的另一目的是上述式(I)化合物可用作药物。
这些化合物在小鼠胚胎的畸胎瘤细胞(F9)(Cancer Research，43，p5268，1983)的分化试验中显示出活性，和/或在小鼠体内经TPA诱导(Cancer Research，38，p793-801，1978)后抑制鸟氨酸脱羧酶的试验中显示出活性。
在细胞(F9)的分化试验中，可以评价拮抗(agonist)活性，象在视黄酸受体中的拮抗剂活性。这是因为在这些试验中所述拮抗剂单独存在时是非活性的，并且可以部分或完全抑制在形态和纤溶酶原激活物的分泌上对视网膜进行刺激(agonist)所产生的作用。所以，正如由ApplicationCompany于1995年6月19日申请的法国专利申请号95-07302所述，这些化合物在鉴定RAR-拮抗剂分子的试验中也显示出活性。此试验包括以下步骤(i)给哺乳动物的部分皮肤局部施用足够量的RAR-激动剂分子；(ii)在(i)步骤之前、之中或之后给相同的哺乳动物系统给药或在相同部位的皮肤上局部给药能够显示出RAR-拮抗剂活性的分子；(iii)评价经过处理的部分皮肤的响应。因此，在哺乳动物的耳朵上局部施用RAR-兴奋剂分子的响应可通过系统或局部施用RAR-拮抗剂分子给予抑制，在哺乳动物的耳朵上局部施用RAR-兴奋剂分子时随着耳朵厚度的增加而相应的增加施用量。
本发明化合物特别适合于下述治疗领域1)用于治疗涉及细胞分化和增殖的角质化疾病有关的皮肤病，特别是治疗寻常痤疮、comedonic痤疮或多形性痤疮，酒糟鼻，nodulocystic痤疮，聚会性痤疮，老年性痤疮和继发性痤疮如阳光性、药物或职业性痤疮，2)用于治疗其它类型的角质化疾病，特别是鱼鳞癣，鱼鳞癣样症状，Dervier病，掌跖的皮肤角化症，黏膜白斑病和黏膜白斑病样症状，或皮肤或黏膜(口腔)苔藓，3)用于治疗其它与感染和/或免疫变态反应因素引起的角质化疾病有关的皮肤病，特别是各种形式的牛皮癣，不管是皮肤的、黏膜的或是指甲的，甚至是牛皮癣风湿病，或是其它特异性皮肤病如湿疹，或呼吸道的特异性反应，或是其它龈肥大；本发明化合物也可以用于其它某些不显示为角质化疾病感染的症状，4)用于治疗所有的，不论是良性的还是恶性的皮肤或表皮增生，以及不论它们是不是由病毒引起的，如寻常疣，扁平疣和疣状表皮发育不良，鲜红的或口腔的乳头瘤病和可能由紫外线诱导的增生，特别是在基底细胞瘤和棘细胞瘤的情况下，5)用于治疗皮肤病，如大疱皮肤病和胶原疾病，6)用于治疗某些眼科疾病，特别是角膜疾病(corneopathies)，7)用于修复和抗皮肤衰老，不管是光照诱导的，还是老年性的皮肤衰老，或用于缓解光化性皮肤角化症和色素沉着，或任何其它与年老或光化性或年龄有关的病理，8)用于预防和治疗表皮的小斑和/或有局部或系统的皮质类固醇引起的皮肤萎缩，或任何其它形式的皮肤萎缩，9)用于预防或治疗瘢痕疾病，或预防或修复牵张痕记，10)用于治疗皮脂功能疾病，如痤疮的皮脂溢和单纯性的皮脂溢，11)用于治疗或预防癌症或癌前期症状，12)用于治疗感染症状，如关节炎，13)用于治疗在皮肤表面(level)和通常表面上由病毒引起的任何症状，14)用于预防或治疗脱发，15)用于治疗免疫因素引起的皮肤或一般症状，16)用于治疗心血管系统的疾病，如动脉硬化。
在上述治疗领域内，本发明化合物可优先与下述化合物结合使用有视网膜类活性的化合物、维生素D或其衍生物、皮质类固醇、抗自由基试剂、α-羟基或α-酮酸或其衍生物、或其它离子通道阻断剂。维生素D或其衍生物例如是指维生素D2或D3的衍生物，特别是1，25-二羟基D3。抗自由基试剂例如α-生育酚、过氧化歧化酶或SOD、泛醇或某些金属螯合物。α-羟基或α-酮酸或其衍生物例如是指乳酸、苹果酸、柠檬酸、乙醇酸、扁桃酸、酒石酸、甘油酸或抗坏血酸，或它们的盐、酰胺或酯。最后，离子通道阻断剂例如是指minoxidil(2，4-二氨基-6-哌啶并嘧啶3-氧化物)和其衍生物。
本发明的另一目的是药物组合物，该组合物含有至少一种上文定义的式(I)化合物，一种旋光或几何异构体，或一种它们的盐。
本发明的药物组合物特别适用于治疗上述疾病，并且其特征在于其中含有至少一种上文定义的式(I)化合物，一种旋光或几何异构体，或一种它们的盐，其特征还在于含有药学上可接受的，适合于所选择的用药方法的载体。
本发明化合物可采用经小肠内、腹膜内、局部或眼部给药。
对于小肠内给药，组合物可以是下述形式片剂、硬明胶胶囊、糖衣丸、糖浆、悬浮剂、溶液、粉剂、粒剂、乳剂，或可控制释放的聚合物或脂质的小囊或微球或小球。对腹膜内给药，组合物可以是可用于输注或注射的溶液或悬浮液的形式。
本发明化合物每天的给药剂量大约为0.01mg/kg-100mg/kg体重，可经1至3次施用。
对于局部给药，以本发明化合物为基础的药物组合物特别适合用于治疗皮肤和粘膜疾病，可以下述形式施用膏剂、霜剂、乳剂、软膏、粉剂、受精塞(impregnated pads)、溶液、凝胶、喷雾剂、洗剂或悬浮液。它们也可以能控制活性物释放的聚合物或脂质的小囊或微球或小球或聚合物斑贴或水凝胶施用。根据医师的处方，局部给药的这些组合物还可以是非水和含水的形式。
对于眼部给药，主要是用于洗眼。
用于局部和眼科给药的这些组合物含有少一种上文定义的式(I)化合物，或一种旋光或几何异构体，或一种它们的盐，以组合物的总重量计，重量百分浓度优选为0.001％至5％。
本发明的式(I)化合物还发现在化妆品领域的用途，特别是用于人体和头发的卫生，以及特别是用于治疗可能生长粉刺的皮肤，头发再生，治疗脱发，皮肤或头发油脂过多，防止阳光的有害影响，或者治疗生理学皮肤干燥以及预防和/或治疗光诱发的或因年龄的老化的皮肤病。
因此，本发明的化合物在化妆品领域能够很好地和其它化合物结合使用，例如和具有视网膜类型活性的化合物，和维生素D及衍生物，和皮质甾类化合物，和抵抗自由基的药剂，和α-羟基或α-酮酸及其衍生物或者和离子通道阻断剂结合使用，及所有如上述定义的其后的化合物。
因此本发明的另一方面是化妆品组合物，其特征是它在化妆品领域可接受的载体中含有至少一种如上述定义的式(I)化合物或其旋光或几何异构体或其盐，对于所提供的上述化妆品组合物，可以具体是霜剂、乳剂、洗剂、凝胶、聚合物载体或脂质体或微球或小球、肥皂或香波。
本发明的化妆组合物中的式(I)化合物的浓度为占组合物总重量的0.001％-3％时是有利的。
本发明的药物组合物和化妆组合物还可以含有惰性的或者甚至是在药代动力学或化妆学上活性的添加剂或这些添加剂的组合，具体为加湿剂、脱色素剂(例如氢醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸)、软化剂、水合剂(例如甘油、PEG400、硫杂吗啉酮及其衍生物或脲)、抗皮脂溢性皮炎剂或抗粉刺剂(例如S-羧甲基半胱氨酸、S-苄基半胱胺及其盐或衍生物或苯甲酰基过氧化物)、抗生素(例如红霉素及其酯、新霉素、克临霉素及其酯或四环素)、抗真菌剂(例如酮康唑或4，5-聚亚甲基-3-异噻唑烷酮)、促头发再生剂(例如敏乐定(2，4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物)及其衍生物、重氮氧化物(7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物)和苯妥英(5，5-二苯基咪唑烷-2，4-二酮))、非胆固醇类抗炎剂、类胡萝卜素(特别是β-胡萝卜素)、抗牛皮癣剂(例如蒽啉及其衍生物)以及二十碳-5，8，11，14-四炔酸和二十碳-5，8，11-三炔酸及其酯和酰胺。
本发明的组合物也可以含有增味剂、防腐剂(例如对羟基苯甲酸的酯)、稳定剂、调湿剂、pH调节剂、渗透压调节剂、乳化剂、UV-A和UV-B屏蔽剂和抗氧化剂(例如α-生育酚、丁基化的羟基苯甲醚或丁基化的羟基甲苯)。
下述制备本发明的式(I)活性化合物的实施例及基于这些化合物的各种药物制剂和化妆品制剂用于说明而不是限定本发明。实施例12-羟基-4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸甲酯(a)4，4-二甲基-8-碘代苯并二氢吡喃在氩气气氛下，把2.00g(12.3mmol)的4，4-二甲基苯并二氢吡喃和30ml的乙醚加入三颈瓶中，滴加2.4ml(15.9mmol)的四甲基亚乙基二胺(TMEDA)，混合物冷却到-78℃，滴加5.9ml(14.8mmol)的正丁基锂(2.5M的己烷溶液)。用2个小时使温度恢复到-20℃，然后再恢复到室温，把混合物搅拌12小时。在氩气气氛下，把1.3ml(16.0mmol)的二碘代甲烷和15ml乙醚加入另一个三颈瓶中，冷却到0℃，加入事先冷却到-78℃的前一个溶液，然后使反应混合物恢复到室温并搅拌12小时。把反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，静置分出有机相，通过硫酸镁干燥并蒸发。用硅胶柱色谱纯化得到的残留物，以庚烷洗脱。蒸去溶剂后，收集到1.30g(37％)目的化合物，为淡黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.32(s，6H)，1.84(t，2H，J＝5.4Hz)，4.28(t，2H，J＝5.4Hz)，6.62(t，1H，J＝7.7Hz)，7.24(dd，1H，J＝7.8/1.5Hz)，7.56(dd，1H，J＝7.7/1.5Hz).(b)甲氧基丙二烯在氩气气氛下，把210ml(2.5mol)的炔丙基甲基醚和12.00g(110.0mmol)的叔丁醇钾加入三颈瓶中，把混合物加热回流3小时，在大气压下蒸发，收集51℃的馏分，得到153.50g(88％)目的化合物，为无色的油状物。1H NMR(CDCl3)δ3.41(s，3H)，5.48(d，2H，J＝5.9Hz)，6.77(t，1H，J＝5.9Hz).(c)3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)-1-丙炔在氩气气氛下，把280mg(11.5mmol)用1滴二溴乙烷活化的镁加入三颈瓶中，滴加3.00g(10.4mmol)的4，4-二甲基-8-碘代苯并二氢吡喃的15ml乙醚溶液以维持溶剂的回流，反应混合物在35℃下搅拌15分钟，然后冷却到-5℃，加入40mg(0.2mmol)CuI，滴加1.24g(17.7mmol)甲氧基丙二烯的5ml乙醚溶液，混合物在-5℃下搅拌1小时，使其恢复到室温并搅拌2小时。把混合物倒入饱和的氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取，静置分出有机相，通过硫酸镁干燥并蒸发。用硅胶柱色谱纯化得到的残留物，以庚烷洗脱。蒸去溶剂后，收集到1.30g(65％)目的化合物，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ 1.33(s，6H)，1.83(t，2H，J＝5.4Hz)，2.15(t，1H，J＝2.7Hz)，3.52(d，2H，J＝2.7Hz)，4.21(t，2H，J＝5.4Hz)，6.87(t，1H，J＝7.6Hz)，7.18(dd，1H，J＝7.9/1.5Hz)，7.33(dd，1H，J＝7.4/1.5Hz).(d)2-羟基-4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸甲酯在氩气气氛下，把1.18g(5.9mmol)的3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)-1-丙炔、1.60g(5.9mmol)的2-羟基-4-碘代苯甲酸甲酯和60ml的三乙胺加入三颈瓶中，通入氮气使反应混合物脱气，加入332mg(0.46mmol)的氯化双(三苯基膦)钯(II)和134mg的碘化铜，混合物在室温下搅拌8小时。把混合物蒸发至干，用乙酸乙酯和盐酸(1N)溶解，静置分出有机相，通过硫酸镁干燥并蒸发。用硅胶柱色谱纯化得到的残留物，以庚烷洗脱。蒸去溶剂后，得到一缓慢结晶的油状物，再用庚烷重结晶，收集到1.00g(50％)的2-羟基-4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸甲酯，为白色固体，熔点为92-93℃。