专利名称：2-取代芳杂环基-1,3-噻唑啉衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种结构多样的2-取代芳杂环基-1，3-噻唑啉衍生物及其制备方法 与农业用途。噻唑啉环是具有重要生理活性的结构单元。已经有一些噻唑啉化合物被合成出 来作为农业上杀虫、杀螨、杀线虫和杀菌等用途。且对植物及生态环境毒性低，具有环保、 环境友好的特点。但现有技术中这些化合物在应用的各种领域中作用水平和/或作用持 续时间并不完全令人满意，特别是当杀某些生物或在低施用浓度下使用的时候。因此急 需开发活性高、持续时间长和作用范围广的植物杀虫杀菌剂。已有结构类型一般为噻唑 啉的2-位为不同取代基的苯基、4-位为带有取代基的苯基或烷基(参见EP-A-0345775 和 EP-A-0432661;W0-A-97/06153 ;W0-A-93/24470 和 W0-A-95/04726)，而中国专利 CN100590123C中2-位为不带取代基的芳香杂环基团、同时4-位为除了氢以外的其它基团 的噻唑啉化合物被发现有很好的农用杀菌活性，但是在进一步研究中发现当2-位为带有 各种取代基的芳杂环基团时，4-位为除了氢以外的其它基团时有着更好的杀菌活性，在农 业及园艺用途上有着重要价值。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种2-取代芳杂环基-1，3-噻唑啉衍生物，该类化 合物的2-位芳杂环基上带有取代基，实验表明，2-位芳杂环基上带有取代基比不带取代基 具有更好杀菌作用。本发明的第二个目的在于提供上述化合物的制备方法。本发明的第三个目的在于提供上述化合物在制备植物杀菌剂中的应用。本发明的第四个目的在于提供一种包含上述化合物的植物杀菌剂。2-取代芳杂环基-1，3-噻唑啉衍生物，该类化合物或其药学上可接受的盐如式 ⑴或式(II)所示
背景技术：
式(I)或
式(II) 其中
X为氧、硫或亚氨基； R1为烷基或烷氧基或卤素；
R2为1 12个碳原子的烷基或芳香基或羧酸酯基或酰胺基。
上述2-取代芳杂环基-1，3-噻唑啉衍生物中优选化合物为下述(1)至(16)中的
式式式式式式式式式式式式式式式式
中X为亚氨基，R1为5-氟，R2为甲基； 中X为亚氨基，R1为5-氟，R2为异丙基； 中X为亚氨基，R1为5-氟，R2为异丁基； 中X为亚氨基，R1为5-氟，R2为苄基； 中X为亚氨基，R1为5-氟，R2为苯基； 中X为亚氨基，R1为6-氟，R2为甲基； 中X为亚氨基，R1为6-氟，R2为二异丙基； 中X为亚氨基，R1为6-氟，R2为异丁基； 中X为亚氨基，R1为6-氟，R2为苄基； )中X为亚氨基，R1为6-氟，R2为苯基； )中X为亚氨基，R1为6-氯，R2为甲基； )中X为亚氨基，R1为6-氯，R2为异丙基； )中X为亚氨基，R1为6-氯，R2为异丁基； )中X为亚氨基，R1为6-氯，R2为苄基； )中X为亚氨基，R1为6-氯，R2为苯基。 中X为硫，R1为5-氯，R2为甲基<
本发明所提供的制备式(I)或式(II)所示2-取代芳杂环基-1，3-噻唑啉衍生物 的方法，是将式(III)或(IV)所示的酰氯与式(V)所示的氨基醇反应，得到式(VI)或式 (VII)所示的酰胺；然后将式(VI)或式(VII)所示的酰胺进行环化反应，即得到式(I)或 式(II)所示的化合物；反应式如下
COCl +
/\
-^
H7N式(III)
式(V)
O R2 H
式(VI)
COCl +
-^
H式(IV)其中
式(V)
式(VII)
5
