>[0096] 实施例11叼丨噪美辛肠溶片（25mg/片）
[0097] 取15. 41g实施例5真空干燥前的湿态Π 引噪美辛无定型微粒，与25g乳糖、50g微 晶纤维素、3g交联聚维酮和适量水混合后进行搅拌制粒，湿粒干燥后整粒，加入0. 75g硬脂 酸镁和0. 2g微粉硅胶混合均匀，按吲哚美辛25mg/片规格压成片芯。将片芯按常规方法包 肠溶衣层：17g尤特奇L30D-55、0. 6g柠檬酸三乙酯、0. 8g滑石粉和适量水，配制成固含量约 20wt %的肠溶层溶液，置包衣锅中包衣。
[0098] 实施例12叼丨噪美辛栓（50mg/粒）
[0099] 3. 98g实施例2制得的样品2C研细过120目筛备用，100g聚氧乙烯（40)单硬脂 酸酯和17g聚乙二醇1000在水浴上熔化，加入上述研细的吲哚美辛微粒混合均匀，保温灌 模，冷却后脱模。
[0100] 实施例13吲哚美辛栓（50mg/粒）
[0101] 3. 65g实施例5制得的样品5研细过120目筛备用，80g硬脂酸丙二醇酯、IOg泊 洛沙姆、5g甘油和22g聚乙二醇2000在水浴上熔化，加入上述研细的吲哚美辛微粒混合均 勾，保温灌t旲，冷却后脱丰旲。
[0102] 实施例14
[0103] 取20g吲哚美辛、8g聚维酮和Ig甘氨酸，加入1200mL水，使用搅拌器以线速度100 米/分钟将其分散，用蠕动栗加入质量浓度为4%的NaOH溶液，控制pH至8. 9,使B引噪美辛 溶解。在搅拌器线速度300米/分钟的搅拌条件下，用蠕动栗向该溶液加入质量浓度为4% 的HCl溶液，控制混合溶液pH至3. 5后，置均质机中高速分散10分钟，用水洗涤2次，在 50°C下真空干燥4h，过80目筛后得到样品（记为样品14)，样品14的药物含量为75. 87%。
[0104] 实施例15吲哚美辛缓释片（25mg/片）
[0105] 取13. 18g实施例14制得的样品14,研细过120目筛备用。乳糖、聚维酮k30、羟 丙甲纤维素（K100M)和卡波姆934P混合均匀，加入适量95 %乙醇制粒，湿粒干燥后整粒，加 入〇. Sg硬脂酸镁和I. 6g滑石粉混合均匀，按吲哚美辛25mg/片的规格压成片芯。在水中 边搅拌边加入欧巴代胃溶薄膜包衣预混料粉末，加完后继续搅拌45分钟，配成含固量18% 的薄膜包衣液，对片芯进行包衣，包衣层增重约3%。
[0106] 效果实施例1溶出度、释放度比较
[0107] 溶出度测试方法：称取含无定型吲哚美辛的微粒（相当于吲哚美辛25mg)或吲哚 美辛制剂（25mg/片），照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第二法），以pH 6. 8的磷酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，在设定时间分别取 溶液6ml，补液6ml，将样品滤过，弃去初滤液，取续滤液作为样品溶液，并配制对照溶液。照 紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IV A)，在320nm的波长处测定吸光 度，计算样品的溶出量。
[0108] 样品（1A、1B、1C、1D)与对比1、对比IA的溶出度比较见图1。
[0109] 释放度测定方法：取本品，照释放度测定法（2010年版药典二部附录X D第二 法），采用溶出度测定法第一法装置，以0. lmol/L盐酸溶液1000 ml为释放介质，转速为每分 钟100转，依法操作，经2小时时，将转篮升出液面，供试片均不得有裂缝或崩解等现象。随 即将转篮浸入磷酸盐缓冲液（pH6. 8) 1000 ml的释放介质中，转速不变，继续依法操作，经45 分钟时，取溶液滤过，照紫外-可见分光光度法（2010年版药典二部附录IV A)，在320nm的 波长处测定吸光度，计算样品的释放量。
[0110] 表1制剂溶出度比较表
[0114] 效果实施例2微粒粉末X射线衍射（PXRD)图比较
[0115] 仪器：D/MAX2550VB/PC X-射线衍射仪（日本理学电机株式会社）
[0116] 测试条件：Cu-Ka祀，管压：40kV，管流：40mA，Ni片，石墨单色器，扫描范围： 3-50°，扫描速度：8° /min，步宽：0.02°，发散狭缝：Γ，接收狭缝10mm。
[0117] 对比1和对比IA样品的PXRD谱图见图3 ;实施例1制得的样品1A、1B、IC和ID的 PXRD谱图见图4 ;实施例2制得的样品2A、2B和2C的PXRD谱图见图7。
[0118] 效果实施例3微粒差示扫描量热法（DSC)图比较
