专利名称：一种制备1,4-二噁烷酮的方法
技术领域：
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种制备l， 4-二噁垸酮的方法。
背景技术：
1， 4-二噁烷酮(p陽dioxanone)(或者称1， 4-二氧环己酮、对二噁烷酮)是一种重 要的用途很广的有机化学产品，它不仅用于有机合成，而且在高分子合成上应用也相当广 泛。它是合成聚l， 4-二噁垸酮和聚l， 4 - 二噁垸酮共聚物的单体，它的均聚物或者共聚 物都是非常重要的生物可降解医用材料，这些材料已经广泛地应用于医疗器械的生产上， 因而对l， 4-二噁烷酮的快速、低成本、无重金属的合成显得尤为重要。
1, 4-二噁垸酮的合成方法主要有两种 一种是以二甘醇(diethylene glycol)(或者称 一縮二乙二醇)为原料的催化氧化脱氢制备方法，另外一种是以乙二醇、氯乙酸或者氯乙 酸盐为原料的有机合成制备方法。目前这两种方法都在使用，但各有其优劣。前一种方法 主要使用氧化铝作为催化剂的载体，其它催化活性组分以及助催化剂担载上面复合而成。 催化剂主要有铜铬锌，助催化剂主要有碱金属和碱土金属。早期的专利反映出二甘醇在催 化氧化脱氢的过程中，催化剂性能不够好，造成l， 4-二噁垸酮产物的选择性差，收率低 等特点，如美国专利US2142033, US2807629, US2900395， US3119840，英国专利GB497668 等。近期的专利在催化剂的配方上做了大量地改进，在产物的选择性和收率方面都有很大 地提高，1, 4-二噁烷酮的选择性达到90%以上，如US5310945， US5391707等。尽管这 些方法具有简便、快速的优点，产物的选择性也提高了，但是催化剂使用寿命短、产物中 由催化剂带来的重金属含量高而难于除去，因而难以获得用于合成生物医用材料的高品质 1， 4-二噁烷酮单体同时相对于常规有机合成路线来说，催化脱氢反应过程中的高温给 对热不稳定的l, 4-二噁烷酮来说确实不是一个很好的条件，为了获得更高选择性的l， 4 -二噁烷酮，反应必须在惰性气体保护的气氛中进行，从而在反应过程中使用特殊的高压 气体设备，这无疑将增大实际生产中的投入和安全风险。以乙二醇、氯乙酸或者氯乙酸盐 为原料的有机合成制备方法虽然合成路线较长，但是由于整个合成过程不使用含有重金属 元素的催化剂，反应不在高温中进行，也不需要高压气体设备，可以获得不含有重金属元 素的高品质的1, 4-二噁垸酮。
以乙二醇、氯乙酸或者氯乙酸盐为起始原料的有机合成制备l, 4-二噁烷酮的方法， 通常采用乙二醇与碱金属、碱土金属、以及它们的氢化物或者氢氧化物中的一种反应制得 乙二醇盐，分离纯化后再用该乙二醇盐与氯乙酸或者相应氯乙酸盐反应制备P-羟乙氧基醋
酸盐；p-羟乙氧基醋酸盐经过无机酸酸化后得到P-羟乙氧基醋酸，该酸在碱式碳酸镁的作 用下加热成环生成l， 4-二噁垸酮。美国专利US4052988， US6384241以及EP1138664和 中国专利01117887. 6都报道了该路线的合成方法。然而对于这条合成路线，这些专利都 采用分步制备目标产物l， 4-二噁烷酮的中间体办法，步骤冗长，耗时太多，不经济。而 且有些中间体如乙二醇盐的纯化和储存又比较困难，这无疑给目标产物的合成带来更大的
生产成本和安全隐患。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述以乙二醇为原料合成路线过程中的缺陷，提供一种更 为快速、简洁地合成l, 4-二噁烷酮方法，该方法不仅缩短了反应时间，而且还减少了生 产步骤，大大地降低了生产成本。
