专利名称：锝标记雌二醇类衍生物及其参照化合物及其制备方法、应用和其中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种锝标记雌二醇类衍生物及其参照化合物及其制备方法、应用和其 中间体。
背景技术：
核医学可以利用某些放射性药物中标记核素的特殊物理性质，对多种肿瘤及其病 灶进行显像。这一独特的肿瘤诊断方法在临床中已日益受到人们的重视。目前，用于显像的 放射性核素主要有131I、153Sm、117mSn、186Re、_Re和99mTc等。其中，99mTc更是以其优良的物理 化学性质在肿瘤诊断领域倍受关注。99mTc的半衰期为6. 02小时，γ射线能量为140keV，辐 射损伤小，具有很好的显像分辨率，而且可以方便地从99Mo-99mTc发生器淋洗得到Na99mTcO4 溶液。正因为其具有价廉易得、辐射损伤小等优点，使其成为目前核医药研发时最常用的放 射性核素。现有放射性显像药80%以上是与99mTc有关的放射性药物。99mTc-高锝酸钠(游 离的99mTc形式)的生物学行为也非常优异。研究表明，实验动物静脉注射99mTc-高锝酸钠 发现，99mTc-高锝酸钠只有很低的脏器吸收率，并很快地通过尿排泄，它在人体内的生物半 衰期< 10小时，因此即使99mTc标记的放射性药物在体内发生核素脱落也不会对人体造成 严重的辐射损伤。99Ic的优良核性质以及99Mo-99mTc发生器的普遍应用已使99mTc放射性药 物成为放射性药物领域中的研究热点。
近年来，具有动力学惰性的低价氧化态锝化合物[99mTc(CO)3(H2O)3]+的合成取得 了巨大的突破，从而为99mTc放射性药物的发展注入了新的活力。但[99mTc (CO)3(H2O)3]+并 不能单独作为放射性药物，因为其不具有靶向性，且若用它直接标记生物分子时，标记率很 低，标记化合物很不稳定。因此，标记生物分子时，中间需要双功能螯合剂(bifunctional chelating agents, BFCA)连接。BFCA犹如一座桥梁，一端连接要标记的目标化合物，作为 靶向性分子或用于辅助治疗，另一端络合放射性核素99mTc。BFCA分子中既具有很强螯合力 的基团，又含有可以与靶向性分子、生物大分子、单克隆抗体蛋白等形成共价连接的基团， 即生物分子通过双功能螯合剂与["mTc (CO) 3 (H2O) 3] +形成牢固的结合。
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，女性正常乳腺的细胞上存在雌激素受体(ER) 和孕激素受体(PR)，雌激素和孕激素通过雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)对细胞功能 进行调节。当细胞恶变时，肿瘤组织可以部分或全部保留正常的受体系统，其功能与正常细 胞相似。这种肿瘤细胞的生长仍然依赖原来的激素环境调节，称为激素依赖性肿瘤，临床上 称为雌激素受体阳性乳腺癌。研究表明，大约2/3的乳腺癌细胞含有一定量的雌激素受体。 因而，目前临床上对乳腺癌的治疗常采用激素激动剂和激素拮抗剂以调节和抑制肿瘤病灶 的生长。但是由于癌细胞受体状态的不同，对激素的疗效存在很大的个体差异。显然，监测 乳腺癌组织中的相关雌激素受体的浓度会有利于选择更合适的治疗方法来对乳腺癌患者 进行激素治疗。
目前，研究人员正在研制类固醇受体显像剂以便对这些肿瘤进行示踪显像。研究结果显示，类固醇受体显像不仅有助于乳腺癌的定位诊断或分期判断，而且可以指导治疗 决策和估计预后。目前已成功用于原发性和转移性乳腺肿瘤显像的是18F-雌二醇(FES)，并 通过成像实验证明其在用选择性雌激素受体调节剂Tamoxifen治疗乳腺癌的效果。但是， 临床上常用的正电子放射性核素有11C和18F都是由回旋加速器产生的。由于这些放射核素 的半衰期短(其中，11C的半衰期为20. 4分钟，18F的半衰期为109. 7分钟)，因而对于放化 标记的要求很高，特别是对于引入标记核素后的反应和处理时间上要求快速和高收率。这 些正电子放射性核素的使用是昂贵的，不具有广泛的适用性，从而限制了诸如wF-雌二醇 (FES)等放射性药物在日常临床研究中的应用。
通过比较发现，99mTc具有很多优良的核素性质，T172为6. 02小时，γ射线能量为 140keV，而且可以很方便的从钼锝发生器生产，成本较低，是当前最普遍使用的放射性核 素。因此，为开发出一种制备方法简便，成本较低的雌激素受体显像的放射性药物来取代 18F-雌二醇(FEQ以便于具有更充分的时间对乳腺癌进行临床实验研究，研究者合成了很 多非放射性的雌二醇类铼配合物和放射性的雌二醇类锝配合物。现有的雌二醇类锝配合 物一般是对母体雌二醇7位或17位上的碳进行取代反应最终制得相应配合物，例如下式J 和式K所示的配合物。但是这些现有雌二醇类锝配合物由于亲脂性太高或者快速的体内代 谢，导致其对靶组织的选择性不好，显像效果也较差，同时这些化合物的制备方法的放化产 率也不高。
