专利名称：一种帕潘立酮中间体的化学合成方法
技术领域：
本发明涉及一种帕潘立酮中间体——9-羟基_3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶 并[l，2_a]嘧啶-4-酮的化学合成方法，特别是环境友好，收率高的合成方法。
(二)
背景技术：
9-羟基-3-(2-氯乙基)-2_甲基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-4-酮是合成新型
抗精神病药物帕潘立酮的重要中间体，现有的合成方法主要有(l)合成路线一是在专利 US5158952中报道的由3-苄氧基-2-氨基吡啶、a -乙酰-Y _ 丁内酯为原料在三氯氧磷 的作用下，以甲苯作溶剂， 一步法合成3- (2-氯乙基)-2-甲基-9-节氧基-4H-吡啶并[1， 2_a]嘧啶-4-酮，其两步总收率为62. 3% ; (2)合成路线二是专利W02008024415中报道 的，先将3-苄基-2-氨基吡啶、a _乙酰_ Y _ 丁内酯在催化剂的作用下环合，再用氯代试 剂进行氯代，两步的产率分别为90%和68%。无论是一步法步骤简化还是分步进行以求提 高产率，均需用到大量的三氯氧磷，使其在生产过程中均产生了大量磷污染。同时，在后处 理中需用大量的碱进行中和，不但缺乏原子经济性，更产生大量的粘稠状磷酸盐固体，降低 了产率。众所周知，有机磷污染是一个日益严重的问题，科技工作者也正在努力寻求可以替 代磷试剂用于传统反应的方法，因而探求更为环境友好的9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲 基-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮合成方法已成为目前的研究重点。
(三)
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件温和、操作简便、反应收率高、环境友好的、具 有较好推广应用前景的3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-苄氧基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶_4_酮 的合成方法。 本发明在前述文献报道路线二的基础上，改用双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)替代 三氯氧磷，在催化剂的作用下与9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧 啶_4-酮进行氯代反应，从源头上革除了磷污染源，反应过程中只产生二氧化碳和氯化氢， 并且氯化氢可通过两级降膜吸收制备稀盐酸用于其他合成用途，因而环境相对友好。
为实现本发明目的，本发明采用技术方案如下 —种帕潘立酮中间体——如式(I)所示的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲 基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮的化学合成方法如式(II)所示的9-苄氧基-3-(2-羟 乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和双(三氯甲基)碳酸酯以有机溶剂为反应 溶剂，在催化剂条件下，于50-9(TC反应2 4小时，反应完毕，反应液经分离纯化得到如式 (I)所示的9-节氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮；所述催化 剂为下列化合物之一或两种以上任意组合的混合物N， N- 二甲基甲酰胺(III) 、 N-甲酰基 吗啉(IV) 、N-甲基-N-甲酰基苯胺(V) ，N-甲酰基苯骈三氮唑(VI)或N-甲酰基_3-甲基苯 骈妣唑(VII)，所述的9-节氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-妣啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮、 双(三氯甲基)碳酸酯、催化剂投料物质的量比为1 : 0.34 2 : 0.05 1.0。
4
<formula>formula see original document page 5</formula>(ni)(IV) (V) (VI) (VII) 本发明的反应过程推荐以TLC跟踪反应，检测反应终点。 进一步，本发明推荐的合成方法步骤如下如式(II)所示的9-苄氧基-3-(2-羟 乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮和催化剂溶于有机溶剂A中，在50-9(TC下 滴加溶解了双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂B的溶液，滴完后继续在此温度下反应2 4小时，反应完毕反应液经分离纯化得到如式(I)所示的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲 基-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮；所述的有机溶剂A与有机溶剂B相同，所述的有机溶 剂A和有机溶剂B为下列之一 甲苯、氯苯、二甲苯、2-甲基四氢呋喃、1， 2- 二氯乙烷、三氯 甲烷或1，1，2，2-四氯乙烷等，优选为2-甲基四氢呋喃或甲苯。这里所说的有机溶剂A与 有机溶剂B只是指反应过程中不同步骤中的有机溶剂，在本发明中有机溶剂A、有机溶剂B 推荐取相同的有机溶剂。 更进一步，本发明所用的反应溶剂的总质量(指有机溶剂A和有机溶剂B的总质 量)为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮质量的4 25 倍，优选4 13倍。所述的有机溶剂A的用量为9-苄氧基-3- (2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡 啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮质量的l 10倍，优选l 5倍；有机溶剂B的用量为双(三氯 甲基)碳酸酯质量的3 15倍，优选3 8倍。 再进一步，本发明所述的9-苄氧基-3- (2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1 ， 2-a]
嘧啶-4-酮双(三氯甲基)碳酸酯催化剂为的物质的量比为i : o.34 2 : 0.05
l.O，优选为l : 0.34 1.0 : 0.05 0.2。 本发明所述的分离纯化方法为反应液倒入冰水中，冰水质量约为9-苄氧 基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮质量的1 5倍，然后用 20-30%的氢氧化钠水溶液中和至pH为6 7，搅拌，静置分层，分离得到有机层A与水层， 水层用与反应溶剂一致的有机溶剂萃取，分离得到的有机层B与前部分有机层A合并，然 后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后加入9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲 基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量1 3倍的异丙醇重结晶，得到产物9-苄氧 基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
