胺异恶挫（sulfisoxazole)、甲氧；啶 (trimethoprim)或甲氧辛啶-横胺甲基异恶挫（trimethoprim-sulfamethoxazole) (复方新诺明（co-trimoxazole)) (tmp-smx);四环素 （tetracycline)，诸如地美 环素 （demeclocycline)、强力霉素 （doxycycline)、米诺环素 （minocycline)、氧四 环素 （oxytetracycline)、四环素；其它药剂，诸如胂凡纳明（arsphenamine)、氯霉 素 （chloramphenicol)、克林霉素 （clindamycin)、林可霉素 （lincomycin)、乙胺 丁醇（ethambutol)、磷霉素 （fosfomycin)、夫西地酸（fusidic acid)、咲喃挫酮 (furazolidone)、异烟餅（isoniazid)、利奈挫胺（linezolid)、甲硝挫（metronidazole)、 莫匹罗星（mupirocin)、咲喃妥英（nitrofurantoin)、平板霉素 （platensimycin)、P比 嗪酰胺（pyrazinamide)、喹奴普丁 / 达福普丁（quinupristin/dalfopristin)、利福平 (rifampicin，在美国是 rifampin)、甲讽霉素 （thiamphenicol)、替硝挫（tinidazole)、 氨苯讽（dapsone)、氯法齐明（clofazimine);或环脂肽，诸如达托霉素 （daptomycin)，甘 氨四环素 （glycylcycline)，诸如替加环素 （tigecycline)，或恶挫焼酮，诸如利奈挫胺 (linezolid)〇
[0159] 在其它实施方案中，至少一种额外治疗剂是抗真菌剂，诸如多烯抗真菌剂， 诸如纳他霉素（natamycin)、龟裂霉素（rimocidin)、菲律宾菌素（filipin)、制霉菌 素（nystatin)、两性霉素 B (amphotericin B)、坎狄辛（candicin);咪挫，诸如咪康挫 (miconazole)、酬康挫（ketoconazole)、克霉挫（clotrimazole)、益康挫（econazole)、 联苯辛挫（bifonazole)、布康挫（butoconazole)、芬替康挫（fenticonazole)、异康 挫（isoconazole)、奥昔康挫（oxiconazole)、舍他康挫（sertaconazole)、硫康挫 (sulconazole)或噻康挫（tioconazole);三挫，诸如氟康挫（fluconazole)、伊曲康 挫（itraconazole)、艾沙康挫（isavuconazole)、雷夫康挫（ravuconazole)、泊沙康 挫（posaconazole)、伏立康挫（voriconazole)或特康挫（terconazole);噻挫，诸如阿 巴芬净（abafungin);稀丙胺，诸如特比萘芬（terbinafine)、阿莫罗芬（amorolfine)、 萘替芬（naftifine)或布替萘芬（butenafine);棘白菌素（echinocandin)，诸如阿尼 芬净（anidulafungin)、卡泊芬净（caspofungin)或米卡芬净（micafungin);其它药 剂，诸如苯甲酸、环匹罗司（ciclopirox)、托萘酯（tolnaftate)、十一碳稀酸、氟胞喃啶 (flucytosine)或5-氟胞喃啶、灰黄霉素（griseofulvin)、齒普罗近（haloprogin)以及碳 酸氢钠；或替代物，诸如蒜素、荼树油、香茅油、碘、柠檬草、橄榄叶、橙油、玫瑰草油、广藿香、 柠檬香桃木、印楝籽油、椰子油、锌或硒。
[0160] 或者，药剂选自本文所描述的那些中的任一者。
[0161] 可以在体外与体内评价根据本发明适用的组合物的功效。参看例如下文的实施 例。简单地说，在一个实施方案中，可以测试组合物例如在体外抑制赘生性细胞增殖的能 力。对于体内研究，可以将组合物馈送至或注射至动物（例如，小鼠）中，并且然后评估其对 胃肠癌细胞存活、增殖、转移，或者胃肠癌或相关疾病或病症的一种或多种症状的作用。基 于这些结果，可以确定适当剂量范围、频率以及施用途径。