1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，6H)，1.84(t，2H，J＝5.4Hz)，3.75(s，2H)，3.94(s，3H)，4.23(t，2H，J＝5.4Hz)，6.89(t，1H，J＝7.6Hz)6.95(dd，1H，J＝8.2/1.5Hz)，7.06(d，1H，J＝1.4Hz)，7.20(d，1H，J＝6.3Hz)，7.35(d，1H，J＝7.4Hz)，7.75(d，1H，J＝8.2Hz)，10.73(s，1H).实施例22-羟基-4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸把860mg(2.5mmol)实施例1(d)中得到的甲酯、1.00g(25.0mmol)的氢氧化锂和50ml的THF加入圆底烧瓶中，反应混合物加热回流18小时，然后蒸发至干，将残留物溶于水，酸化到pH1，用乙醚萃取，静置分出有机相，通过硫酸镁干燥并蒸发。残留物用庚烷研制、过滤，收集到560mg(70％)的2-羟基-4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸，为白色固体，熔点为182-183℃。1H NMR(d6-DMSO)δ1.29(s，6H)，1.79(t，2H，J＝5.2Hz)，3.72(s，2H)，4.20(t，2H，J＝5.3Hz)，6.67(t，1H，J＝7.6Hz)，6.76至6.79(m，2H)，7.05(d，2H，J＝7.6Hz).7.55(d.1H，J＝8.6Hz).实施例32-羟基-4-[3-羟基-3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸甲酯(a)4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-甲醛在氮气流中，把14.40g(50.0mmol)的4，4-二甲基-8-碘代苯并二氢吡喃和50ml的THF加入三颈瓶中，在-78℃下滴加22ml(55.0mmol)的正丁基锂(2.5M的己烷溶液)，搅拌反应混合物30分钟，然后加入4.2ml(55.0mmol)的DMF。使混合物恢复到室温，把反应混合物倒入氯化铵水溶液中，用乙醚萃取，静置分出有机相，通过硫酸镁干燥并蒸发。收集到10.40g(100％)目的化合物，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.36(s，6H)，1.86(t，2H，J＝5.2Hz)，4.29(t，2H，J＝5.6Hz)，6.91(t，1H，J＝8.4Hz)，7.50(dd，1H，J＝7.7/1.7Hz)，7.64(dd，1H，J＝7.9/1.7Hz)，10.42(s，1H).(b)α-乙炔基-4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-甲醇把7.6ml(54.0mmol)的三甲基甲硅烷基乙炔和50ml的THF加入三颈瓶中，在-78℃和氮气流中滴加22ml(54.0mmol)的正丁基锂(2.5M的己烷溶液)溶液，使混合物恢复到室温，把反应混合物滴加到由9.30g(49.0mmol)的4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-甲醛和50ml THF组成的冷的(-78℃)溶液中。使反应混合物恢复到室温，倒入氯化铵水溶液中，用乙醚萃取，静置分出有机相，通过硫酸镁干燥并蒸发。得到14.00g(100％)目的化合物，为黄色油状物。把3.00g(10.0mmol)这种油状物与50ml THF混合，向其中滴加11.5ml(12.6mmol)的四丁基氟化铵溶液(1.1M的THF溶液)。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入水中，用乙醚萃取，静置分出有机相，通过硫酸镁干燥并蒸发，收集到2.30g(100％)目的化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，6H)，1.81至1.88(m，2H)，2.59(d，1H，J＝2.2Hz)，4.11(d，1H，J＝6.1Hz)，4.25(t，2H，J＝4.7Hz)，5.68(dd，1H，J＝6.1/2.0Hz)，6.90(t，1H，J＝7.7Hz)，7.25(d，1H，J＝7.8Hz)，7.41(d，1H，J＝7.7Hz).(c)2-羟基-4-[3-羟基-3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸甲酯把3.00g(13.9mmol)的α-乙炔基-4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-甲醇、3.90g(13.9mmol)的2-羟基-4-碘代苯甲酸甲酯和100ml的三乙胺加入三颈瓶中，用氮气使反应混合物脱气30分钟，然后依次加入780mg(1.1mmol)的氯化双(三苯基膦)钯(II)和320mg(1.7mmol)的碘化铜，反应混合物在室温下搅拌4小时，把混合物蒸发至干，残留物用水和用乙醚溶解。静置分出有机相，通过硫酸镁干燥并蒸发。用硅胶柱色谱纯化得到的残留物，用50％的乙酸乙酯和50％的庚烷组成的混合物洗脱。收集到2.85g(560％)的2-羟基-4-[3-羟基-3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸甲酯，为白色固体，熔点为122-123℃。1H NMR(CDCl3)δ1.36(s，6H)，1.87至1.90(m，2H)，3.18(d，1H，J＝6.4Hz)，3.95(s，3H)，4.31(t，2H，J＝5.3Hz)，5.86(d，1H，J＝6.4Hz)，6.89至7.00(m，2H)，7.09(s，1H)，7.29(d，1H，J＝7.9Hz)，7.40(d，1H，J＝7.4Hz)，7.77(d，1H，J＝8.2Hz).实施例42-羟基-4-[3-羟基-3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸把2.80g(7.6mmol)实施例3(c)得到的化合物、3.20g(76.5mmol)的氢氧化锂和100ml的THF加入圆底烧瓶中，把反应混合物加热回流18小时，然后蒸发至干。把残留物溶于水，酸化到pH1，用乙醚萃取，静置分出有机相，通过硫酸镁干燥并蒸发。残留物用庚烷研制、过滤，收集到660mg(25％)的2-羟基-4-[3-羟基-3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸，为白色固体，熔点为225-227℃。1H NMR(CDCl3+2滴d6-DMSO)δ1.34(s，6H)，1.87(t，2H，J＝6.0Hz)，3.50(s，1H)，4.28(t，2H，J＝5.7Hz)，5.90(s，1H)，6.88至6.96(m，2H)，7.02(s，1H)，7.27(d，1H，J＝7.8Hz)，7.46(d，1H，J＝7.4Hz)，7.79(d，1H，J＝8.1Hz)，11.23(br s，1H).实施例52-羟基-4-[3-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸甲酯(a)2-溴代-1-(3-甲基丁-2-烯基硫基)苯把19.30g(102.0mmol)2-溴代苯硫酚、160ml DMF和15.50g(112.0mmol)碳酸钾加入三颈瓶中，滴加13ml(112.0mmol)的1-溴-3-甲基-2-丁烯，把反应混合物在室温下搅拌2小时，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，静置分出有机相，通过硫酸镁干燥并蒸发，收集到26.00g(99％)目的化合物，为橙色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.65(s，3H)，1.73(s，3H)，3.56(d，2H，J＝7.7Hz)，5.32(td，1H，J＝7.7/1.4Hz)，6.96至7.06(m，1H)，7.22至7.26(m，2H)，7.52(d，1H，J＝7.7Hz).(b)4，4-二甲基-8-溴代二氢苯并噻喃把26.00g(102.0mmol)的2-溴-1-(3-甲基丁-2-烯基硫基)苯、180ml的甲苯和23.20g(122.0mmol)的对甲苯磺酸加入三颈瓶中，把反应混合物加热回流4小时并蒸发至干。把残留物溶于碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，静置分出有机相，通过硫酸镁干燥并蒸发，用硅胶柱色谱纯化得到的残留物，以庚烷洗脱，收集到20.00g(76％)目的化合物，为橙色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，6H)，1.94(t，2H，J＝6.0Hz)，3.04(t，2H，J＝6.1Hz)，6.89(t，1H，J＝7.9Hz)，7.34(d，2H，J＝7.9Hz).(c)3-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基)-1-丙炔按照与实施例1(c)相似的方式，从3.00g(11.7mmol)的4，4-二甲基-8-溴代二氢苯并噻喃制得710mg(28％)目的化合物，为淡黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，6H)，1.95(t，2H，J＝6.1Hz)，2.23(t，1H，J＝2.7Hz)，3.04(t，2H，J＝6.2Hz)，3.53(d，2H，J＝2.6Hz)，7.05(t，1H，J＝7.7Hz)，7.32(d，1H，J＝7.8Hz)，7.38(d，1H，J＝7.7Hz).(d)2-羟基-4-[3-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸甲酯在氩气气氛下，把670mg(3.1mmol)的3-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基)-1-丙炔、860mg(3.1mmol)的2-羟基-4-碘代苯甲酸甲酯和33ml的三乙胺加入三颈瓶中，通入氮气使反应混合物脱气，加入174mg(0.25mmol)的氯化双(三苯基膦)钯(II)和71mg的碘化铜，反应混合物在室温下搅拌8小时。把混合物蒸发至干，残留物用乙酸乙酯和盐酸(1N)溶解，静置分出有机相，通过硫酸镁干燥并蒸发。用硅胶柱色谱纯化得到的残留物，以99％的庚烷和1％乙酸乙酯的混合物洗脱。蒸去溶剂后，得到1.50g(75％)的2-羟基-4-[3-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸甲酯，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，6H)，1.97(t，2H，J＝6.0Hz)，3.06(t，2H，J＝6.1Hz)，3.76(s，2H)，3.94(s，3H)，6.96(dd，1H，J＝8.2/1.5Hz)，7.04至7.10(m，2H)，7.33(d，1H，J＝6.9Hz)，7.41(d，1H，J＝7.4Hz)，7.75(d，1H，J＝8.2Hz).实施例62-羟基-4-[3-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸按照与实施例2相似的方式，从1.40g(3.8mmol)实施例5(d)中得到的化合物制得960mg(70％)的2-羟基-4-[3-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸，为白色固体，熔点为190-191℃。1H NMR(d6-DMSO)δ1.29(s，6H)，1.69(t，2H，J＝5.9Hz)，3.04(t，2H，J＝6.0Hz)，3.75(s，2H)，6.96to 6.99(m，2H)，7.06(t，1H，J＝7.7Hz)，7.32(d，1H，J＝7.3Hz)，7.38(d，1H，J＝7.8Hz)，7.76(d，1H，J＝8.4Hz).