较为具体的，推荐所述的9-苄氧基-3- (2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1 ， 2_a] 嘧啶_4-酮的化学合成方法按照如下步骤进行 如式(II)所示的9-节氧基-3-(2-羟乙基)-2_甲基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧 啶_4-酮和催化剂溶于以2-甲基四氢呋喃或甲苯为反应溶剂的有机溶剂A中，在50-90°C 下滴加溶解了双(三氯甲基)碳酸酯的反应溶剂B的溶液，滴完后继续在此温度下反应2 4小时，反应液倒入冰水中，冰水质量约为9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并 [1 ， 2-a]嘧啶-4-酮质量的2 4倍，然后用20-30%的氢氧化钠水溶液中和至pH为6 7， 搅拌，静置分层，分离得到有机层A，水层用与反应溶剂一致的有机溶剂萃取，分离得到的有 机层B与前部分有机层A合并，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后加入 9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶_4_酮质量1 3倍的异丙 醇重结晶，得到产物9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶_4_酮。 所述的9-节氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶_4_酮、双(三氯甲 基)碳酸酯、催化剂的物质的量比为1 : 0.34 0.4 : 0. 1 0. 15 ;通常所述的反应溶剂 的总质量为9-节氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮质量的 4 13倍，其中有机溶剂八的用量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮质量的1 5倍，有机溶剂B的用量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的3 8倍。 本发明与现有的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2_甲基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧 啶_4-酮的化学合成方法相比，具有以下有益效果 1、采用环境友好的氯代试剂双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)替代三氯氧磷在催化剂 的作用下与9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮进行氯代反 应，从源头上革除了磷污染源。 2、生产工艺环境友好，反应过程操作方便，与采用三氯氧磷的现有工艺相比，分离 纯化过程中有机层与水层分层界面清晰，减少了产品流失，降低了提纯难度，提高了目标产 物收率。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此 实施例一 投料物质的量比为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2_甲基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧
啶-4-酮双(三氯甲基)碳酸酯催化剂=i : 0.34 : o.05 ;所用有机溶剂为1，2-二
氯乙烷，溶解9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮的有机 溶剂的质量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮质量的 l倍，用于溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂的质量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的3 倍；催化剂为N， N- 二甲基甲酰胺。 在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的500ml四口烧瓶内，加入9-苄氧 基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-妣啶并[1，2-a]嘧啶+酮(跳Og，O. 32mol)、N，N-二 甲基甲酰胺(1. 17g，0.016mol)、l，2-二氯乙烷(100. 0g)，控制在50-55。C下滴加溶解了双(三氯甲基)碳酸酯(32.3g，0. llmol)的1，2-二氯乙烷(96. 9g)溶液，滴完后继续在此温 度下反应TLC跟踪反应，检测反应终点，反应2小时，，反应液倒入200ml冰水中，用20%的 氢氧化钠水溶液中和至PH为6，搅拌，静置分层，分离得到有机层A与水层，水层用与反应 溶剂一致的有机溶剂萃取，分离得到的有机层B与前部分有机层A合并，然后用100ml饱 和食盐水洗涤，20g无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后加入127ml异丙醇重结晶，得到9-苄氧 基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶_4_酮产物63. 6g，收率60. 6% ，含 量92.3% (HPLC)。 'H-NMR(400MHz，CDC13) :S (ppm) =8.60(dd，J= 1. 2，4. 8Hz， 1H，ArH)， 7. 47-7. 33(m，5H， ArH) ， 6. 91 (dd， J = 2.0，6. 8Hz，2H， ArH) ， 5. 40(s，2H， CH2) ， 3. 83(t， J = 5.6Hz，2H， CH2)，3.21(t， J = 5.6Hz，2H， CH2) ， 2. 65 (s， 3H， CH3) ;13C-NMR(100MHz， CDC13): S (ppm) = 162. 0， 157. 9， 150. 6， 143. 5， 135. 5， 128. 8， 128. 3， 126. 9， 119. 2， 113. 9， 112. 9， 112. 6， 71. 5， 42. 6， 30. 6， 23. 3 ;MS(ESI)m/z :329. 2 [ (M+l)+];
实施例二 有机溶剂更改为三氯甲烷，溶解9-苄氧基-3- (2-羟乙基)-2-甲基_4H_吡啶并 [l，2-a]嘧啶-4-酮的有机溶剂的质量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基_4H_吡啶并 [l，2_a]嘧啶-4-酮质量的l倍，用于溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂的质量为双 (三氯甲基)碳酸酯质量的3倍；其他配比及操作同实施例一，得到9-苄氧基-3-(2-氯乙 基)-2-甲基-4H-吡啶并[1 ， 2-a]嘧啶-4-酮产物65. 7g，收率62.6%，含量92. 8 % (HPLC)， 其他谱图数据同实施例一。