[0162] 适用于本文中的组合物可以单独使用，或与一种或多种其它抗胃肠癌药剂或者一 种或多种额外治疗剂组合使用。抗胃肠癌药剂或额外治疗剂可以是或包含食品、饮料、食品 添加剂、饮料添加剂、食品组分、饮料组分、膳食补充剂、营养产品、医疗食品、营养制剂、医 疗装置、医疗用品、药物或医药品。抗胃肠癌药剂或额外治疗剂优选地有效削弱一种或多种 赘生性疾病或病症或者一种或多种赘生性疾病或病症的症状中的一者或多者，或以其它方 式向其所施用的受试者赋予效益。优选的治疗剂包括治疗性食物因子、免疫原性或免疫刺 激剂、伤口愈合剂等等。
[0163] 应了解，上文所列的额外抗胃肠癌药剂或治疗剂（基于食物的与医药剂）也可以 在根据本发明的方法中采用，在此其与适用于本文中的组合物独立、同时或依序施用。
[0164] 如应了解，所施用的组合物的剂量、施用时段以及一般施用方案可以因受试者而 异，这取决于如下变量：诸如受试者的症状的严重性、所治疗的病症的类型、所选择的施用 模式，以及受试者的年龄、性别和/或一般健康状况。然而，作为一般实例，每次施用或每 天，施用约1毫克至约5000毫克/公斤体重的适用于本文中的组合物，施用1毫克至约4000 毫克/公斤体重的适用于本文中的组合物，施用1毫克至约3000毫克/公斤体重的适用于 本文中的组合物，施用1毫克至约2000毫克/公斤体重的适用于本文中的组合物，施用1 毫克至约1000毫克/公斤体重的适用于本文中的组合物，优选地约50至约1000毫克/公 斤，优选地每天。在一个实施方案中，施用约0. 05毫克至约250毫克/公斤体重的适用于 本文中的组合物。
[0165] 在各种实施方案中，每次施用或每天，施用足够的组合物以递送约0.001毫克至 约50毫克/公斤体重的蜂胶、约0. 001毫克至约40毫克/公斤体重的蜂胶、约0. 001毫克 至约30毫克/公斤体重的蜂胶、约0. 001毫克至约20毫克/公斤体重的蜂胶、约0. 001毫 克至约10毫克/公斤体重的蜂胶、约0. 001毫克至约5毫克/公斤体重的蜂胶、约0. 001毫 克至约1毫克/公斤体重的蜂胶、约0. 001毫克至约0. 5毫克/公斤体重的蜂胶、约0. 001 毫克至约0. 1毫克/公斤体重的蜂胶，或约0. 001毫克至约0. 05毫克/公斤体重的蜂胶。
[0166] 应了解，施用可以包括单次剂量，诸如单次日剂量，或施用许多不连续的分次剂量 可能是适当的。应了解，本领域的一般技术人员将能够在没有过度实验的情况下，考虑到那 个技术和本公开来确定对于给定病状的有效给药方案（包括施用剂量和时序）。
[0167] 本发明还涉及一种膳食、营养或口服医药组合物，其包含以下、基本上由以下组 成、或由以下组成：与环糊精组合的蜂胶或包含蜂胶的物质。在某些实施方案中，组合物基 本上由约1至99wt%蜂胶或包含蜂胶的物质和约1至99wt%环糊精组成。举例来说，组合 物基本上由约10至80wt %蜂胶或包含蜂胶的物质和约20至90wt %环糊精组成。在另一 个实例中，组合物基本上由约20至40wt %蜂胶和约60至80wt %环糊精组成。
[0168] 本发明还涉及一种膳食、营养或口服医药组合物，其包含以下、基本上由以下组 成、或由以下组成：被环糊精包封的蜂胶或包含蜂胶的物质。在某些实施方案中，组合物基 本上由约1至30wt%蜂胶或包含蜂胶的物质和约70至99wt%环糊精组成。举例来说，组 合物基本上由约10至25wt%蜂胶或包含蜂胶的物质和约75至90wt%环糊精组成。在另 一个实例中，组合物基本上由约20至30wt %蜂胶和约70至80wt %环糊精组成。
[0169] 在一个实施方案中，本发明的组合物包含蜂胶或蜂胶级分。在一个实施方案中，组 合物包含至少约1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90或99重量％蜂胶或蜂胶 级分，并且适用范围可以选自这些值中的任一者（例如，约1至约25重量％、约1至约30重 量％、约5至约30重量％、约15至约30重量％、约20至约30重量％、约25至约30重量％、 约10至约50重量％、约15至约50重量％、约40至约99重量％、约45至约99重量％、约 50至约99重量％、约55至约99重量％、约60至约99重量％、约65至约99重量％、约70 至约99重量％、约75至约99重量％、约80至约99重量％、约85至约99重量％、约90至 约99重量％、或约95至约99重量％ )。