实施例74-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-1-炔基]苯甲酸乙酯(a)3-溴代-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-酚在氩气气氛下，把13.40g(100.0mmol)的氯化铝和100ml的二氯甲烷加入三颈瓶中，滴加由34.60g(199.0mmol)的3-溴-苯酚、89.00g(486.0mmol)的2，5-二氯-2，5-二甲基己烷和300ml的二氯甲烷组成的溶液，把反应混合物在室温下搅拌16小时，倒入水中，用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗涤，静置分出有机相，通过硫酸镁干燥并蒸发，用硅胶柱色谱纯化得到的残留物，以80％的庚烷和20％的二氯甲烷的混合物洗脱。蒸去溶剂后，收集到30.00g(53％)目的化合物，为白色结晶，熔点为93℃。1H NMR(CDCl3)δ1.25(s，6H)，1.38(s，6H)，1.57至1.69(m，4H)，4.78(s，1H)，6.64(d，1H，J＝2.0Hz)，7.04(d，1H，J＝2.0Hz).(b)5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-酚把12.93g(106.0mmol)的苯基硼酸、20.00g(70.7mmol)的实施例7(a)中得到的化合物、400ml的DMF和70ml的碳酸钾水溶液(2M)加入三颈瓶中，通入氩气使把反应混合物脱气，加入4.08g(3.5mmol)的四(三苯基膦)钯(O)，反应混合物在90℃加热8小时，然后把反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，静置分出有机相，通过硫酸镁干燥并蒸发，用硅胶柱色谱纯化得到的残留物，以庚烷洗脱。蒸去溶剂后，收集到13.44g(68％)目的化合物，为白色结晶，熔点为121℃。1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，6H)，1.46(s，6H)，1.65至1.73(m，4H)，4.77(s，1H)，6.69(d，1H，J＝1.8Hz)，7.16(d，1H，J＝1.8Hz)，7.24至7.52(m，3H)，7.53(d，2H，J＝8.5Hz).(c)5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基三氟甲磺酸酯在氩气气氛下，把13.44g(47.9mmol)的实施例7(b)中得到的化合物、100ml二氯甲烷和9.95g(81.5mmol)的N，N-二甲基-4-氨基吡啶加入三颈瓶中，把混合物冷却到0℃，滴加12.1ml(71.9mmol)的三氟甲磺酸酐。用16小时使温度自然恢复到室温，把反应混合物蒸发至干。加入乙酸乙酯，用1N盐酸把混合物酸化到pH3，产物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并过滤，蒸去溶剂，得到19.29g(97％)目的化合物，为白色粉末，熔点为110℃。1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，6H)，1.45(s，6H)，1.71(s，4H)，7.35至7.55(m，7H).(d)5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲酸甲酯把16.12g(39.1mmol)实施例7(c)中得到的三氟甲磺酸酯化、1.61g(3.9mmol)1，3-双(二苯基基)丙烷(DPPP)、440mg(1.9mmol)乙酸钯、130ml的DMF、10.9ml(78.2mmol)的三乙胺和17.1ml(390.8mmol)的甲醇加入氢化装置中，使反应混合物包围在压力为4巴的一氧化碳气氛下，于70℃搅拌7小时。冷却混合物，尽可能地进行蒸发，把残留物溶于饱和的氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用稀盐酸溶液洗涤，然后用水洗涤，通过硫酸镁干燥并蒸发，用硅胶柱色谱纯化得到的残留物，以庚烷洗脱。蒸去溶剂后，收集到7.60g(60％)目的化合物，为白色粉末，熔点为118℃。1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，6H)，1.40(s，6H)，1.65至1.69(m，2H)，1.76至1.80(m，2H)，3.91(s，3H)，7.30(d，1H，J＝2.0Hz)，7.34至7.46(m，3H)，7.59(d，2H，J＝7.0Hz)，7.61(d，1H，J＝2.0Hz).(e)(5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)甲醇把80ml乙醚和2.68g(70.7mmol)的氢化铝锂加入1L的三颈烧瓶中，把反应混合物冷却到0℃，然后滴加7.60g(23.5mmol)实施例7(d)中得到的化合物溶于80ml乙醚的溶液，反应混合物在室温下搅拌16小时，然后滴加饱和的氯化钠溶液，用硅藻土过滤混合物，加入水和乙醚，产物用乙醚萃取，有机相用水洗涤到中性pH，通过硫酸镁干燥并过滤，蒸去溶剂，收集到6.82g(98％)目的化合物，为白色结晶，熔点为80-82℃。1H NMR(CDCl3)δ1.36(s，6H)，1.45(s，6H)，1.61(t，1H，J＝5.8Hz)，1.71(s，4H)，4.95(d，2H，J＝5.7Hz)，7.30至7.36(m，1H)，7.43(t，2H，J＝7.7Hz)，7.53(d，1H，J＝2.1Hz)，7.58至7.61(m，3H).(f)5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛把6.56g(22.2mmol)实施例7(e)中得到的化合物、38.73g(445.6)氧化锰和500ml二氯甲烷混合在1L的圆底烧瓶中，在室温下搅拌反应混合物20小时，然后滤去氧化锰，用二氯甲烷洗涤，蒸去溶剂后，收集到4.44g(68％)目的化合物，为黄色粉末，熔点为113℃。1H NMR(CDCl3)δ1.37(s，6H)，1.57(s，6H)，1.75(s，4H)，7.33 to 7.48(m，3H)，7.58至7.62(m，2H)，7.77(d，1H，J＝2.2Hz)，7.95(d，1H，J＝2.2Hz).(g)1-(5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇把2.43ml(17.2mmol)的三甲基甲硅烷基乙炔和25ml的THF加入三颈烧瓶中，在-78℃和氮气气氛下滴加6.89ml(17.2mmol)的正丁基锂(2.5M的己烷溶液)溶液，使反应混合物恢复到室温。把该溶液滴加到由4.20g(14.4mmol)的实施例7(f)得到的化合物和25ml THF组成的冷的(-78℃)溶液中。使反应混合物恢复到室温，倒入氯化铵水溶液中，用乙醚萃取，静置分出有机相，通过硫酸镁干燥并蒸发。得到5.60g(100％)目的化合物，为白色粉末，熔点为145℃。1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，3H)，1.36(s，3H)，1.48(s，3H)，1.51(s，3H)，1.66至1.76(m，4H)，2.19(br s，1H)，6.13(s，1H)，7.30至7.36(m，1H)，7.41至7.47(m，2H)，7.55(d，1H，J＝2.0Hz)，7.60(d，2H，J＝7.1Hz)，7.90(d，1H，J＝2.1Hz).(h)1-(5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-2-炔-1-醇把5.60g(14.3mmol)的实施例7(g)中得到的化合物与30ml的THF混合在500ml的三颈烧瓶中，滴加15.8ml(17.4mmol)的四丁基氟化铵溶液(1.1M的THF溶液)，在室温下搅拌反应混合物1个小时，倒入水中，用乙醚萃取，静置分出有机相，通过硫酸镁干燥并蒸发。收集到4.07g(89％)目的化合物，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，3H)，1.35(s，3H)，1.48(s，3H)，1.52(s，3H)，1.66至1.75(m，4H)，2.30(br s，1H)，2.59(d，1H，J＝2.1Hz)，6.16(d，1H，J＝2.0Hz)，7.31至7.37(m，1H)，7.41至7.47(m，2H)，7.55(d，1H，J＝2.1Hz)，7.60(d，2H，J＝7.1Hz)，7.88(d，1H，J＝2.1Hz).(i)4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-1-炔基]苯甲酸乙酯按照与实施例3(c)相似的方式，使4.07g(12.8mmol)实施例7(h)中得到的化合物与3.53g(12.8mmol)的4-碘代苯甲酸乙酯反应，得到4.57g(77％)的4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，为橙色粉末，熔点为121℃。1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz)，1.37(s，3H)，1.53(s，3H)，1.56(s，3H)，1.67至1.80(m，4H)，2.45(d，1H，J＝4.9Hz)，4.35(q，2H，J＝7.1Hz)，6.40(d，1H，J＝4.9Hz)，7.30至7.36(m，1H)，7.41至7.49(m，4H)，7.57(d，1H，J＝2.0Hz)，7.61(d，2H，J＝7.1Hz)，7.95(d，1H，J＝2.0Hz)，7.96(d，2H，J＝6.0Hz).实施例84-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-1-炔基]苯甲酸按照与实施例2相似的方式，从3.60g(7.7mmol)实施例7(i)中得到的化合物得到3.32g(98％)的4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-1-炔基]苯甲酸，为橙米色粉末，熔点为250℃。1H NMR(d6-DMSO)δ1.12(s，3H)，1.13(s，3H)，1.26(s，3H)，1.27(s，3H)，1.43至1.55(m，4H)，5.97(br s，1H)，7.13至7.19(m，1H)，7.25至7.33(m，4H)，7.36(d，1H，J＝1.9Hz)，7.45(d，2H，J＝7.3Hz)，7.68(d，1H，J＝2.0Hz)，7.70(d，2H，J＝8.4Hz)，12.92(br s，1H).实施例94-[3-(5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-1-炔基]苯甲酸在氮气气氛下，把2.00g(4.6mmol)的实施例8中得到的化合物、1.45ml(9.1mmol)的三乙基甲硅烷、30ml的二氯甲烷和3.5ml的三氟乙酸加入1L的圆底烧瓶中，把反应混合物在室温下搅拌2小时，用1N盐酸溶液水解，产物用乙醚萃取，有机相用水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂至干，用硅胶柱色谱纯化得到的残留物，以50％的乙酸乙酯和50％的庚烷的混合物洗脱。蒸去溶剂后，收集到370mg(19％)的4-[3-(5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-1-炔基]苯甲酸，为白色粉末熔点为228℃。1H NMR(d6-DMSO)δ1.22(s，6H)，1.35(s，6H)，4.00(s，2H)，7.24至7.27(m，2H)，7.33至7.41(m，4H)，7.46(s，1H)，7.53(d，2H，J＝7.3Hz)，7.78(d，2H，J＝8.2Hz).