速度为IOOrmp~2000rmp ; 和/或， 所述的水或低浓度乙醇水溶液与所述的吲哚美辛的质量比值为50~200 ; 和/或， 当所述的溶解在加热条件下进行时，所述的加热的温度20°C~70°C ; 和/或， 所述的低浓度乙醇水溶液的质量浓度为1%~10%，所述的质量浓度是指乙醇的质量 占低浓度乙醇水溶液总质量的百分比； 和/或， 所述的碱化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种； 和/或， 当所述的碱化剂以其溶液的形式使用时，所述的碱化剂溶液的质量浓度为1 %~ 20%，所述的质量浓度是指碱化剂的质量占碱化剂溶液总质量的百分比； 和/或， 当所述的碱化剂以其溶液的形式使用时，所述的碱化剂溶液中的溶剂为水； 和/或， 所述的聚维酮为1(12、1(15、1(17、1(25、1(30、1(60和1(90中的一种或多种； 和/或， 所述的轻丙甲纤维素黏度规格为〇. 5mPa. s~IOOmPa. s ; 和/或， 所述的水溶性聚合物与所述的吲哚美辛的质量比值为〇. 05~0. 8 ; 和/或， 所述的药学上可接受的酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、枸橼酸、甲磺酸、酒石酸、乳酸和苹 果酸中的一种或多种； 和/或， 当所述的酸化剂以其溶液的形式使用时，所述的酸化剂溶液的质量浓度为1 %~ 20 %，所述的质量浓度是指酸化剂的质量与酸化剂溶液总质量的百分比； 和/或， 当所述的酸化剂以其溶液的形式使用时，所述的酸化剂溶液中的溶剂为水； 和/或， 所述的进一步处理包括以下步骤：在吲哚美辛无定型微粒中加入水或质量浓度为〇~ 30%的乙醇水溶液，得到吲哚美辛无定型微粒与水或质量浓度为0~30%的乙醇水溶液形 成的混合物，所述的质量浓度是指乙醇的质量占乙醇水溶液总质量的百分比； 和/或， 所述的洗涤用水或质量浓度为〇~30%乙醇水溶液进行，每次水或质量浓度为0~ 30%乙醇水溶液的用量为析出物质量的1~5倍； 和/或， 所述的洗涤并抽滤的次数为1~5次； 和/或， 所述的干燥为静态干燥或动态干燥。4.如权利要求3所述的吲哚美辛无定型微粒的制备方法，其特征在于： 当采用磁力搅拌方式时，所述的搅拌的速度为300rmp~600rmp ; 和/或， 所述的轻丙甲纤维素黏度规格为ImPa. s~50mPa. s ; 和/或， 所述的水溶性聚合物与所述的吲哚美辛的质量比值为〇. 05~0. 5 ; 和/或， 所述的进一步处理还包括以下步骤：将得到的无定型吲哚美辛的微粒与水或质量浓度 为0~30%的乙醇水溶液形成的混合物，用胶体磨或均质机进行分散处理或者同时采用超 声辅助方式； 和/或， 所述的静态干燥的温度为40°C~100°C下； 和/或， 所述的静态干燥的压强为常压或减压，所述的减压的压强为450mmHg~76mmHg ; 和/或， 所述的静态干燥的时间为2小时~24小时； 和/或， 所述的动态干燥的温度为50 °C~80 °C ; 和/或， 所述的动态干燥的时间为2小时~6小时； 和/或， 所述的动态干燥在双锥真空干燥混合机中进行。5. 如权利要求4所述的吲哚美辛无定型微粒的制备方法，其特征在于： 所述的减压时的压强为150mmHg~450mmHg ; 和/或， 所述的动态干燥的温度为60 °C~70 °C ; 和/或， 所述的动态干燥的时间为3小时~5小时。6. 如权利要求1所述的吲哚美辛无定型微粒的制备方法，其特征在于： 所述的"控制溶液的pH为7. 5-9"，通过方式一、方式二或方式三来控制： 方式一、在含有吲哚美辛和水溶性聚合物的水或低浓度乙醇水溶液中，在混合的条件 下，加入碱化剂溶液，当溶液的pH接近7. 5时，放慢加入碱化剂溶液的速度，控制溶液的pH 不大于9 ; 方式二、将吲哚美辛分散在缓冲液中，溶入水溶性聚合物，在混合条件下，加入碱化剂 溶液，控制溶液的pH为7. 5-9 ; 方式三、将吲哚美辛分散在水中，溶入水溶性聚合物和能与碱化剂溶液形成缓冲液的 试剂，加入碱化剂溶液，控制溶液的pH为7. 5-9。7. 如权利要求6所述的吲哚美辛无定型微粒的制备方法，其特征在于： 方式二中，所述的缓冲液为强酸与有机弱酸、弱酸与其盐、弱酸与碱式盐、强碱与有机 弱酸、强酸与弱碱、强碱与弱酸的组合； 和/或， 方式三中，所述的"能与碱化剂溶液形成缓冲液的试剂"为枸橼酸、甘氨酸、酒石酸、磷 酸二氢钾、磷酸二氢钠、碳酸氢钠或三（羟甲基）氨基甲烷。8. 如权利要求7所述的吲哚美辛无定型微粒的制备方法，其特征在于： 方式二中，所述的缓冲液为磷酸盐缓冲液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、枸橼酸-枸橼酸 钾缓冲液、酒石酸-酒石酸钠缓冲液、酒石酸-酒石酸钾缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液或醋 酸-醋酸钾缓冲液。9. 