本发明提供的一次法合成l， 4-二噁垸酮的中间体p-羟乙氧基醋酸盐是将乙二醇盐的 制备和P-羟乙氧基醋酸盐的生成两步反应合为一起，不再对乙二醇盐进行分离纯化，避免 了产物损失，提高了产物收率。
1. (3-羟乙氧基醋酸盐和氯化物盐固体混合物的制备
在一锅法合成P-羟乙氧基醋酸盐中，乙二醇盐的制备是在惰性气体保护下乙二醇与金 属或者金属化合物加热搅拌反应制得。反应温度控制在50 15(TC，反应时间大于3小时。
上述使用金属或者金属化合物是碱金属(如钠、钾)、碱土金属(如镁、钙)、氢化物 (如氢化钠、氢化钾、氢化钙)、碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙)、碳酸盐(如碳 酸钠、碳酸钾)、碱金属以及碱土金属氧化物(如氧化钙、氧化钠、氧化钾)当中的任何一 种。
上述制备的乙二醇盐相应的为乙二醇钠、乙二醇钾、二乙二醇钙。 上述反应中反应物用量为
当金属元素为一价时，乙二醇与上述任何一种反应物的比例为>60ml/mol;当金属元 素为二价时，乙二醇与上述任何一种反应物的比例为〉120ml/mo1。
当使用碱和乙二醇反应制备乙二醇盐时，使用甲苯或者二甲苯作为带水剂，其使用量 为乙二醇的1/8 1/1 (体积比)。
在一次法合成l3-羟乙氧基醋酸盐中，p-羟乙氧基醋酸盐制备是在制备乙二醇盐的同一 反应体系中进行，在惰性气体保护下继续搅拌加入计量的氯乙酸或者氯乙酸盐，反应温度 控制在40 12(TC，反应时间大于l小时。
上述反应中反应物用量为
当为一价的乙二醇盐时，氯乙酸使用量为理论乙二醇盐的0.40 0.50 (摩尔比)；
当为二价的乙二醇盐时，氯乙酸使用量为理论乙二醇盐的0.20 0.25 (摩尔比)； 当为一价的乙二醇盐时，氯乙酸盐使用量为理论乙二醇盐的0.80 1.0 (摩尔比)； 当为二价的乙二醇盐时，氯乙酸盐使用量为理论乙二醇盐的0.40 0.50 (摩尔比)。 P-羟乙氧基醋酸盐和氯化物盐固体混合物的制备，是在上述固液混合物中采用减压蒸 出过量的乙二醇，若有惰性溶剂先分离除去。所得的P-羟乙氧基醋酸盐和氯化物盐固体的 浆状物使用丙酮分次洗涤，除去残留的乙二醇，得到白色的P-羟乙氧基醋酸盐和氯化物盐 固体混合物。
2. P-羟乙氧基醋酸溶液的制备
(3-羟乙氧基醋酸的制备是在甲醇或者乙醇液体中搅拌下加入P-羟乙氧基醋酸盐和氯化 物盐固体混合物，混匀后，缓慢加入计量的无机酸。搅拌1小时后，滤出无机盐，得到含 有P-羟乙氧基醋酸的溶液。
上述反应中甲醇或者乙醇的使用量甲醇或者乙醇/(3-羟乙氧基醋酸盐和氯化物盐固体 混合物为〉1升/公斤；加入无机酸的量以溶液的酸性为PH=1 ~3为止；
上述反应中所使用的无机酸为氢卤酸(优选盐酸)、硫酸、磷酸当中的任何一种。
3.1， 4-二噁烷酮的制备
将上述2.中所得的(3-羟乙氧基醋酸溶液中加入碱式碳酸镁或者碳酸镁，加热反应， 并收集210 214'C馏分(725mmHg)，该馏分即为1, 4 - 二噁烷酮。 本发明具有如下优点
由于本发明提供了一次法制备(3-羟乙氧基醋酸盐，减少了原始合成路线中乙二醇盐的 单独制备和纯化，同时也消除了对反应活性很高的乙二醇盐储存带来的困难和安全隐患； 縮短了化学反应时间，减少了反应过程中溶剂的使用量，从而大大地降低了l， 4-二噁烷 酮的生成成本。
具体实施例方式
本发明的实施方案将通过下面具体实施例做进一步地详细说明。 实施例1
(1) p-羟乙氧基醋酸钠和氯化钠固体混合物的制备
将825g纯度为97%的氢氧化钠在搅拌下加入到有4L乙二醇和1.5L 二甲苯的反应器 中，并在氮气保护下在130 145。C反应4小时，通过水分离器收集反应生成的水。反应结 束后，搅拌加入925g氯乙酸，并在60 100。C之间反应1小时。反应停止后，分离出上层