[0170] 在一个实施方案中，本发明的组合物包含环糊精，优选γ-环糊精。在一个实施方 案中，组合物包含至少约 1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、 95或99重量％环糊精，并且适用范围可以选自这些值中的任一者（例如，约1至约99重 量％、约5至约99重量％、约10至约99重量％、约15至约99重量％、约20至约99重量％、 约25至约99重量％、约30至约99重量％、约35至约99重量％、约40至约99重量％、约 45至约99重量％、约50至约99重量％、约55至约99重量％、约60至约99重量％、约65 至约99重量％、约70至约99重量％、约75至约99重量％、约80至约99重量％、约85至 约99重量％、约90至约99重量％、或约95至约99重量％ )。
[0171] 当与另一种抗胃肠癌药剂或治疗剂组合使用时，适用于本文中的组合物和其它抗 胃肠癌药剂或治疗剂的施用可以是同时或依序的。同时施用包括施用包含所有组分的单一 剂型或实质上同时施用独立剂型。依序施用包括根据不同时程施用，优选地使得提供适用 于本文中的组合物和其它治疗剂的时段有重叠。
[0172] 另外，预期根据本发明的组合物可以用额外活性成分来配制，这些活性成分可以 在特定情况下对受试者有益。举例来说，可以使用靶向疾病过程的相同或不同方面的治疗 剂。
[0173] 因此，本发明的"包含抗胃肠癌组合物的食品和饮料"可以用于一般食品和健康食 品。因为本发明的抗胃肠癌组合物掩盖了蜂胶的味道，所以其可以作为粉末或呈粉末形式 被食用。抗胃肠癌组合物可以用作蛋糕、饼干、曲奇、巧克力、甜品以及其它糖食（包括水果 糖或口香糖）的成分或原料。本发明的组合物可以添加至水中作为饮料，可以用作诸如牛 奶、茶、咖啡、热巧克力等饮料的甜味剂，并且作为果汁饮料、运动饮料等的成分或原料。
[0174] 现在将参考以下实施例来描述本发明的例示性抗胃肠癌组合物和用于制备这类 组合物的方法。
[0175] 实施例
[0176] 实施例1
[0177] 这个实施例描述了包含蜂胶和环糊精的本发明组合物的制备和表征。
[0178] 复合物CD 1
[0179] 使用包含23. 1重量％蜂胶固体的蜂胶的乙醇酊剂（不含蜡，由Manuka Health供 应）制得包含27质量％蜂胶固体的蜂胶-γ环糊精复合物。将6. 16kgy环糊精（CAVAMAX W8,由Wacker AG供应）与9. 50kg蜂胶酊剂在不锈钢罐中用手混合直至获得均质的糊状棕 色液体。然后分4步添加 12. 3kg水，并且然后以6000rpm均化所得混合物1小时。然后在 连续搅拌下分4步再添加 30. 43kg水。然后对这种溶液进行喷雾干燥以得到细黄色粉末。 复合物CD1的类黄酮和羟基肉桂酸含量示于表2中。
[0180] 复合物⑶2
[0181] 使用复合物CD1的相同程序来制造添加有CAPE的蜂胶-γ环糊精复合物，但具有 以下修改。将1?固体CAPE(由Sigma Aldrich供应，纯度>97% )与9. 5kg含有23. 1重 量％固体的蜂胶混合直至完全溶解。然后将添加有CAPE的蜂胶酊剂与γ环糊精、然后与 水混合，并且然后如上文进行喷雾干燥。复合物CD2的类黄酮和羟基肉桂酸含量示于表2 中。这种组成包含复合物⑶1的两倍浓度的CAPE。
[0182] 复合物⑶3
[0183] 使用包含25. 0重量％蜂胶固体的蜂胶的乙醇酊剂（不含蜡，由Manuka Health供 应）制得包含24质量％蜂胶固体的蜂胶-γ环糊精复合物。将300gy环糊精（CAVAMAX W8,由Wacker AG供应）与375g蜂胶酊剂在玻璃容器中用手混合直至获得均质的糊状棕色 液体。然后分4步添加1350g水，并且然后以6000rpm均化所得混合物1小时。然后将溶 液添加至冷冻干燥器托盘中，并且放置于压力送风机的前面直至通过蒸发损失600g质量。 然后冷冻残余溶液过夜，随后冷冻干燥以得到浅黄色的易压碎粉末。复合物CD3的类黄酮 和羟基肉桂酸含量示于表2中。
[0184] 复合物⑶4