实施例104-[3-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-5-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯(a)1-甲氧基-3-(3-甲基丁-2-烯基硫烷基)苯在氮气气氛下，把50.45g(360.0mmol)的3-甲氧基苯硫酚、360ml的丙酮和14.40g(360.0mmol)的氢氧化钠片加入1L的圆底烧瓶中，把混合物加热回流3小时，滴加由53.65g(360.0mmol)的2-甲基-4-溴-2-丁烯和60ml的丙酮组成的溶液，持续回流16小时，把混合物蒸发至干，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥、过滤并蒸去溶剂，减压蒸发(5×10-2巴/113℃)得到的残留物，制得67.81g(90％)目的化合物，为淡黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.62(s，3H)，1.72(s，3H)，3.55(d，2H，J＝7.7Hz)，3.79(s，3H)，5.31(tt，1H，J＝7.7/1.3Hz)，6.71(dt，1H，J＝8.3/1.8Hz)，6.87至6.92(m，2H)，7.18(t，1H，J＝7.9Hz).(b)5-甲氧基-4，4-二甲基二氢苯并噻喃把62.00g(298.0mmol)的实施例10(a)得到的化合物、85.00g(446.0mmol)的对甲苯磺酸和500ml的甲苯加入圆底烧瓶中，把混合物加热回流2小时，冷却后加入水和乙酸乙酯，用水洗涤，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并蒸出溶剂，得到65.19g黄色的油状物，减压蒸馏(5×10-2巴/120-122℃)该油状物，制得17.40g(28％)目的化合物，为无色的油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，3H)，2.00至2.05(m，2H)，2.86至2.90(m，2H)，3.80(s，3H)，6.58(d，1H，J＝8.1Hz)，6.72(dd，1H，J＝7.9/1.2Hz)，6.98(t，1H，J＝8.0Hz).(c)4，4-二甲基二氢苯并噻喃-5-醇把17.40g(83.5mmol)的实施例10(b)中得到的化合物、28.10g(333.0mmol)的乙硫醇钠和100ml的DMF加入圆底烧瓶中，混合物在150℃下加热2小时，然后在室温下搅拌16小时，倒入1N的盐酸/乙醚混合物，用乙醚萃取，静置分离出有机相，通过硫酸镁干燥并蒸发，用硅胶柱色谱纯化得到的残留物，以20％的乙酸乙酯和80％的庚烷的混合物洗脱，收集到14.07g(87％)目的化合物，为淡黄色固体，熔点为48℃。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，3H)，2.01至2.07(m，2H)，2.86至2.91(m，2H)，5.00(s，1H)，6.34(dd，1H，J＝7.8/1.3Hz)，6.69(dd，1H，J＝7.9/1.2Hz)，6.84(d，1H，J＝7.8Hz).(d)三氟甲磺酸，4，4-二甲基二氢苯并噻喃-5-基酯在氮气流中，把13.63g(70.1mmol)的实施例10(c)中得到的4，4-二甲基二氢苯并噻喃-5-醇、11.14g(91.2mmol)的N，N-二甲基氨基吡啶和100ml二氯甲烷加入500ml的圆底烧瓶中，把混合物冷却到0℃，滴加14.16ml(84.2mmol)的三氟甲磺酸酐，反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入1N盐酸溶液和二氯甲烷，产物用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤到中性pH，通过硫酸镁干燥并过滤，用硅胶柱色谱纯化得到的残留物，以90％的庚烷和10％的乙酸乙酯的混合物洗脱。蒸去溶剂后，收集到16.32g(71％)目的化合物，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，3H)，2.01至2.06(m，2H)，2.93至2.98(m，2H)，7.00 to 7.12(m，3H).(e)4，4-二甲基二氢苯并噻喃-5-甲酸甲酯按照与实施例7(d)相似的方式，从14.23g(43.6mmol)的实施例10(d)中得到的化合物制得8.81g(85％)目的化合物，为黄色的油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.39(s，3H)，1.91(t，2H，J＝6.1Hz)，3.05(t，2H，J＝6.1Hz)，3.89(s，3H)，6.96(dd，1H，J＝7.4/1.8Hz)，7.03(t，1H，J＝7.4Hz)，7.16(dd，1H，J＝7.5/1.8Hz).(f)4，4-二甲基二氢苯并噻喃-5-甲醇把8.81g(37.3mmol)实施例10(e)中得到的酯和300ml甲苯在500ml的圆底烧瓶中混合，冷却到-78℃后，滴加二异丁基氢化铝溶液(1M的甲苯溶液)，同时保持-78℃的温度，在该温度下搅拌反应混合物1小时，加入含水的硫酸镁糊状物，搅拌混合物，用乙醚萃取，有机相通过硫酸镁干燥并过滤，蒸去溶剂，用硅胶柱色谱纯化得到的残留物，以70％的庚烷和30％的乙酸乙酯的混合物洗脱。蒸去溶剂后，收集到4.37g(56％)目的化合物，为淡黄色粉末，熔点为53℃。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，6H)，2.04(t，2H，J＝6.4Hz)，2.95(t，2H，J＝6.4Hz)，4.87(d，2H，J＝5.8Hz)，7.01至7.08(m，2H)，7.17至7.22(m，1H).(g)4，4-二甲基二氢苯并噻喃-5-甲醛把4.37g(21.0mmol)实施例10(f)中得到的醇、36.47g(419.5mmol)氧化锰和300ml二氯甲烷混合在500ml的圆底烧瓶中，在室温下搅拌反应混合物20小时，然后通过硅藻土滤去氧化锰，蒸去二氯甲烷，蒸去溶剂后，收集到3.25g(75％)目的化合物，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.54(s，6H)，2.03(t，2H，J＝5.9Hz)，3.01(t，2H，J＝6.0Hz)，7.15(d，1H，J＝7.6Hz)，7.25至7.29(m，1H)，7.49(dd，1H)，J＝7.4/1.4Hz)，10.73(s，1H).(h)1-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-5-基)-3-(三甲基-甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇按照与实施例7(g)相似的方式，从3，25g(15.7mmol)的实施例10(g)中得到的化合物制得4.79g(100％)的1-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-5-基)-3-(三甲基-甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇，为黄色的油状物。1H NMR(CDCl3)δ0.16(s，9H)，1.48(s，3H)，1.50(s，3H)，2.04至2.09(m，2H)，2.14(d，1H，J＝5.2Hz)，2.87至2.93(m，2H)，6.04(d，1H，J＝5.1Hz)，7.05至7.13(m，2H)，7.50至7.54(q，1H，J＝3.1Hz).(i)1-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-5-基)丙-2-炔-1-醇按照与实施例7(h)相似的方式，从4.79g(15.7mmol)的实施例10(h)中得到的化合物制得3.34g(89％)的1-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-5-基)丙-2-炔-1-醇，为米色结晶，熔点为88℃。1H NMR(CDCl3)δ1.49(s，3H)，1.51(s，3H)，2.04至2.10(m，2H)，2.26(d，1H，J＝5.1Hz)，2.59(d，1H，J＝2.2Hz)，2.88至2.94(m，2H)，6.07(br s，1H)，7.07至7.14(m，2H)，7.52至7.55(q，1H，J＝3.0Hz).(j)4-[3-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-5-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯按照与实施例3(c)相似的方式，使3.34g(14.4mmol)的实施例10(i)中得到的化合物与3.97g(14.4mmol)4-碘代苯甲酸乙酯反应，制得4.66g(85％)的4-[3-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-5-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，为橙色粉末，熔点为108℃。1H NMR(CDCl3)δ1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，1.54(s，3H)，1.56(s，3H)，2.08至2.13(m，2H)，2.28(d，1H，J＝5.3Hz)，2.90至2.96(m，2H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，6.31(d，1H，J＝5.3Hz)，7.09至7.17(m，2H)，7.48(d，2H，J＝8.3Hz)，7.60(dd，1H，J＝6.4/2.8Hz)，7.98(d，2H，J＝8.4Hz).实施例114-[3-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-5-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸按照与实施例2相似的方式，从4.66g(12.3mmol)的实施例10(j)中得到的化合物制得3.41g(78％)的4-[3-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-5-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸，为棕色固体，熔点为198℃。1H NMR(CDCl3)δ1.54(s，3H)，1.56(s，3H)，2.08至2.12(m，2H)，2.90至2.94(m，2H)，6.29(s，1H)，7.10至7.16(m，2H)，7.48(d，2H，J＝8.2Hz)，7.61(dd，1H，J＝6.7/2.3Hz)，7.99(d，2H，J＝8.3Hz).实施例124-[3-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-5-基)丙-1-炔基]苯甲酸按照与实施例9相似的方式，从2.06g(5.82mmol)的实施例11中得到的化合物制得1.00g(51％)的4-[3-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-5-基)丙-1-炔基]苯甲酸，为米色结晶，熔点为207℃。1H NMR(d6-DMSO)δ1.51(s，6H)，2.05至2.10(m，2H)，2.92至2.97(m，2H)，4.01(s，2H)，7.01至7.03(m，2H)，7.25至7.31(m，1H)，7.45(d，2H，J＝8.3Hz)，7.97(d，2H，J＝8.3Hz).