实施例三 有机溶剂更改为1，1，2，2_四氯乙烷，溶解9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2_甲 基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮的有机溶剂的质量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲 基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-4-酮质量的l倍，用于溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶 剂的质量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的3倍；滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液的温度更改 为65 70°C ，其他配比及操作同实施例一，得到9-节氧基-3- (2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡 啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮产物62.08，收率59.0%，含量91.6% (HPLC)，其他谱图数据同实 施例一。 实施例四 投料物质的量比为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2_甲基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧
啶-4-酮双(三氯甲基)碳酸酯催化剂=i : 0.4 : o.2 ;9-苄氧基-3-(2-羟乙
基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(100. Og，O. 32mol)，所用有机溶剂为甲苯，溶 解9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮的有机溶剂的用量 为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮质量的3倍，用于 溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂的用量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的8倍；催化 剂为N-甲基-N-甲酰基苯胺；反应容器更改为2000ml四口烧瓶；滴加双(三氯甲基)碳酸 酯溶液的温度更改为65 70°C。 其他操作同实施例一，得到9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2_甲基-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮产物86. lg，收率82. 0%，含量97. 0% (HPLC)。
实施例五 投料物质的量比为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2_甲基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧
7啶-4-酮双(三氯甲基)碳酸酯催化剂=i : 0.4 : o.2 ;9-苄氧基-3-(2-羟乙
基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(100. Og，O. 32mol)，所用有机溶剂为二甲苯， 溶解9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮的有机溶剂的用 量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮质量的3倍，用 于溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂的用量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的8倍；催 化剂为N-甲基-N-甲酰基苯胺；反应容器更改为2000ml四口烧瓶；滴加双(三氯甲基)碳 酸酯溶液的温度更改为85 9(TC，滴完后保温反应时间为3小时。 其他操作同实施例一，得到9-节氧基_3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮产物85. lg，收率81. 0%，含量96. 8% (HPLC)。
实施例六 投料物质的量比为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2_甲基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧
啶-4-酮双(三氯甲基)碳酸酯催化剂=i : 0.68 : o. 2 ;9-苄氧基-3-(2-羟乙
基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(100. Og，O. 32mol)，所用有机溶剂为甲苯，溶 解9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮的有机溶剂的用量 为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮质量的3倍，用于 溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂的用量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的8倍；催化 剂为N-甲基-N-甲酰基苯胺；反应容器更改为2000ml四口烧瓶；滴加双(三氯甲基)碳酸 酯溶液的温度更改为65 7(TC，滴完后保温反应时间为4小时。 其他操作同实施例一，得到9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2_甲基-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮产物84. Og，收率80. 0 % ，含量96. 6 % (HPLC)。
实施例七 投料物质的量比为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2_甲基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧
啶-4-酮双(三氯甲基)碳酸酯催化剂=i : 0.4 : o. 15 ;9-苄氧基-3-(2-羟乙
基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(100. Og，O. 32mol)，所用有机溶剂为2-甲基 四氢呋喃，溶解9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-411-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮的有 机溶剂的用量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮质量 的4倍，用于溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂的用量为双(三氯甲基)碳酸酯质量 的6倍；催化剂为N-甲酰基苯骈三氮唑；反应容器更改为2000ml四口烧瓶；滴加双(三氯 甲基)碳酸酯溶液的温度更改为60 65t:，滴完后保温反应时间为4小时。