的二甲苯，下层的固液混合物进行减压蒸馏，蒸出大部分未反应完的乙二醇，得到(3-羟乙 氧基醋酸钠和氯化钠浆状混合物，该混合物用丙酮洗涤过滤，得到白色的固体混合物，经 干燥后得到1950g p-羟乙氧基醋酸钠和氯化钠固体混合物。
(2) p-羟乙氧基醋酸溶液的制备
将在上述1950g p-羟乙氧基醋酸钠和氯化钠固体混合物中加入2L无水乙醇，搅拌混 匀，然后缓慢加入浓盐酸直到反应体系的酸性为PH:2为止。减压滤出固体氯化钠，得到 p-羟乙氧基醋酸溶液。该溶液经过减压蒸出大量乙醇后得到浓縮的P-羟乙氧基醋酸溶液。
(3) 1， 4-二噁烷酮的制备
在上述(2)所得的浓縮的(3-羟乙氧基醋酸溶液中，加入lg碱式碳酸镁，加热反应， 并收集210 214'C馏分(725mmHg)，共计920gl， 4-二噁烷酮，其产品经过气相色谱测定 纯度为97.5%，以氯乙酸计，产品收率为94.5%。 实施例2
(1) P-羟乙氧基醋酸钠和氯化钠固体混合物的制备
将460g金属钠沙粒在搅拌下加入到有5L乙二醇的反应器中，并在氮气保护下在60~80 。C反应。反应结束后，搅拌加入950g氯乙酸，并在50 100。C之间反应1小时。反应停止 后，固液混合物进行减压蒸出大部分未反应完的乙二醇，得到P-羟乙氧基醋酸钠和氯化钠 桨状混合物，该混合物用丙酮洗涤过滤，得到白色的固体混合物，经干燥后得到1997g p-羟乙氧基醋酸钠和氯化钠固体混合物。
(2) (3-羟乙氧基醋酸溶液的制备
将在上述1997g (3-羟乙氧基醋酸钠和氯化钠固体混合物中加入2L无水乙醇，搅拌混 匀，然后缓慢加入硫酸直到反应体系的酸性为PH-3为止。减压滤出固体氯化钠和硫酸钠， 得到p-羟乙氧基醋酸溶液。该溶液经过减压蒸出大量乙醇后得到浓縮的(3-羟乙氧基醋酸溶 液。
(3) 1， 4-二噁烷酮的制备
在上述(2)所得的浓縮的p-羟乙氧基醋酸溶液中，加入1.2§碱式碳酸镁，加热反应， 并收集210 214。C馏分(725ramHg)，共计971 g 1， 4 - 二噁垸酮，其产品经过气相色谱测定 纯度为97.8%，以氯乙酸计，产品收率为95.2%。 实施例3
(1) p-羟乙氧基醋酸钙和氯化钙固体混合物的制备
将525g含量为80%的氢化钙颗粒在搅拌下加入到有5L乙二醇的反应器中，并在氮气
保护下在60 100'C反应。反应结束后，搅拌加入950g氯乙酸，并在50 100。C之间反应1 小时。反应停止后，固液混合物进行减压蒸出大部分未反应完的乙二醇，得到(3-羟乙氧基 醋酸钙和氯化钙浆状混合物，该混合物用丙酮洗涤过滤，得到白色的固体混合物，经干燥 后得到2020g p-羟乙氧基醋酸转和氯化钙固体混合物。
(2) P-羟乙氧基醋酸溶液的制备
将在上述2020g (3-羟乙氧基醋酸钙和氯化钙固体混合物中加入2L无水乙醇，搅拌混 匀，然后缓慢加入浓盐酸直到反应体系的酸性为PH:1为止。减压滤出固体氯化钙和硫酸 钙，得到(3-羟乙氧基醋酸溶液。该溶液经过减压蒸出大量乙醇后得到浓縮的(3-羟乙氧基醋 酸溶液。
(3) 1， 4-二噁垸酮的制备
在上述(2)所得的浓縮的P-羟乙氧基醋酸溶液中，加入0.6g碱式碳酸镁，加热反应， 并收集210 214。C馏分(725mmHg)，共计984gl， 4 - 二噁烷酮，其产品经过气相色谱测定 纯度为96.8%，以氯乙酸计，产品收率为96.5%。 实施例4
(1) (3-羟乙氧基醋酸钠和氯化钠固体混合物的制备