实施例134-[3-(3，5-二叔丁基-2-(甲氧甲氧基)苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯(a)1-溴-3，5-二叔丁基-2-(甲氧甲氧基)-苯将40.00g(140.2mmol)2，4-二叔丁基-6-溴苯酚和400ml DMF加入到1升三口烧瓶中，将所得溶液冷却到5-10℃，加入4.70g氢化钠，于10℃搅拌混合物30分钟。然后滴加11.7ml(154.0mmol)氯甲基甲基醚，于室温搅拌反应混合物1小时，将反应混合物倒入1N HCl/乙醚混合物中，用乙醚萃取，静置分离有机相，用硫酸镁干燥并蒸发，收集46.00g(100％)目的化合物，为橙色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.28(s，9H)，1.43(s，9H)，3.69(s，3H)，5.21(s，2H)，7.30(d，1H，J＝2.4Hz)，7.39(d，1H，J＝2.4Hz).(b)3，5-二叔丁基-2-(甲氧甲氧基)-苯甲醛在氮气流保护下将46.00g(140.0mmol)实施例13(a)得到的化合物和500ml THF加入到三口烧瓶中，于-78℃滴加61.5ml(154.00mmol)正丁基锂溶液(2.5M，己烷中)，于同样温度搅拌混合物30分钟，然后滴加13.0ml(168.0mmol)DMF，混合物回升到室温。反应混合物用盐酸酸化(1N)，用乙醚萃取，静置分离有机相，硫酸镁干燥并蒸发，收集46.00g(100％)目的化合物，为橙色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.32(s，9H)，1.44(s，9H)，3.64(s，3H)，5.02(s，2H)，7.64(d，1H，J＝2.6Hz)，7.72(d，1H，J＝2.6Hz)，10.22(s，1H).(c)1-(3，5-二叔丁基-2-(甲氧甲氧基)苯基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇在氮气流保护下将18.60g(190.0mmol)三甲基甲硅烷基乙炔和190mlTHF加入到三口烧瓶中，所得溶液冷却到-78℃。于-70℃滴加76.0ml(190.0mmol)正丁基锂溶液(2.5M，己烷中)，于同样温度搅拌混合物30分钟，温度回升的-20℃，将该溶液滴加到包括44.00g(158.0mmol)实施例13(b)得到的化合物于550ml无水THF中的冷却(-70℃)溶液中，用2小时使反应混合物的温度回升到室温。反应混合物用盐酸酸化(1N)，用乙醚萃取，静置分离有机相，硫酸镁干燥并蒸发，收集59.00g(100％)目的化合物，为橙色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.12(s，9H)，1.18(s，9H)，3.49(s，3H)，3.81(d，1H，J＝5.4Hz)，4.68(d，1H，J＝6.3Hz)，4.88(d，1H，J＝6.3Hz)，5.55(d，1H，J＝5.3Hz)，7.16(d，1H，J＝2.5Hz)，7.56(d，1H，J＝2.5Hz).(d)1-(3，5-二叔丁基-2-(甲氧甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-醇在氮气流保护下将58.00g(154.0mmol)实施例13(c)得到的化合物和300ml THF加入到三口烧瓶中，滴加氟化四丁基铵溶液(1M，于THF中)，室温搅拌反应混合物2小时，然后用盐酸酸化(1N)，用乙醚萃取，静置分离有机相，硫酸镁干燥并蒸发，收集6g(13％)[损失]目的化合物，为黄色油状物，并且收集到12.00g(30％)1-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯基)丙-2-炔-1-醇。预期化合物的1HNMR(CDCl3)δ1.32(s，9H)，1.39(s，9H)，2.61(d，1H，J＝2.2Hz)，3.70(s，3H)，3.90(d，1H，J＝5.5Hz)，4.90(d，1H，J＝6.3Hz)，5.08(d，1H，J＝6.2Hz)，5.79(dd，1H，J＝5.4/2.3Hz)，7.37(d，1H，J＝2.5Hz)，7.70(d，1H，J＝2.5Hz).1-(3，5-二叔丁基-2-(羟基苯基)苯基)丙-2-炔-1-醇的1H NMR(CDCl3)δ1.30(s，9H)，1.43(s，9H)，2.72(br s，1H)，2.80(d，1H，J＝2.3Hz)，4.94至5.05(m，1H)，5.66(br s，1H)，7.27(d，1H，J＝2.3Hz)，7.32(d，1H，J＝2.4Hz).(e)4-[3-(3，5-二叔丁基-2-(甲氧甲氧基)苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯将6.00g(19.7mmol)实施例13(d)得到的化合物、5.40g(19.7mmol)4-碘代苯甲酸乙酯及40ml三乙胺依次加入到园底烧瓶中，反应混合物用氮气脱氢20分钟，然后加入375mg CuI和700mg双(三苯基膦)氯化钯(II)，于室温搅拌反应混合物5小时，倒入水中，用盐酸酸化(1N)，用乙醚萃取，静置分离有机相，硫酸镁干燥并蒸发，得到的残留物用硅胶柱色谱法提纯，用10％乙酸乙酯和90％庚烷的混合物洗脱，蒸发溶剂后收集到6.0g(69％)4-[3-(3，5-二叔丁基-2-(甲氧甲氧基)苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，为橙色粉末，熔点89-91℃。1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，9H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，1.41(s，9H)，3.73(s，3H)，4.09(d，1H，J＝5.5Hz)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，4.93(d，1H，J＝6.3Hz)，5.12(d，1H，J＝6.3Hz)，6.00(d，1H，J＝5.5Hz)，7.40(d，1H，J＝2.5Hz)，7.53(d，2H，J＝8.4Hz)，7.79(d，1H，J＝2.5Hz)，7.99(d，2H，J＝8.4Hz).实施例144-[3-(3，5-二叔丁基-2-(甲氧甲氧基)苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸按照和实施例2类似的方法，从1.50g(3.3mmol)实施例13(e)得到的化合物制备1.20g(85％)4-[3-(3，5-二叔丁基-2-(甲氧甲氧基)苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸，为米色粉末，熔点197℃。1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，1.41(s，9H)，3.73(s，3H)，4.35(br s，1H)，4.97(d，1H，J＝6.1Hz)，5.12(d，1H，J＝6.1Hz)，6.00(s，1H)，7.38(d，1H，J＝2.5Hz)，7.51(d，2H，J＝8.4Hz)，7.78(d，1H，J＝2.5Hz)，8.00(d，2H，J＝8.4Hz).实施例154-[3-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯按照和实施例13(e)类似的方法，使实施例13(d)得到的10.00g(38.4mmol)1-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯基)丙-2-炔-1-醇和10.60g(38.4mmol)4-碘代苯甲酸乙酯反应，得到5.00g(32％)4-[3-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，为灰白色固体，熔点142-144℃。1H NMR(CDCl3)δ1.31(s，9H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，1.44(s，9H)，2.80(d，1H，J＝6.2Hz)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，5.90(d，1H，J＝6.2Hz)，7.34(s，2H)，7.37(s，1H)，7.53(d，2H，J＝8.4Hz)，8.02(d，2H，J＝8.4Hz).实施例164-[3-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯基)丙-1-炔基]苯甲酸乙酯按照和实施例9类似的方法，从3.00g(7.3mmol)实施例15得到的化合物制备1.30g(45％)4-[3-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯基)丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，为白色粉末，熔点113-115℃。1H NMR(CDCl3)δ1.31(s，9H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，1.44(s，9H)，3.80(s，2H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，6.77(br s，1H)，7.13(d，1H，J＝2.3Hz)，7.27(d，1H，J＝2.3Hz)，7.48(d，2H，J＝8.3Hz)，7.98(d，2H，J＝8,4Hz).实施例174-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯(a)1-溴-3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯按照和实施例13(a)类似的方法，从25.00g(87.6mmol)2，4-二叔丁基-6-溴苯酚和13.70g(96.4mmol)甲基碘得到27.00g(100％)1-溴-3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯，为橙色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.29(s，9H)，1.39(s，9H)，3.91(s，3H)，7.27(d，1H，J＝2.4Hz)，7.40(d，1H，J＝2.4Hz).(b)3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯甲醛按照和实施例13(b)类似的方法，从25.00g(83.5mmol)实施例17(a)得到的化合物制备21.00g(100％)目的化合物，为橙色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.32(s，9H)，1.43(s，9H)，3.93(s，3H)，7.61(d，1H，J＝2.6Hz)，7.71(d，1H，J＝2.5Hz)，10.34(s，1H).(c)1-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇按照和实施例13(c)类似的方法，从21.00g(85.0mmol)实施例17(b)得到的化合物制备30.00g(100％)目的化合物，为米色粉末，熔点104-106℃。1H NMR(CDCl3)δ1.13(s，9H)，1.20(s，9H)，2.39(d，1H，J＝4.7Hz)，3.69(s，3H)，5.59(d，1H，J＝4.0Hz)，7.15(d，1H，J＝2.5Hz)，7.43(d，1H，J＝2.5Hz).