其他配比及操作同实施例一，得到9-苄氧基-3-(2-氯乙基)_2-甲基_4H_吡啶 并[l，2-a]嘧啶_4-酮产物89.38，收率85.0%，含量97.2% (HPLC)。
实施例八 投料物质的量比为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2_甲基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧
啶-4-酮双(三氯甲基)碳酸酯催化剂=i.o : 2.o : i.o ;9-苄氧基-3-(2-羟乙
基)-2-甲基-4H-吡啶并[1 ， 2-a]嘧啶-4-酮(100. Og， 0. 32mol)，所用有机溶剂为2-甲基 四氢呋喃，溶解9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-411-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮的有 机溶剂的用量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮质量 的3倍，用于溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂的用量为双(三氯甲基)碳酸酯质量 的10倍；催化剂为N-甲酰基苯骈三氮唑；反应容器更改为2000ml四口烧瓶；滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液的温度更改为60 65t:，滴完后保温反应时间为2小时。 其他操作同实施例一，得到9-节氧基-3-(2-氯乙基)-2_甲基-4H-吡啶并[1，
2-a]嘧啶-4-酮产物79. 8g，收率76. 0 % ，含量95. 2 % (HPLC)。 实施例九 投料物质的量比为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2_甲基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧
啶-4-酮双(三氯甲基)碳酸酯催化剂=i.o : 0.4 : o.2 ;9-苄氧基-3-(2-羟乙
基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(100. Og，O. 32mol)，所用有机溶剂为氯苯，溶 解9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮的有机溶剂的用量 为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮质量的3倍，用于 溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂的用量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的15倍；催化 剂为N-甲酰基-3-甲基苯骈吡唑；反应容器更改为3000ml四口烧瓶；滴加双(三氯甲基) 碳酸酯溶液的温度更改为85 9(TC，滴完后保温反应时间为3小时。
其他操作同实施例一，得到9-节氧基-3-(2-氯乙基)-2_甲基-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮产物81.9g，收率78. 0%，含量97. 2% (HPLC)。
实施例十 投料物质的量比为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2_甲基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧
啶-4-酮双(三氯甲基)碳酸酯催化剂=i.o : 0.4 : o. 15 ;9-苄氧基-3-(2-羟乙
基)-2-甲基-4H-吡啶并[1 ， 2-a]嘧啶-4-酮(100. Og， 0. 32mol)，所用有机溶剂为2-甲基 四氢呋喃，溶解9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮的有 机溶剂的用量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮质量 的IO倍，用于溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂的用量为双(三氯甲基)碳酸酯质量 的5倍；催化剂为N-甲酰基苯骈三氮唑；反应容器更改为2000ml四口烧瓶；滴加双(三氯 甲基)碳酸酯溶液的温度更改为60 65t:，滴完后保温反应时间为2小时。
其他操作同实施例一，得到9-节氧基-3-(2-氯乙基)-2_甲基-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮产物83. 5g，收率79. 5 % ，含量96. 7 % (HPLC)。
实施例i^一 投料物质的量比为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2_甲基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧
啶-4-酮双(三氯甲基)碳酸酯催化剂=i.o : 0.4 : o. 15 ;9-苄氧基-3-(2-羟乙
基)-2-甲基-4H-吡啶并[1 ， 2-a]嘧啶-4-酮(100. Og， 0. 32mol)，所用有机溶剂为甲苯，溶 解9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮的有机溶剂的用量 为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮质量的3倍，用于 溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂的用量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的5倍；催化 剂为N-甲酰基苯骈三氮唑；反应容器更改为2000ml四口烧瓶；滴加双(三氯甲基)碳酸酯 溶液的温度更改为70 75t:，滴完后保温反应时间为4小时。 其他操作同实施例一，得到9-节氧基-3-(2-氯乙基)-2_甲基-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮产物92. 9g，收率88. 5 % ，含量98. 2 % (HPLC)。
9
权利要求
一种如式(I)所示的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的化学合成方法，其特征在于所述的方法为如式(II)所示的9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和双(三氯甲基)碳酸酯以有机溶剂为反应溶剂，在催化剂条件下，于50-90℃反应2～4小时，反应完毕反应液经分离纯化得到如式(I)所示的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；所述催化剂为下列化合物之一或两种以上任意组合的混合物N，N-二甲基甲酰胺(III)、N-甲酰基吗啉(IV)、N-甲基-N-甲酰基苯胺(V)，N-甲酰基苯骈三氮唑(VI)或N-甲酰基-3-甲基苯骈吡唑(VII)，所述的9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、双(三氯甲基)碳酸酯、催化剂投料物质的量比为1∶0.34～2∶0.05～1.0；F2009101536119C00011.tif