[0119] 仪器：DSC Q2000差示扫描量热仪（美国TA仪器公司）
[0120] 测定：精密称量适当样品置于铝制钳锅中，加上铝盖盖紧，放到进样器中，记录样 品的质量和钳锅的质量。气氛为氮气，流速为50mL/min，升温速度为10°C /min，温度范围 40-240°C。最后得到DSC曲线图，进行分析。
[0121] 样品对比1和对比IA的DSC谱图见图5 ;实施例1制得的样品1A、1B、IC和ID的 DSC谱图见图6 ;实施例2制得的样品2A、2B和2C的DSC谱图见图8。
[0122] 效果实施例4微粒表面形态比较
[0123] 仪器：JSM-6360LV型扫描电子显微镜（日本电子株式会社）。
[0124] 测定：将样品均匀的附在导电胶的表面，喷金约5min，然后用干净的镊子取出来， 放在扫描电镜的测试仪器内，确定放大倍数，观察，选择合适的位置，打开计算机程序进行 扫描，拍摄扫描电子显微镜照片。
[0125] 实施例1中样品1A、1B、1C、ID和样品对比1、对比2的微粒表面形态照片见图9。
[0126] 效果实施例5微粒粒径比较
[0127] 仪器：马尔文 Mastersizer 2000 型激光粒度分析仪（Malvern Instruments Ltd)
[0128] 样品：测试样品为制备过程中加酸析出之后的各混悬液，原料药粉末加水搅拌分 散得到的混悬液。
[0129] 测定：以水为分散剂，搅拌速度为2010rpm，控制加样量使遮光度在8% -15 %范 围。
[0130] 实施例1制得的样品1A、1C、ID和样品对比1、对比IA的微粒粒径分布图见图10。
[0131] 效果实施例6稳定性比较试验
[0132] 将试验样品分别置高密度聚乙烯塑料瓶中，密封。放入加速考察箱中，于温度 40°C ± 2°C，相对湿度75 % ± 5 %条件进行3个月的加速试验，加速试验后进行相关项目的 稳定性测定。
[0133] 含量测定方法：
[0134] 称取待测样品粉末约5mg，精密称定，置IOmL容量瓶中，加乙醇溶解，定容，摇匀， 从该液中移取ImL到25mL容量瓶中，稀释，作为待测溶液。精密称量吲哚美辛对照品约5mg， 加入到IOmL容量瓶中，加乙醇溶解，定容，摇匀，作为母液。从母液中精密移取ImL到25mL 容量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。在320nm波长处测定吸光度，计算 得到样品含量。
[0135] 溶出度测试方法同效果实施例1。
[0136] 表3微粒稳定性数据比较表
[0140] 表5肠溶制剂含量和释放度稳定性数据比较表
[0141] CN 105125503 A 说明干ι 12/12 页
[0142] 实施例1制得的样品ID加速稳定性试验PXRD谱图见图11。
【主权项】
1. 一种吲哚美辛无定型微粒的制备方法，其特征在于其包括下述步骤：将吲哚美辛溶 解在含有水溶性聚合物和碱化剂的水或低浓度乙醇水溶液中，控制溶液的pH为7. 5-9,再 在混合条件下，加入酸化剂至溶液的PH为2. 5-4. 5,形成含有吲哚美辛无定型微粒的混合 液，分离，得到吲哚美辛无定型微粒即可。2. 如权利要求1所述的吲哚美辛无定型微粒的制备方法，其特征在于： 所述的混合为机械搅拌、磁力搅拌、气流、液体射流、超声和均质机分散中的一种或多 种； 和/或， 所述的水或低浓度乙醇水溶液与所述的吲哚美辛的质量比值大于等于20 ; 和/或， 所述的"将吲哚美辛溶解在含有水溶性聚合物和碱化剂的水或低浓度乙醇水溶液中" 中所述的"溶解"的温度为室温或加热条件； 和/或， 所述的低浓度乙醇水溶液的质量浓度为1%~30%，所述的质量浓度是指乙醇的质量 占低浓度乙醇水溶液总质量的百分比； 和/或， 所述的碱化剂为药学上可接受的碱； 和/或， 所述的碱化剂以其溶液的形式使用； 和/或， 所述的水溶性聚合物为聚维酮和/或羟丙甲纤维素； 和/或， 所述的水溶性聚合物与所述的吲哚美辛的质量比值为〇. 01~1 ; 和/或， 所述的酸化剂为药学上可接受的酸； 和/或， 所述的酸化剂以其溶液的形式使用； 和/或， 所述的分离的方法为过滤洗涤干燥法、溶剂挥发法、喷雾干燥法、流化床干燥法或冷冻 干燥法；所述的过滤洗涤干燥法为抽滤、洗涤并抽滤、干燥； 和/或， 所述的得到的吲哚美辛无定型微粒，直接用于制剂的制备或者进一步处理后用于制剂 的制备。3. 如权利要求2所述的吲哚美辛无定型微粒的制备方法，其特征在于： 当采用机械搅拌方式时，搅拌器线速度为50米/分钟~500米/分钟； 和/或， 当采用磁力搅拌方式时，所述的搅拌的