(d)1-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-醇按照和实施例13(d)类似的方法，从23.00g(66.0mmol)实施例17(c)得到的化合物制备25.00g(100％)目的化合物，为橙色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.32(s，9H)，1.40(s，9H)，2.63(d，1H，J＝2.2Hz)，3.88(s，3H)，5.81(d，1H，J＝2.2Hz)，7.35(d，1H，J＝2.5Hz)，7.58(d，1H，J＝2.5Hz).(e)4-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯按照和实施例13(e)类似的方法，使23.30g(85.0mmol)实施例17(d)得到的化合物和23.50g(85.0mmol)4-碘代苯甲酸乙酯反应，得到20.00g(55％)4-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，为灰色粉末，熔点101-103℃。1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，9H)，1.39(t，3H，J＝5.2Hz)，1.42(s，9H)，2.74(d，1H，J＝5.4Hz)，3.93(s，3H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，6.04(d，1H，J＝5.4Hz)，7.37(d，1H，J＝2.5Hz)，7.50(d，2H，J＝8.4Hz)，7.65(d，1H，J＝2.5Hz)，7.99(d，2H，J＝8.4Hz).实施例184-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸按照和实施例2类似的方法，从5.00g(11.8mmol)实施例17(e)得到的化合物制备4.50g(96％)4-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸，为淡黄色固体，熔点208-209℃。1H NMR(CDCl3)δ1.29(s，9H)，1.37(s，9H)，3.83(s，3H)，5.80(d，1H，J＝5.0Hz)，6.19(d，1H，J＝5.6Hz)，7.27(d，1H，J＝2.5Hz)，7.53(d，2H，J＝8.3Hz)，7.62(d，1H，J＝2.4Hz)，7.93(d，2H，J＝8.3Hz)，13.14(br s，1H).实施例194-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)丙-1-炔基]苯甲酸按照和实施例9类似的方法，从1.50g(3.8mmol)实施例18得到的化合物制备1.40g(97％)4-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)丙-1-炔基]苯甲酸，为白色粉末，熔点237-239℃。1H NMR(CDCl3)δ.33(s，9H)，1.41(s，9H)，3.83(s，3H)，3.87(s，2H)，7.27(d，1H，J＝2.2Hz)，7.46(d，1H，J＝2.2Hz)，7.47(d，2H，J＝8.2Hz)，7.99(d，2H，J＝8.2Hz).实施例204-[3-(5-叔丁基-4-(甲氧甲氧基)联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯(a)2-叔丁基-4-溴苯酚80.00g(426.0mmol)4-溴苯酚和8.00g Dowex 50WX8磺酸树脂混合于250ml的三口烧瓶之中，将混合物加热到80℃，通入异丁烯气流30分钟，冷却混合物，残留物用硅胶柱色谱法提纯，用95％二氯甲烷和5％庚烷的混合物洗脱，收集到88.00g(90％)目的化合物，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，9H)，4.79(s，1H)，6.55(d，1H，J＝8.4Hz)，7.16(dd，1H，J＝8.4/2.4Hz)，7.35(d，1H，J＝2.4Hz).(b)3-(叔丁基)联苯-4-醇按照和实施例7(b)类似的方法，使40.00g(175.0mmol)实施例20(a)得到的化合物和34.60g(283.0mmol)苯基硼酸反应，得到27.00(68％)目的化合物，为棕色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，4.99(s，1H)，6.74(d，1H，J＝8.1Hz)，7.28(d，1H，J＝2.3Hz)，7.31(d，1H，J＝2.4Hz)，7.41(t，2H，J＝7.2Hz)，7.50(d，1H，J＝2.2Hz)，7.53(s，1H)，7.56(d，1H，J＝1.4Hz).(c)5-溴-3-(叔丁基)联苯-4-酚将27.00g(120.0mmol)实施例20(b)得到的化合物和120ml二氯甲烷加入到园底烧瓶中，混合物冷却到0℃，滴加6.4ml(131mmol)溴，于0℃搅拌混合物10分钟，加入饱和硫代硫酸钠溶液，用二氯甲烷萃取，静置分离有机相，用水洗涤至中性pH，硫酸镁干燥并蒸发，收集到32.00g(88％)预期的产品，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，5.83(s，1H)，7.28至7.34(m，1H)，7.40(d，2H，J＝7.6Hz)，7.44(d，1H，J＝1.9Hz)，7.49至7.53(d，2H，J＝8.6Hz)，7.57(d，1H，J＝2.2Hz).(d)5-溴-3-叔丁基-4-(甲氧甲氧基)联苯按照和实施例13(a)类似的方法，使7.30g(24.0mmol)实施例20(c)得到的化合物和2.0ml(26.4mmol)氯甲基甲醚反应，得到8.00g(100％)目的化合物，为橙色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.71(s，3H)，5.16(s，2H)，7.34至7.46(m，3H)，7.51至7.54(m，3H)，7.64(d，1H，J＝2.0Hz).(e)5-叔丁基-4-(甲氧甲氧基)联苯-3-甲醛按照和实施例3(a)类似的方法，从7.80g(23.0mmol)实施例20(d)得到的化合物制备4.31g(63％)目的化合物，为黄色固体，熔点92-94℃。1H NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)，3.66(s，3H)，5.09(s，2H)，7.38(d，1H，J＝8.5Hz)，7.44(t，2H，J＝7.0Hz)，7.58(d，2H，J＝8.5Hz)，7.82(d，1H，J＝2.5Hz)，7.94(d，1H，J＝2.4Hz)，10.27(s，1H).(f)1-(5-叔丁基-4-(甲氧甲氧基)联苯-3-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇按照和实施例7(g)类似的方法，从4.30g(14.4mmol)实施例20(e)得到的化合物制备4.00g(70％)目的化合物，为黄色固体，熔点90-91℃。1H NMR(CDCl3)δ0.21(s，9H)，1.45(s，9H)，3.74(s，3H)，3.87(d，1H，J＝5.5Hz)，4.96(d，1H，J＝6.2Hz)，5.15(d，1H，J＝6.2Hz)，5.84(d，1H，J＝5.5Hz)，7.36(d，1H，J＝7.1Hz)，7.46(t，2H，J＝7.0Hz)，7.59至7.62(m，3H)，7.96(d，1H，J＝2.4Hz).(g)1-(5-叔丁基-4-(甲氧甲氧基)联苯-3-基)丙-2-炔-1-醇按照和实施例7(h)类似的方法，从4.00g(10.1mmol)实施例20(f)得到的化合物制备3.27g(100％)目的化合物，为橙色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.37(s，9H)，2.55(d，1H，J＝2.3Hz)，3.66(s，3H)，4.89(d，1H，J＝6.3Hz)，5.07(d，1H，J＝6.2Hz)，5.79(d，1H，J＝2.1Hz)，7.24至7.46(m，3H)，7.50至7.54(m，3H)，7.85(d，1H，J＝2.3Hz).(h)4-[3-(5-叔丁基-4-(甲氧甲氧基)联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯按照和实施例3(c)类似的方法，使3.20g(9.9mmol)实施例20(g)得到的化合物和3.00g(10.8mmol)4-碘代苯甲酸乙酯反应，得到3.00g(65％)4-[3-(5-叔丁基-4-(甲氧甲氧基)联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，为棕色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，1.46(s，9H)，3.76(s，3H)，3.99(d，1H，J＝5.5Hz)，4.37(q，2H，J＝7.2Hz)，4.99(d，1H，J＝6.3Hz)，5.17(d，1H，J＝6.3Hz)，7.35(d，1H，J＝7.1Hz)，7.44(t，1H，J＝7.5Hz)，7.53(d，2H，J＝8.3Hz)，7.57至7.61(m，4H)，7.96(s，1H)，7.98(d，2H，J＝8.1Hz).实施例214-[3-(5-叔丁基-4-(甲氧甲氧基)联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸按照和实施例2类似的方法，从1.50g(3.2mmol)实施例20(h)得到的化合物制备970mg(70％)4-[3-(5-叔丁基-4-(甲氧甲氧基)联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸，为米色粉末，熔点162-164℃。1H NMR(d6-DMSO)δ1.44(s，9H)，3.63(s，3H)，5.11(d，1H，J＝5.2Hz)，5.18(d，1H，J＝5.2Hz)，5.94(d，1H，J＝6.2Hz)，6.30(d，1H，J＝6.3Hz)，7.37(d，1H，J＝7.3Hz)，7.46(d，2H，J＝7.6Hz)，7.52至7.55(m，3H)，7.62(d，2H，J＝7.5Hz)，7.85(d，1H，J＝2.0Hz)，7.91(d，2H，J＝8.1Hz)，13.14(s，1H).实施例224-[3-(5-叔丁基-4-甲氧基联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯(a)5-溴-3-叔丁基-4-甲氧基联苯按照和实施例13(a)类似的方法，使4.00g(13.0mmol)实施例20(c)得到的化合物和890μl(13.4mmol)甲基碘反应，得到4.09g(98％)目的化合物，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，3.97(s，3H)，7.34至7.54(m，5H)，7.47(d，1H，J＝2.1Hz)，7.65(d，1H，J＝2.0Hz).(b)5-叔丁基-4-甲氧基联苯-3-甲醛按照和实施例3(a)类似的方法，从3.80g(12.0mmol)实施例22(a)得到的化合物制备2.29g(71％)目的化合物，为黄色固体，熔点45℃。1H NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)，3.99(s，3H)，7.32至7.59(m，5H)，7.79(d，1H，J＝2.1Hz)，7.93(d，1H，J＝2.2Hz)，10.40(s，1H).(c)1-(5-叔丁基-4-甲氧基联苯-3-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇按照和实施例7(g)类似的方法，从2.29g(8.5mmol)实施例22(b)得到的化合物制备2.00g(64％)目的化合物，为黄色固体，熔点94-96℃。