[0185] 使用包含19重量％蜂胶固体的蜂胶的丙二醇溶液（不含錯，由Manuka Health供 应）制得包含19质量％蜂胶固体的蜂胶-γ环糊精复合物。在60°C下将300gy环糊精 (CAVAMAX W8,由Wacker AG供应）与1350g水混合直至完全溶解。在连续搅拌下将375g 蜂胶的丙二醇溶液逐步添加至混合物中。添加所有溶液之后，在60°C下再高速搅拌混合物 一小时。然后将溶液倾倒至冷冻干燥器托盘上，空气冷却至室温，并且然后冷冻过夜，随后 冷冻干燥以得到黄色的易压碎粉末。复合物CD4的类黄酮和羟基肉桂酸含量示于表2中。
[0186] 复合物 CD5:
[0187] 使用包含50. 0重量％蜂胶固体的蜂胶的乙醇酊剂（不含蜡，由Manuka Health供 应）制得包含29质量％蜂胶固体的蜂胶-γ环糊精复合物。将7kg浓蜂胶酊剂与9.5kgγ 环糊精（CAVAMAX W8,由Wacker AG供应）在不锈钢碗中分步混合。当已经将所有酊剂添加 至环糊精中时，使用行星式搅拌器上的打蛋器附件再混合所得糊状物一小时。然后分4步 添加50. lkg水以得到黄色溶液。当添加所有水时，然后再搅拌溶液一小时。然后将溶液称 重至冷冻干燥器托盘上，并且然后放置于气流冷冻器中。当托盘内含物完全冷冻时，将托盘 转移至冷冻干燥器并且然后冷冻干燥以得到黄色的易压碎粉末。复合物CD5的类黄酮和羟 基肉桂酸含量示于表2中。
[0188] 复合物⑶6:
[0189] 使用含有40. 3重量％蜂胶固体的蜂胶的乙醇酊剂（不含錯，由Manuka Health供 应）制得含有21质量％蜂胶固体的蜂胶-γ环糊精复合物。将6. 35kg浓蜂胶酊剂缓慢并 连续地添加至含有8. 13kg γ环糊精（CAVAMAX W8,由Wacker AG供应）的不锈钢碗中，同 时用附接至行星式搅拌器的K型混合器搅拌。当已经将所有酊剂添加至环糊精中时，再混 合所得糊状物/粉末半小时。然后从碗中移出糊状物，将搅拌器换成打蛋器，并且然后将 60.0 kg水添加至碗中。重新开始混合，并且半连续地添加糊状物/粉末。当添加所有糊状 物/粉末时，然后再搅拌溶液一小时。将所得分散体转移至托盘中，然后在40°C下加热过夜 以驱散一些水并且还诱导包封的蜂胶以糊状沉淀物形式沉降。然后从托盘的顶部小心地倾 倒出稀溶液，然后将糊状物称重至冷冻干燥器托盘上，并且然后将这些托盘放置于气流冷 冻器中。当托盘内含物完全冷冻时，将托盘转移至冷冻干燥器并且然后冷冻干燥以得到黄 色的易压碎粉末。复合物CD6的类黄酮和羟基肉桂酸含量示于表2中。
[0190] 复合物⑶7:
[0191] 使用含有40. 3重量％蜂胶固体的蜂胶的乙醇酊剂（不含錯，由Manuka Health供 应）制得含有约22质量％ NZ蜂胶固体的蜂胶-α环糊精复合物。将10. 91g浓蜂胶酊剂 与12. 92ga环糊精（CAVAMAX W6,由Wacker AG供应）在不锈钢碗中用手分步混合。当已 经将所有酊剂添加至环糊精中时，再混合所得糊状物半小时。然后通过使用实验室规模的 食品搅拌器上的打蛋器附件混合不锈钢碗的内含物分4步添加96. 3g水。当添加所有水时， 然后再搅拌溶液一小时。然后将充分混合的溶液的整体添加至玻璃圆底烧瓶中，然后在丙 酮-干冰浴中手动旋转直至烧瓶内含物完全冷冻。然后将烧瓶转移至实验室规模的冷冻干 燥器并且然后冷冻干燥以得到浅黄色的易压碎粉末。复合物CD7的类黄酮和羟基肉桂酸含 量示于表2中。
[0192] 复合物⑶8:
[0193] 使用含有40. 3重量％蜂胶固体的蜂胶的乙醇酊剂（不含錯，由Manuka Health供 应）制得含有约22质量％ NZ蜂胶固体的蜂胶-β环糊精复合物。将10. 06g浓蜂胶酊剂与 12. 81ga环糊精（由Sigma Chemicals供应）在不锈钢碗中用手分步混合。当已经将所有 酊剂添加至环糊精中时，再混合所得糊状物半小时。然后通过使用实验室规模的食品加工 器上的打蛋器附件混合不锈钢碗的内含物分4步添加98. 4g水。当添加所有水时，然后再 搅拌溶液一小时。然后将充分混合的溶液的整体添加至玻璃圆底烧瓶中，然后在丙酮-干 冰浴中手动旋转直至烧瓶内含物完全冷冻。然后将烧瓶转移至实验室规模的冷冻干燥器并 且然后冷冻干燥以得到浅黄色的易压碎粉末。复合物CD8的类黄酮和羟基肉桂酸含量示于 表2中。
[0194] 复合物⑶9:
[0195] 使用含有40. 0重量％蜂胶固体的蜂胶的丙二醇溶液（不含錯，由 Polenectar，Brazil供应）制得含有约20质量％巴西绿蜂胶固体的蜂胶-γ环糊精复合 物。在实验室规模的食品加工器的不锈钢碗中将8. 13gy环糊精（CAVAMAX W8,由Wacker AG供应）溶解于60. 0g水中。当环糊精完全溶解时，在搅拌下使用实验室规模的食品加工 器上的打蛋器附件将6. 35g巴西绿蜂胶的丙二醇溶液逐滴添加至溶液中。当添加所有蜂胶 溶液时，然后再搅拌溶液半小时。然后将充分混合的溶液的整体添加至玻璃圆底烧瓶中，然 后在丙酮-干冰浴中手动旋转直至烧瓶内含物完全冷冻。然后将烧瓶转移至实验室规模的 冷冻干燥器并且然后冷冻干燥以得到浅绿色的易压碎粉末。复合物CD9的类黄酮和羟基肉 桂酸含量示于表2中。
[0196] 表2 :环糊精复合物的CAPE和类黄酮组成（毫克/克复合物）
[0197]
[0199] 实施例2
[0200] 这个实施例描述了本发明组合物的抗结肠癌功效的评估。使用增殖试验在结肠癌 腺癌细胞系DLD-1中进行这项研究。
[0201] 材料和方法
[0202] 如通过MTT试验所评估，评估下表3中所示的测试样品调节人类结肠直肠腺癌细 胞（DLD-1)的生存力和增殖的能力。在研究中除了未补充的细胞对照（阴性对照）之外， 还包括阳性对照5-氟尿嘧啶（5-FU)。将所有样品标准化至200 μ g/ml总固含量。
[0203] 因此，使DLD-1结肠癌细胞暴露于：
[0204] ?最初含有25质量％固体蜂胶，然后在测试溶液中稀释以得到200 μ g/ml总固含 量的酊剂。这种酊剂用于制造环糊精包封的蜂胶样品
[0205] ?环糊精蜂胶（γ -环糊精包封的25 %蜂胶酊剂），来自实施例1中的表2的⑶1
[0206] ?环糊精蜂胶+CAPE( γ -环糊精包封的25%蜂胶酊剂，其中添加 CAPE以使CAPE 的浓度相对于酊剂加倍），来自实施例1中的表2的CD2
[0207] ?单独的γ-环糊精（CAVAMAX W8 foody环糊精）
[0208] ?作为阳性对照的7. 50ng/ml 5-氟尿啼啶
[0209] 对每份重量的样品分析所有环糊精包封的样品和单独的γ -环糊精，并且因此至 多含有50 μ g/ml总固含量作为蜂胶。
[0210] 表3:测试样品
[0211]
[0213] 测试材料和测试方法的描述
[0214] 使人类结肠直肠腺癌上皮细胞系从冷冻储存中复活，并且在测试和参考样品存在 下培养。细胞的培养条件是由细胞供应者（ATCC)所描述的那些。然后对培养物进行MTT 试验以确定样品对细胞增殖的影响。
[0215] 方法是基于以下所报导的程序：
[0216] Smolka, AJ, Goldenring, JR, Gupta, S 以及 Charles E Hammond, CE.由 P比略里 嗪衍生物ML 3000抑制胃Η, K-ATPase活性和胃上皮细胞IL-8分泌（Inhibition of gastric H，K-ATPase activity and gastric epithelial cell IL_8secretion by the pyrrolizine derivative ML 3000). (2004). BMC Gastroenterology. 4:4〇
[0217] Chailler，P和Menard，D(2005).展现屏障功能、祖细胞以及前酶原性特征的人 类胃上皮（HGE)细胞系的建立（Establishment of Human Gastric Epithelial (HGE) Cell Lines Exhibiting Barrier Function,Progenitor, and Prezymogenic Characteristics). Journal of Cellular Physiology 202:263_274〇
[0218] Trainer, D. L. , Kline, T. , McCabe, F. L. , Faucette, L. F. , Field, J. , Chaikin, M ?，Anzano, M.，Rieman，D.，Hoffstein，S.，Li，D_J.，Gennaro, D.，Buscarino, C.，Lynch， M.，Poste