如权利要求8所述的吲哚美辛无定型微粒的制备方法，其特征在于： 方式二中，所述的磷酸盐缓冲溶液为磷酸-磷酸二氢钠缓冲溶液、磷酸-磷酸氢二钠缓 冲溶液、磷酸-磷酸二氢钾缓冲溶液、磷酸-磷酸氢二钾缓冲溶液、磷酸二氢钠-磷酸氢二 钠缓冲溶液或磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液。10. 如权利要求1~9任一项所述的吲哚美辛无定型微粒的制备方法制得的吲哚美辛 无定型微粒。11. 如权利要求10所述的吲哚美辛无定型微粒在制备吲哚美辛药物制剂中的应用。12. -种吲哚美辛无定型微粒药物制剂，其特征在于包括权利要求10所述的吲哚美辛 无定型微粒和药剂学可接受的辅料。13. 如权利要求12所述的吲哚美辛无定型微粒药物制剂，其特征在于：所述的药剂学 可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、肠溶包衣材料、缓释材料、 增塑剂、胃溶薄膜包衣材料、溶剂、制备凝胶剂的辅料和制备栓剂的辅料中的一种或多种； 和/或， 所述的药物制剂的形式为固体制剂、半固体制剂、混悬剂或缓控释制剂。14. 如权利要求13所述的吲哚美辛无定型微粒药物制剂，其特征在于： 所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或多种； 和/或， 所述的粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮和甲基纤维素中的一种或多种； 和/或， 所述的崩解剂为羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素 钠中的一种或多种； 和/或， 所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或多种； 和/或， 所述的表面活性剂为泊洛沙姆、吐温、聚氧乙烯氢化蓖麻油和蔗糖酯中的一种或多 种； 和/或， 所述的肠溶包衣材料为聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III、尤特奇L100、尤特奇S100、 尤特奇L30D-55和尤特奇L100-55中的一种或多种； 和/或， 所述的缓释材料为羟丙甲纤维素和卡波姆中的一种或多种； 和/或， 所述的增塑剂为蓖麻油、丙二醇和柠檬酸三乙酯中的一种或多种； 和/或， 所述的胃溶薄膜包衣材料为欧巴代胃溶薄膜包衣预混料； 和/或， 所述的溶剂为水和/或乙醇中的一种或多种； 和/或， 所述的制备凝胶剂的辅料为卡波姆、羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶、甘油、吐 温80、羟苯乙酯、L-薄荷醇、苯甲醇、亚硫酸氢钠、水和乙醇中的一种或多种； 和/或， 所述的制备栓剂的辅料为聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸丙二醇酯、可可豆脂、明胶、聚 乙二醇、泊洛沙姆、甘油、苯甲酸钠和硬脂酸中的一种或多种； 和/或， 所述的固体制剂为肠溶片、胶囊或肠溶胶囊； 和/或， 所述的半固体制剂为栓剂或凝胶剂。15.如权利要求12~14任一项所述的吲噪美辛无定型微粒药物制剂的制备方法，其特 征在于其为下述任一种方式： 方式一、将权利要求10所述的吲哚美辛无定型微粒与辅料混合，制剂； 方式二、将权利要求1~9任一项制得的含无定型吲哚美辛微粒的混合液或过滤除去 部分溶剂后的混合液，与辅料混合，制成颗粒，再制得制剂； 方式三、将湿态的吲哚美辛无定型微粒与辅料混合，制剂，所述的"湿态的吲哚美辛无 定型微粒"通过将权利要求1~9任一项制得的含吲哚美辛无定型微粒的混合液，经过滤得 到 ;或者在过滤后经过洗涤再过滤得到。16.如权利要求15所述的吲哚美辛无定型微粒制剂的制备方法，其特征在于： 方法二中，所述的制成颗粒的方法为挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制 粒； 和/或， 方法三中，所述的洗涤的次数为2~3次； 和/或， 方法三中，所述的过滤的次数为2~3次。
【专利摘要】本发明公开了吲哚美辛无定型微粒、微粒药物制剂、制备方法及应用。本发明提供了一种吲哚美辛无定型微粒的制备方法，其包括下述步骤：将吲哚美辛溶解在含有水溶性聚合物和碱化剂的水或低浓度乙醇水溶液中，控制溶液的pH为7.5-9，再在混合条件下，加入酸化剂至溶液的pH为2.5-4.5，形成含有吲哚美辛无定型微粒的混合液，分离，得到吲哚美辛无定型微粒即可。本发明的吲哚美辛无定型微粒及药物制剂的溶出性能明显提高、口服生物利用度高、稳定性佳、制备方法简单、无毒性溶剂残留、安全可靠，市场化前景良好。
【IPC分类】A61P7/02, A61P19/06, A61P25/06, A61P19/02, A61P29/00, A61K9/16, A61K47/32, A61K47/38, A61K31/405
【公开号】CN105125503
【申请号】CN201510419013
【发明人】任福正, 郑斯骥, 景秋芳, 杨志平
【申请人】华东理工大学
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年7月16日