1H NMR(CDCl3)δ0.21(s，9H)，1.46(s，3H)，2.56(d，1H，J＝5.3Hz)，3.96(s，3H)，5.86(d，1H，J＝5.2Hz)，7.37(d，1H，J＝7.1Hz)，7.46(t，2H，J＝7.0Hz)，7.56(d，1H，J＝2.4Hz)，7.60(d，2H，J＝7.6Hz)，7.83 (d，1H，J＝2.3Hz).(d)1-(5-叔丁基-4-甲氧基联苯-3-基)丙-2-炔-1-醇按照和实施例7(h)类似的方法，从2.00g(5.5mmol)实施例22(c)得到的化合物制备1.52g(95％)目的化合物，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，9H)，2.57(d，1H，J＝2.3Hz)，3.87(s，3H)，5.79(br s，1H)，7.24至7.40(m，6H)，7.74(d，1H，J＝2.3Hz).(e)4-[3-(5-叔丁基-4-甲氧基联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯按照和实施例3(c)类似的方法，使1.50g(5.1mmol)实施例22(d)得到的化合物和1.55g(5.6mmol)4-碘代苯甲酸乙酯反应，得到1.88g(83％)4-[3-(5-叔丁基-4-甲氧基联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，为带红色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.39(t，3H，J＝7.2Hz)，1.46(s，9H)，2.67(d，1H，J＝5.3Hz)，3.99(s，3H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，6.10(d，1H，J＝5.2Hz)，7.34至7.60(m，8H)，7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.98(d，2H，J＝8.4Hz).实施例234-[3-(5-叔丁基-4-甲氧基联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸按照和实施例2类似的方法，从1.88g(4.2mmol)实施例22(e)得到的化合物制备1.25g(72％)4-[3-(5-叔丁基-4-甲氧基联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸，为米色粉末，熔点165-167℃。1H NMR(d6-DMSO)δ1.42(s，9H)，3.90(s，3H)，5.88(brs，1H)，6.32(br s，1H)，7.37(d，1H，J＝7.2Hz)，7.45至7.51(m，3H)，7.54(d，2H，J＝8.3Hz)，7.62(d，2H，J＝7.2Hz)，7.83(d，1H，J＝2.3Hz)，7.91(d，2H，J＝8.3Hz).实施例244-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)-3-甲氧基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯(a)1-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)-1-甲氧基-丙-2-炔按照和实施例13(a)类似的方法，使1.30g(5.0mmol)实施例13(d)得到的1-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯基)丙-2-炔-1-醇和340μl(5.5mmol)甲基碘反应，得到600mg(41％)目的化合物，为黄色固体，熔点68-70℃。1H NMR(CDCl3)δ1.32(s，9H)，1.39(s，9H)，2.58(d，1H，J＝2.2Hz)，3.47(s，3H) 3.82(s，3H)，5.34(d，1H，J＝2.2Hz)，7.34(d，1H，J＝2.5Hz)，7.54(d，1H，J＝2.5Hz).(b)4-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)-3-甲氧基-丙-1-炔基]苯甲酸乙酯按照和实施例3(c)类似的方法，使220mg(0.8mmol)实施例24(a)得到的化合物和220mg(0.8mmol)4-碘代苯甲酸乙酯反应，得到260mg(74％)4-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)-3-甲氧基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，为橙色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，1.38(t，3H，J＝7.1Hz)，1.41(s，9H)，3.53(s，3H)，3.88(s，3H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，5.57(s，1H)，7.36(d，1H，J＝2.5Hz)，7.51(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62(d，1H，J＝2.5Hz)，7.99(d，1H，J＝8.4Hz).实施例254-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)-3-甲氧基丙-1-炔基]苯甲酸按照和实施例2类似的方法，从260mg(0.6mmol)实施例24(b)得到的化合物制备180mg(73％)4-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)-3-甲氧基丙-1-炔基]苯甲酸，为米色粉末，熔点162-164℃。1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，1.41(s，9H)，3.54(s，3H)，3.88(s，3H)，5.58(s，1H)，7.36(d，1H，J＝2.5Hz)，7.55(d，1H，J＝8.3Hz)，7.62(d，1H，J＝2.5Hz)，8.06(d，1H，J＝8.4Hz).实施例264-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸甲酯按照和实施例3(c)类似的方法，使4.00g(18.5mmol)实施例5(c)得到的化合物和3.88g(14.8mmol)4-碘代苯甲酸甲酯反应，得到1.66g(25％)4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸甲酯，为黄色粉末，熔点92℃。1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，6H)，1.96(t，2H，J＝6.0Hz)，3.05(t，2H，J＝6.2Hz)，3.77(s，2H)，3.91(s，3H)，7.07(t，1H，J＝7.7Hz)，7.33(d，1H，J＝7.0Hz)，7.42(d，H，J＝7.3Hz)，7.51(d，2H，J＝8.4Hz)，7.97(d，2H，J＝8.4Hz).实施例276-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]烟酸乙酯按照和实施例3(c)类似的方法，使1.00g(4.6mmol)实施例5(c)得到的化合物和1.41g(5.1mmol)6-碘代吡啶-3-羧酸乙酯反应，得到50mg(3％)6-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]烟酸乙酯，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，6H)，1.41(t，3H，J＝7.2Hz)，1.97(t，2H，J＝6.0Hz)，3.06(t，2H，J＝6.1Hz)，3.82(s，2H)，4.41(q，2H，J＝7.1Hz)，7.06(t，1H，J＝7.7Hz)，7.34(d，1H，J＝7.9Hz)，7.42(d，1H，J＝7.4Hz)，7.51(d，1H，J＝8.2Hz)，8.23(dd，1H，J＝8.1/2.1Hz)，9.16(d，1H，J＝1.8Hz).实施例284-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲醛按照和实施例3(c)类似的方法，使2.00g(9.3mmol)实施例5(c)得到的化合物和1.88g(10.2mmol)4-溴苯甲醛反应，得到90mg(5％)4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲醛，为黄色粉末，熔点55-63℃。1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，6H)，1.95(t，2H，J＝6.1Hz)，3.05(t，2H，J＝6.2Hz)，7.00(t，1H，J＝8.6Hz)，7.17(dd，1H，J＝7.5/1.2Hz)，7.29(dd，1H，J＝7.1/1.3Hz)，7.58(d，2H，J＝8.2Hz)，7.80(d，2H，J＝8.2Hz)，9.94(s，1H).实施例294-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯酚按照和实施例3(c)类似的方法，使1.00g(4.6mmol)实施例5(c)得到的化合物和880mg(5.1mmol)4-溴苯酚反应，得到286mg(20％)4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯酚，为黄色粉末，熔点95℃。1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，6H)，1.94(t，2H，J＝6.0Hz)，3.03(t，2H，J＝6.1Hz)，3.72(s，2H)，6.75(d，2H，J＝8.7Hz)，7.07(t，1H，J＝7.7Hz)，7.27至7.34(m，3H)，7.46(d，1H，J＝7.4Hz).实施例304-[3-(5-叔丁基-4-羟基联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯于氮气流保护下将1.44g(3.0mmol)实施例20(h)得到的化合物和15ml乙醇加入到100ml三口烧瓶中，滴加830μl(15.0mmol)浓硫酸，于室温搅拌反应混合物3小时，然后加入水，用乙醚萃取，有机相用水洗涤到中性pH，硫酸镁干燥并过滤，蒸发溶剂，收集到1,25g(100％)4-[3-(5-叔丁基-4-羟基联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，为带红色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H，J＝7.2Hz)，1.48(s，9H)，4.38(q，2H，J＝7.2Hz)，5.69(s，1H)，7.31(d，1H，J＝7.1Hz)，7.38至7.44(m，3H)，7.52 to 7.56(m，5H)，7.97(s，1H)，8.00(d，2H，J＝8.4Hz).实施例314-[3-(5-叔丁基-4-甲氧基联苯-3-基)丙-1-炔基]苯甲酸按照和实施例9类似的方法，从700mg(1.7mmol)实施例23得到的化合物制备4-[3-(5-叔丁基-4-甲氧基联苯-3-基)丙-1-炔基]苯甲酸，为白色粉末，熔点229-231℃。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，3.89(s，3H)，3.94(s，2H)，7.34(d，1H，J＝7.1Hz)，7.40至7.49(m，5H)，7.56至7.60(m，2H)，7.66(d，1H，J＝2.2Hz)，7.98(d，2H，J＝8.3Hz).