因此，亟待寻找一种亲脂性与体内代谢时间适中，且对靶组织的选择性较好，放化 过程简单易控，放化产率高的雌二醇类锝配合物。
发明内容
权利要求
1.一种如式νπ所示的锝标记雌二醇类衍生物；
2.如权利要求1所述的锝标记雌二醇类衍生物，其特征在于所述的χ为2、3或4；所 述的m为3;所述的η为1。
3.一种如式ΥΠ所示的锝标记雌二醇类衍生物的制备方法，其特征在于其包含下列步 骤溶剂中，将如式VI所示的化合物与三水合三羰基99m锝进行放射性标记，即可；
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的如式ΥΠ所示的锝标记雌二醇类 衍生物由下述方法制得在溶剂中，在孵育器中，将如式VI所示的化合物与三水合三羰基99m 锝进行放射性标记的反应，即制得化合物ΥΠ ；其中，所述的溶剂为有机惰性溶剂与水的混合 液；所述的三水合三羰基99m锝的放射性活度与化合物VI的摩尔比为ImCi IX ΙΟΛιπιοΙ ImCi 2X10_3mmol ；所述的孵育器的转速为1000 2000转/分；所述的反应的温度为 25 60°C ；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的化合物VI由下列方法制得溶剂 中，将化合物V与化合物T进行亲核取代反应，即可；
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的化合物VI由下列方法制得醇 类溶剂中，在碱性催化剂的作用下，将化合物V与化合物T进行亲核取代反应，即制得化 合物VI;其中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和正丙醇中的一种或多种；所述的碱性催化 剂为碳酸钠、碳酸钾和氢氧化钠中的一种或多种；所述的化合物V与化合物T的摩尔比为 1 1. 1 1 1. 5 ；所述的碱性催化剂与化合物V的摩尔比为1 1. 2 1 3 ；所述的 反应的温度为50°C 80°C ；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的化合物V由下列方法制得溶剂 中，将化合物IV进行脱羟基的四氢吡喃保护基的反应，即可；
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的化合物V由下列方法制得醇类 溶剂中，在催化剂作用下，将化合物IV进行脱羟基的四氢吡喃保护基的反应，即制得化合物 V;其中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和正丙醇中的一种或多种；所述的催化剂为对甲苯 磺酸吡啶盐、三乙胺和N，N- 二异丙基乙胺中的一种或多种；所述的化合物IV与催化剂的摩 尔比为1 1 4 1;所述的反应的温度为5°C 50°C;所述的反应的时间以检测反应完 全为止。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的化合物IV由下列方法制得溶剂 中，将化合物III进行羰基和酯的还原反应，即可；
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述的化合物IV由下列方法制得有 机惰性溶剂中，在负氢还原剂作用下，化合物III进行羰基和酯的还原反应，即制得化合物 IV ；其中，所述的有机惰性溶剂为乙醚、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种；所述的负氢 还原剂为硼氢化锂和/或氢化铝锂；所述的化合物III与负氢还原剂的摩尔比为1 1 1 3;所述的反应的温度为-10°c 5°C ；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述的化合物III由下列方法制得溶剂中，将化合物II与化合物R (CH2CH2) XR或化合物R (CH2CH2O) m (CH2CH2) nR进行亲核取代反应， 即可；
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述的化合物III由下述方法制得 有机惰性溶剂中，在催化剂作用下，将化合物II与化合物R(CH2CH2)xR或化合物R(CH2CH2O) m (CH2CH2)nR进行亲核取代反应，即制得化合物III ；其中，所述的有机惰性溶剂为乙醚、四氢 呋喃和二氯甲烷中的一种或多种；所述的催化剂为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和苄基三乙 基氯化铵中的一种或多种；所述的化合物II与催化剂的摩尔比为1 2 1 4;所述的化 合物II与化合物R(CH2CH2)xR或化合物R(CH2CH2O)m(CH2CH2)nR的摩尔比为1 1 1 5 ； 所述的反应的温度为25°C 60°C ；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