2. 如权利要求1所述的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧 啶-4-酮的化学合成方法，其特征在于所述的方法按如下步骤进行如式(II)所示的9-苄 氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮和催化剂溶于有机溶剂A中， 在50-9(TC下滴加溶解了双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂B的溶液，滴完后继续在此温度 下反应2 4小时，反应完毕反应液经分离纯化得到如式(I)所示的9-苄氧基-3-(2-氯 乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；所述的有机溶剂A与有机溶剂B相同，所 述的有机溶剂A和有机溶剂B为下列之一甲苯、氯苯、二甲苯、2-甲基四氢呋喃、l，2-二氯 乙烷、三氯甲烷或1，1，2，2-四氯乙烷。
3. 如权利要求1所述的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧 啶_4-酮的化学合成方法，其特征在于所述的9-节氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡 啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮、双(三氯甲基)碳酸酉旨、催化剂的物质的量比为1 : 0.34 1. 0 : 0. 05 0. 2。
4. 如权利要求1 3之一所述的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并 [1，2-a]嘧啶-4-酮的化学合成方法，其特征在于所述的反应溶剂的总质量为9-苄氧 基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的4 25倍。
5. 如权利要求3所述的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧 啶_4-酮的化学合成方法，其特征在于所述的有机溶剂A的用量为9-苄氧基-3-(2-羟乙 基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的1 10倍，有机溶剂B的用量为双 (三氯甲基)碳酸酯质量的3 15倍。
6. 如权利要求4或5所述的9-节氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[l，2_a] 嘧啶_4-酮的化学合成方法，其特征在于所述的反应溶剂为甲苯或2-甲基四氢呋喃。
7. 如权利要求1所述的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧 啶_4-酮的化学合成方法，其特征在于所述的分离纯化为反应液倒入冰水中，冰水质量约 为9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮质量的1 5倍， 然后用20-30X的氢氧化钠水溶液中和至pH为6 7，搅拌，静置分层，分离得到有机层A 与水层，取水层用与反应溶剂一致的有机溶剂萃取，分离得到的有机层B与前部分有机层 A合并，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后加入9-苄氧基-3-(2-羟乙 基)-2-甲基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮质量l 3倍的异丙醇重结晶，得到产物9-苄 氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
8. 如权利要求1所述的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧 啶-4-酮的化学合成方法，其特征在于所述的方法为如式(II)所示的9-苄氧基-3-(2-羟 乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4-酮和催化剂溶于以2-甲基四氢呋喃或甲苯 为反应溶剂的有机溶剂A中，在50-9(TC下滴加溶解了双(三氯甲基)碳酸酯的反应溶剂 B的溶液，滴完后继续在此温度下反应2 4小时，反应液倒入冰水中，冰水质量约为9-苄 氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮质量的2 4倍，然后用 20 30%的氢氧化钠水溶液中和至pH为6 7，搅拌，静置分层，分离得到有机层A，水层用 与反应溶剂一致的有机溶剂萃取，分离得到的有机层B与前部分有机层A合并，然后用饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后加入9-苄氧基-3- (2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡 啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量l 3倍的异丙醇重结晶，得到产物9-苄氧基-3-(2-氯乙 基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。所述的9-苄氧基-3_(2_羟乙基)_2_甲 基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、双(三氯甲基)碳酸酯、催化剂的物质的量比为 1 : 0.34 0.4 : 0. 1 0. 15 ;所述的有机溶剂A的用量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲 基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的l 5倍，有机溶剂B的用量为双(三氯甲基) 碳酸酯质量的3 8倍。
全文摘要
本发明公开了一种帕潘立酮中间体-3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-苄氧基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的化学合成方法，其具体步骤如下9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和双(三氯甲基)碳酸酯以有机溶剂为反应溶剂，在催化剂条件下，于50～90℃反应2～4小时，反应完毕反应液经分离纯化得到帕潘立酮中间体，所述的9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、双(三氯甲基)碳酸酯、催化剂投料物质的量比为1∶0.34～2∶0.05～1.0；本发明方法的操作简单安全，避免使用了三氯氧磷、氯化亚砜等环境不友好试剂的使用，反应过程三废少，目标产物收率高，纯度好，具有较好的工业化应用前景。
文档编号C07D471/04GK101712681SQ20091015361
公开日2010年5月26日 申请日期2009年9月29日 优先权日2009年9月29日
发明者冯雯, 施湘君, 李振华, 杨顶孝, 苏为科, 蔡继平 申请人:浙江工业大学;浙江同丰医药化工有限公司