R1为烷基或烷氧基或卤素；R2为1 12个碳原子的烷基或芳香基或羧酸酯基或酰胺基；所述的2-取代芳杂环基-1，3-噻唑啉衍生物药学上可接受的盐也属于本发明的 保护范围。本发明所提供的2-取代芳杂环基-1，3-噻唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或 含有它们中任何一种的药物组合物可用于制备植物病害杀菌剂。所述植物病害由真菌引起。所述真菌为下述八个属中的至少一个属丝核菌、葡萄孢菌、核盘菌、拟茎点霉、黑 腐皮壳菌、疫霉菌和梨孢菌。一种植物杀菌剂，它的活性组分为式⑴或式(II)所示2-芳杂环基-1，3-噻唑 啉衍生物或其药学上可接受的盐。所述杀菌剂可用于防治由下述八个属中至少一个属引起的植物病害丝核菌、葡 萄孢菌、核盘菌、拟茎点霉、黑腐皮壳菌、疫霉菌和梨孢菌。其中，所述丝核菌具体为立枯丝 核菌(Rhizoctonia solani Kiihn.)；所述葡萄孢菌具体为灰葡萄孢菌(Botrytis cinerea Pers)；所述核盘菌具体为油菜核盘菌(Sclerotinia sclerotiorum(Lib.) de Bary)；所述 拟茎点霉具体为天门冬拟茎点霉(Phomopsis asparagi(Sacc.)Bubak)；所述黑腐皮壳菌 具体为苹果黑腐皮壳(Valsa mali Miyabe er Yamada.)；所述疫霉菌具体为辣椒疫霉菌 (Phytophthora capsici Leon)(Phytophthora parasitica Dast) ；BfiS^cife 菌具体为禾画梨子包(Pyricularia ortzae Cav.)。所述杀菌剂可以按需要加工成任何可接受的剂型。例如可以是悬浮剂、水乳剂、可 湿性粉剂、乳油、悬浮剂、(水分散)粒剂。其中，优选剂型为乳油和可湿性粉剂。本发明 的2-芳杂环基-1，3-噻唑啉衍生物或其药学上可接受的盐的几种剂型的配制方法举例如 下悬浮剂的配制常用配方中活性组分含量为5% -35%。以水为介质，将原药、水分 散剂、助悬剂和抗冻剂等加入磨砂机中，进行研磨，制成悬浮剂。可湿性粉剂的配制按配方要求，将原药、各种表面活性剂及固体稀释剂等充分混 合，经超细粉碎后，即得到预定含量的可湿性粉剂产品。为制备适于喷洒用的可湿性粉剂， 也可将原药和研细的固体粉末如粘土、无机硅酸盐、碳酸盐以及润湿剂、粘合剂和/或分散 剂组成混合物。乳油的配制按配方要求将有效成分溶于有机溶剂中，并添加乳化剂和其它助剂 加工制成。溶剂可采用甲苯、二甲苯、甲醇等，在需要时也含有共溶剂；其它助剂，包括稳定 剂、渗透剂和腐蚀抑制剂等。生物活性实验表明，式(I)或式(II)所示2-取代芳杂环基-1，3-噻唑啉衍生物 (又称为CAU-BF系列化合物)对各种真菌均有一定的抑制作用，尤其是CAU-BF-I (2- (5-氟 吲哚基)-4_甲基-噻唑啉)在50mg/L浓度下对三种菌显示出100%的抑制率。本发明 对 CAU-BF-I，CAU-BF-6 (2- (6-氟吲哚基)-4-甲基-噻唑啉)和 CAU-BF-16 (2- (5-氯噻吩 基)-4_甲基-噻唑啉)进行了 EC5tl值测试，与公告号为CN 100590123 C的中国专利中效 果比较好的CAU-FB-Il (2-吲哚基-4-甲基-噻唑啉)相比，本发明的CAU-BF系列化合物 CAU-BF-I，CAU-BF-6和CAU-BF-16具有更好的杀菌效果。