13.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述的化合物II由下述方法制得溶 剂中，将化合物I羰基α i位上的碳与碳酸二甲酯进行甲氧羰基化反应，即可；
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述的化合物II由下述方法制得 有机惰性溶剂中，在催化剂作用下，将化合物I羰基α工位上的碳与碳酸二甲酯进行甲氧羰 基化反应，即制得化合物II ；其中，所述的有机惰性溶剂为四氢呋喃、乙醚和二氯甲烷中的 一种或多种；所述的催化剂为氢化钠、氢化钾和氢化钙中的一种或多种；所述的化合物I 与催化剂的摩尔比为1 2 1 5;所述的化合物I与碳酸二甲酯的摩尔比为1 2 1 6 ；所述的反应的温度为60°C 85°C ；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
15.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述的化合物I由下列方法制得溶 剂中，使用二氢吡喃将化合物雌酚酮上的羟基进行上四氢吡喃保护基反应，即可；
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于所述的化合物I由下列方法制得有 机惰性溶剂中，在催化剂作用下，使用二氢吡喃将化合物雌酚酮上的羟基进行上四氢吡喃 保护基反应，即制得化合物I ；其中，所述的有机惰性溶剂为四氢呋喃、乙醚和二氯甲烷中 的一种或多种；所述的催化剂为对甲苯磺酸吡啶盐、三乙胺和N，N- 二异丙基乙胺中的一种 或多种；所述的雌酚酮与催化剂的摩尔比为3 1 8 1 ；所述的雌酚酮与二氢吡喃的摩 尔比为1 1 1 4;所述的反应的温度为10°C 30°C ；所述的反应的时间以检测反应 完全为止。
17.一种如式VDI所示的锝标记雌二醇类衍生物ΥΠ的参照化合物；
18.如权利要求17所述的如式VDI所示的锝标记雌二醇类衍生物ΥΠ的参照化合物的制 备方法，其特征在于其包含下列步骤溶剂中，将如式VI所示的化合物与溴化三羰基铼四 乙基胺配合物进行配合反应，即可；
19.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于所述的化合物VDI由下述方法制得在 有机惰性溶剂中，将如式VI所示的化合物与溴化三羰基铼四乙基胺配合物进行配合反应， 即制得化合物VDh其中，所述的有机惰性溶剂为甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一种或多种； 所述的溴化三羰基铼四乙基胺配合物与化合物VI的摩尔比为1.1 1 2.5 1;所述的反应的温度为15°C 55°C ；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
20. 一种制备化合物ΥΠ的中间体化合物VI、中间体化合物V、中间体化合物IV、中间体 化合物III、中间体化合物II或中间体化合物I ；
21. 一种权利要求1或2所述的如式ΥΠ所示的锝标记雌二醇类衍生物在制备乳腺癌诊 断显像药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种锝标记雌二醇类衍生物及其参照化合物及其制备方法、应用和其中间体。该锝标记雌二醇类衍生物如式Ⅶ所示；其中，A为基团-(CH2CH2)x-或者基团-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，该x、m、n为整数，x为1～6，m为1～3，n为1～3。该锝标记雌二醇类衍生物具有适中的酯水分配数值，可用于制备乳腺癌诊断显像药物，体外实验表明该类化合物与雌激素受体有很好的亲和力，同时在PBS缓冲液、1mM的组氨酸溶液、1mM的半胱氨酸溶液、1mM的DTPA溶液和新生小牛血清中具有很好的体外稳定性代谢速度适中，有望成为一类靶向性好，适合在生物体内继续深入研究的用于诊断显像的放射性药物。
文档编号C07J17/00GK102030797SQ20091019633
公开日2011年4月27日 申请日期2009年9月24日 优先权日2009年9月24日
发明者朱华, 沈玉梅, 黄立梁 申请人:中国科学院上海应用物理研究所