药物和化妆品组合物实施例以下实施例说明含有本发明活性化合物的各种药物和化妆品制剂。A-口服制剂(a)0.2g片剂-实施例2制备的化合物 0.001g-淀粉0.114g-磷酸二钙0.020g-二氧化硅0.020g
-乳酸 0.030g-滑石 0.010g-硬脂酸镁 0.005g实施例2的化合物可用同样数量的实施例4，6，11，12，21，25或31之一的化合物代替。(b)5ml管形瓶中的口服悬浮液-实施例4制备的化合物0.001g-甘油 0.500g-70％山梨醇 0.500g-糖精酸钠 0.010g-对羟基苯甲酸甲酯 0.040g-香味剂 适量-纯水 加适量至5ml实施例4的化合物可用同样数量的实施例8，12，18和19之一的化合物代替。(c)0.8g片剂-实施例6的化合物0.500g-预胶凝淀粉 0.100g-微晶纤维素 0.115g-乳酸 0.075g-硬脂酸镁 0.010g(d)10ml管形瓶中的口服悬浮液-实施例6的化合物 0.200g-甘油1.000g-70％山梨醇 1.000g-糖精酸钠0.010g-对羟基苯甲酸甲酯0.080g-香味剂 适量-纯水加适量至10ml实施例6的化合物可用同样数量的实施例11，12，14，23或25之一的化合物代替。B-局部用药制剂(a)软膏-实施例4的化合物0.020g-肉豆蔻酸异丙基酯 81.700g-液体石蜡油 9.100g-二氧化硅(“Aerosil 200”，从Degussa购买) 9.180g(b)软膏-实施例1的化合物0.300g-白凡士林(医药级) 100g在本实施例中，实施例1的化合物可用同样数量的实施例28和29之一的化合物代替。(c)非离子型油包水乳剂-实施例2的化合物 0.100g-蜡和油的乳化羊毛脂醇的混合物(“Anhydrous eucerin”，从BDF购买)39.900g-对羟基苯甲酸甲酯 0.075g-对羟基苯甲酸丙酯 0.075g-无菌软化水 加适量至100g(d)洗剂-实施例4的化合物 0.100g-聚乙二醇(PEG400) 69.900g-95％乙醇 30.000g在上述实施例(c)和(d)中，实施例4的化合物可用同样数量的实施例6，9，11，14，21，23和31之一的化合物代替。(e)疏水软膏-实施例2的化合物 0.300g-肉豆蔻酸异丙基酯 36.400g-硅油(“Rhodorsil 47V300”，由Rh_ne-Poulenc购买) 36.400g-蜂蜡 13.600g-硅油(“Abil 300.000 cst”，从Goldschmidt购买)100g(f)非离子型水包油乳剂-实施例5的化合物 1.000g-鲸腊醇 4.000g-单硬脂酸甘油酯 2.500g-硬脂酸PEG 50酯 2.500g-烛果油 9.200g-丙二醇 2.000g-对羟基苯甲酸甲酯 0.075g-对羟基苯甲酸丙酯 0.075g-无菌软化水 加适量至100g在本实施例中，实施例5的化合物可用同样数量的实施例7，10，13，15，17，20或22之一的化合物代替。
权利要求
1.通过亚丙炔基或亚丙二烯基键连接的二芳基化合物，其特征是所述化合物符合下述通式(I)
其中Ar是选自下述式(a)-(c)的基团
Z表示氧或硫原子，R1表示H、-CH3、-CH2-O-R6、-OR6或-COR7，R2表示-OR8、-SR8或聚醚基团，在后者的情况下，R4表示直链或支链的C1-C20烷基，并且是在X-Ar键的邻位或间位上，R3表示低级烷基，或R2和R3一起形成至少被一个甲基基团选择取代的和/或选择地被氧或硫原子断开的5-或6-元环，R4表示H、卤素、直链或支链的C1-C20烷基、-OR8、聚醚或芳基基团，R5表示H、卤素、直链或支链的C1-C20烷基或-OR8基团，R6表示H、低级烷基或-COR9基团，R7表示H、低级烷基、-Nr’r”或-OR10，R8表示H、低级烷基或-COR9，R9表示低级烷基，R10表示H、直链或支链的C1-C20烷基、链烯基、一或多羟基烷基、选择取代的芳基或芳烷基，或是糖的残基，r’和r”表示H、低级烷基、一或多羟基烷基、选择取代的芳基、或是氨基酸或糖的残基，或与氮原子一起形成杂环，X表示具有下述通式的二价基团，从右向左，或从左向右
R11表示H或-OR6，R6具有上述相同的意义，R12表示H或低级烷基，或R11和R12一起形成氧基(＝O)基团，以及在R1表示羧酸官能团时式(I)化合物的盐，和上述式(I)化合物的旋光和几何异构体。
2.按照权利要求1的化合物，其特征是所述化合物是碱金属或碱土金属盐，或者是锌盐或有机胺盐的形式。
3.按照权利要求1或2的化合物，其特征是所述低级烷基基团选自下述基团甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基和己基基团。
4.按照前述任意一项权利要求的化合物，其特征是所述C1-C20烷基可以是直链或支链的，选自下述基团甲基、乙基、丙基、异丙基、己基、庚基、2-乙基己基、辛基、壬基、十二烷基、十六烷基和十八烷基基团。
5.按照前述任意一项权利要求的化合物，其特征是所述一羟基烷基选自2-羟基乙基、2-羟基丙基或3-羟基丙基。
6.按照前述任意一项权利要求的化合物，其特征是所述多羟基烷基选自2，3-二羟基丙基、2，3，4-三羟基丁基或2，3，4，5-四羟基戊基基团或季戊四醇残基。
7.按照前述任意一项权利要求的化合物，其特征是具有1-6个碳原子和含有1-3个氧或硫原子的聚醚基团选自甲氧基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚和甲硫基甲基醚基团。
8.按照前述任意一项权利要求的化合物，其特征是所述芳基基团是被至少一个卤原子、一个羟基、一个硝基官能团、一个低级烷基、一个CF3基团、一个被乙酰基官能团选择地进行保护或被一个或两个低级烷基选择取代的氨基基团、一个烷氧基基团或一个聚醚基团选择取代的苯基基团。
9.按照前述任意一项权利要求的化合物，其特征是所述芳烷基选自被至少一个卤原子、一个羟基或一个硝基官能团选择取代的苄基或苯乙基基团。
10.按照前述任意一项权利要求的化合物，其特征是所述链烯基基团选自含有2-5个碳原子和显示出有一个或多个乙烯不饱和位置的基团，特别是烯丙基基团。
11.按照前述任意一项权利要求的化合物，其特征是所述糖残基选自葡萄糖、半乳糖、甘露糖或葡糖醛酸的残基。
12.按照前述任意一项权利要求的化合物，其特征是所述氨基酸残基选自赖氨酸、甘氨酸或天冬氨酸的残基。
13.按照前述任意一项权利要求的化合物，其特征是所述肽残基选自二肽或三肽的残基。
14.按照前述任意一项权利要求的化合物，其特征是所述杂环基选自在4-位上被C1-C6烷基或一或多羟基烷基所取代的哌啶子基、吗啉代基、吡咯烷基或哌嗪子基基团。
15.按照前述任意一项权利要求的化合物，其特征是卤原子选自氟、氯和溴原子。
16.按照前述任意一项权利要求的化合物，其特征是所述化合物符合下述通式(II)
其中Ar是选自下述式(a)或(b)的基团
R1表示-COR7，R5和R7如权利要求1中定义，X表示具有下述通式的二价基团，从右向左，或从左向右
R11和R12表示H，R13和R14相同或不同，表示H或甲基，Y表示氧或硫原子或亚甲基、亚乙基或亚异丙基二价基团，和n是1或2。
17.按照前述任意一项权利要求的化合物，其特征是所述化合物选自2-羟基-4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸甲酯，2-羟基-4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸，2-羟基-4-[3-羟基-3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸甲酯，2-羟基-4-[3-羟基-3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸，2-羟基-4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸甲酯，2-羟基-4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-5-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-5-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-5-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(3，5-二叔丁基-2-(甲氧基甲氧基)-苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，4-[3-(3，5-二叔丁基-2-(甲氧基甲氧基)-苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，4-[3-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯基)丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，4-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，4-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(5-叔丁基-4-(甲氧基甲氧基)-联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，4-[3-(5-叔丁基-4-(甲氧基甲氧基)-联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(5-叔丁基-4-甲氧基联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，4-[3-(5-叔丁基-4-甲氧基联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)-3-甲氧基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，4-[3-(3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基)-3-甲氧基丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸甲酯，6-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]烟酸乙酯，4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲醛，4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯酚，4-[3-(5-叔丁基-4-羟基联苯-3-基)-3-羟基丙-1-炔基]苯甲酸乙酯，4-[3-(5-叔丁基-4-甲氧基联苯-3-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-1-萘基)丙-1-炔基]苯甲酸，2-羟基-4-[3-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-1-萘基)丙-1-炔基]苯甲酸，2-羟基-4-[3-羟基-3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸甲酯，2-羟基-4-[3-羟基-3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸，2-羟基-4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酰胺，N-乙基-4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酰胺，N-(4-羟基苯基)-4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酰胺，4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸酰吗啉，4-[3-(4，4-二甲基苯并二氢噻喃-8-基)丙-2-炔基]苯甲酸，4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-2-炔基]苯甲酸，4-[3-(4，4-二甲基-6-苯基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(4，4-二甲基-6-苯基苯并二氢吡喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(4，4-二甲基-6-苯基苯并二氢噻喃-8-基)丙-2-炔基]苯甲酸，4-[3-(4，4-二甲基-6-对甲苯基苯并二氢噻喃-8-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-2-炔基]苯甲酸，4-[3-(5，5，8，8-四甲基-3-对甲苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-1-炔基]苯甲酸，4-(3-[3-(4-甲氧基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙-1-炔基)苯甲酸，2-羟基-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-3-对甲苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-1-炔基]苯甲酸，和3-羟基-4-[3-(5，5，8，8-四甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙-1-炔基]苯甲酸。
18.前述任意一项权利要求的化合物用作药物。
19.权利要求18的化合物，用作药物，该药物可用于治疗皮肤病、风湿病、呼吸疾病、心血管疾病和眼科疾病。
20.至少一种权利要求1-17中任意一项所定义的化合物在用于制备治疗皮肤病、风湿病、呼吸疾病、心血管疾病和眼科疾病的药物中的应用。
21.药物组合物，其特征在于，其包括药学上可接受的载体，至少一种权利要求1-17中任意一项所定义的化合物。
22.按照权利要求21的组合物，其特征在于以组合物的总重量计，权利要求1-17中任意一项所定义至少一种化合物的浓度为按重量计的0.001％至5％。
23.化妆品组合物，其特征在于，其包括药学上可接受的载体，至少一种权利要求1-17中任意一项所定义的化合物。
24.按照权利要求23的组合物，其特征在于以组合物的总重量计，权利要求1-17中任意一项所定义的至少一种化合物的浓度为按重量计的0.001％至3％。
25.权利要求23和24中任意一项所定义的化妆品组合物用于身体和头发卫生的用途。
全文摘要
本发明涉及通式(Ⅰ)的二芳基化合物,以及式(Ⅰ)化合物的盐、旋光和几何异构体,其中Ar表示(a)、(b)或(c);Z表示O或S;R
文档编号A61K8/46GK1229407SQ9880081
公开日1999年9月22日 申请日期1998年6月12日 优先权日1997年6月13日
发明者琼·米歇尔·贝尔纳东, 西蒙·特鲁利亚 申请人:格德马研究院