将413g纯度为97%的氢氧化钠在搅拌下加入到有3L乙二醇和1.0L 二甲苯的反应器 中，并在氮气保护下在130 145'C反应4小时，通过水分离器收集反应生成的水。反应结 束后，搅拌加入1189g氯乙酸钠，并在50 100。C之间反应1小时。反应停止后，分离出上 层的二甲苯，下层的固液混合物进行减压蒸出大部分未反应完的乙二醇，得到p-羟乙氧基 醋酸钠和氯化钠浆状混合物，该混合物用丙酮洗涤过滤，得到白色的固体混合物，经干燥 后得到2080g (3-羟乙氧基醋酸钠和氯化钠固体混合物。
(2) p-羟乙氧基醋酸溶液的制备
将在上述2080g P-羟乙氧基醋酸钠和氯化钠固体混合物中加入2L无水乙醇，搅拌混 匀，然后缓慢加入浓盐酸直到反应体系的酸性为PH:2为止。减压滤出固体氯化钠，得到 p-羟乙氧基醋酸溶液。该溶液经过减压蒸出大量乙醇后得到浓缩的P-羟乙氧基醋酸溶液。
(3) 1， 4-二噁垸酮的制备
在上述(2)所得的浓縮的P-羟乙氧基醋酸溶液中，加入1.0g碱式碳酸镁，加热反应， 并收集210 214'C馏分(725ramHg)，共计967 gl， 4-二噁烷酮，其产品经过气相色谱测定 纯度为96.5%，以氯乙酸计，产品收率为94.8%。
权利要求
1.一种制备1，4-二噁烷酮的方法，它是以乙二醇、氯乙酸或氯乙酸盐为原料，其特征在于采用一次法合成1，4-二噁烷酮的中间体β-羟乙氧基醋酸盐，该盐在醇溶剂下经过无机酸酸化得到β-羟乙氧基醋酸，该酸进一步经过加热成环得到1，4-二噁烷酮。
2、 按照权利要求1所述的一种制备1， 4-二噁垸酮的方法，其特征在于 P-羟乙氧基醋酸盐是(3-羟乙氧基醋酸钠、p-羟乙氧基醋酸钾、P-羟乙氧基醋 酸钙中的任一种。
3、 按照权利要求1所述的一种制备1， 4-二噁烷酮的方法，其特征在于 使用的氯乙酸盐是氯乙酸钠、氯乙酸钾、氯乙酸钙中的任一种；使用的醇 溶剂是甲醇、乙醇中的任何一种；使用的无机酸是氢卤酸、硫酸、磷酸中 的任何一种。
4、 按照权利要求1所述的一种制备1， 4-二噁垸酮的方法，其特征在于 P-羟乙氧基醋酸盐是通过相应的乙二醇盐与氯乙酸或相应的氯乙酸盐反应 而得，乙二醇盐的制备和(3-羟乙氧基醋酸盐的生成都是在一次反应中进行 的，使用过量的乙二醇作为溶剂，其它惰性溶剂为带水剂。
5、 按照权利要求4所述的一种制备1， 4-二噁烷酮的方法，其特征在于 乙二醇盐是通过相应的金属、金属氢化物碱、碳酸盐当中的一种与乙二醇 反应制备。
6、 按照权利要求1或4所述的一种制备1， 4 - 二噁垸酮的方法，其特征 在于p-羟乙氧基醋酸盐是乙二醇钠与氯乙酸或相应的氯乙酸钠反应得到的 (3-羟乙氧基醋酸钠，乙二醇钠使用金属钠、氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠当 中的一种与乙二醇反应制备得到。
7、 按照权利要求4所述的一种制备1， 4-二噁垸酮的方法，其特征在于惰性溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷、正庚烷当中的一 种。
8、按照权利要求4所述的一种制备1， 4-二噁垸酮的方法，其特征在于 反应温度为50 150°C。
全文摘要
一种制备1，4-二噁烷酮的方法，本发明提供一种高收率、快速、无重金属离子的制备高纯度1，4-二噁烷酮的方法。它是以乙二醇、氯乙酸或氯乙酸盐为原料，其特征在于采用一次法合成1，4-二噁烷酮的中间体β-羟乙氧基醋酸盐，然后再酸化、成环得到1，4-二噁烷酮。该方法采用一次法合成β-羟乙氧基醋酸盐，大大地缩短了反应时间，提高了反应收率，降低了生产成本。
文档编号C07D319/00GK101367789SQ20081014569
公开日2009年2月18日 申请日期2008年8月12日 优先权日2007年8月13日
发明者张志萍, 张盛蓝, 庆 李, 熊成东, 陈栋梁 申请人:中国科学院成都有机化学有限公司