具体实施例方式实施例中所用的原料5-氟吲哚-2-羧酸和丙氨醇均可通过商业途径获得，另 外本发明中所用的其它杂环羧酸均可商业购得，其它取代基氨基醇除了商业购得之外， 也可参照文献(Marc J. McKennon, Α. I. Meyers, Karlheinz Drauz, Michael Schwarm, A Convenient Reduction of Amino Acids and TheirDerivatives, J. Org.Chem. 1993,58, 3568-3571)由氨基酸合成氨基醇。实施例l、2-(5-氟吲哚基)-4-甲基-噻唑啉(CAU-BF-I)的合成在50mL圆底烧瓶中加入1. 79g (IOmmol) 5-氟吲哚-2-羧酸和2mLS0Cl2，回流4小 时，旋转蒸发仪减压蒸去过量SOCl2,不须进一步纯化，得到5-氟吲哚-2-酰氯，然后加入 IOmL CH2Cl2待用。在装有干燥管的IOOmL三口瓶中加入50mL 二氯甲烷、4mL三乙胺(Et3N) 和0. 72g (IOmmol)丙氨醇，冰浴冷却至0°C，不断快速搅拌下30min内滴加上述呋喃_2_酰 氯的二氯甲烷溶液，滴毕室温搅拌4小时，旋转蒸发仪除去溶剂，得到N- (1-甲基-2-羟基) 乙基-2-(5-氟吲哚)酰胺；然后加入50mL甲苯、5mL三乙胺(Et3N)及3. 33g(15mmol)五 硫化二磷，回流6小时，冷却，倾出上层清液，乙酸乙酯洗涤二次，合并有机层，浓缩，柱层析 (洗脱液为体积比为10 1的石油醚和乙酸乙酯的混合液)得到白色固体即2-(5_氟吲哚 基)-4_甲基-噻唑啉1. 87g，收率80%。表1中其它化合物的制备方法，与实施例1的合成方法相似，投料比与实施例1中 相同，可将IOmmol丙氨醇替换为IOmmoL的其它氨基醇如缬氨醇，亮氨醇，苯丙氨醇和苯苷 氨醇，或者将5-氟吲哚-2-羧酸替换成其他杂环羧酸，其它方法与实施例1相同。表2为化合物CAU-BF-I至16的光谱数据结果。表1部分目标化合物的理化性质 实施例2、化合物CAU-BF系列乳油制剂的配制在IOOmL容量瓶中加入化合物CAU_BF_1 10mg，用含质量百分含量为12%乳化剂 (乳化剂为聚氧化烯基烷基芳基醚)，质量百分含量为渗透剂(渗透剂为磺酸烷基芳 酯)的二甲苯溶液溶解，然后再用上述二甲苯溶液定容，即得到含化合物CAU-BF-10. 01% 的乳油制剂。实施例3、CAU-BF系列化合物的抗真菌活性测定实验方法采用离体生长速率测定法。抑菌药液实验中CAU-BFl 16各个化合物所配置的浓度为50mg/L，配制溶液所 采用的溶剂为二甲基亚砜。菌种(实验中所用具体菌株为中国农业科学院植物保护研究所生测室提供，各 菌株均为农业病害常见的致病真菌，可方便的从商业途径获得)。水稻立枯病原Rhizoctonia solani Kuhn.属半知菌亚门真菌，无胞目，丝核属，立 枯丝核菌。番茄灰霉病原Botrytis cinerea Pers.，属半知菌亚门，丝孢目，葡萄孢属，灰 葡萄孢。油菜菌核病原Sclerotinia sclerotiorum(Lib.) de Bary，属子囊菌亚门，柔膜菌 目，核盘菌属，核盘菌。芦笋茎枯病原Phomopsisasparagi (Sacc. )Bubak，半知菌亚门，球壳 孢目，拟茎点霉属，天门冬拟茎点霉。苹果腐烂病原Valsa mali Miyabe er Yamada.属子囊 菌亚门，球壳目，黑腐皮壳属，苹果黑腐皮壳。辣椒疫霉病原Phytophthora capsici Leon, 鞭毛菌亚门，霜霉目，疫霉属，辣椒疫霉。茄绵疫病原Phytophthora parasitica Dast.属 鞭毛菌亚门，霜霉目，疫霉属，寄生疫霉。稻瘟病原Pyricularia ( = Piricularia) oryzae Cav.半知菌亚门，丝孢目，梨孢属，稻梨孢。药液的配制母液的配制用万分之一电子天平分别称取16种上述新化合物、百菌清50士 lmg， 分别用5mL DMSO溶解制备成10000 μ g/mL的母液；称取50mg多菌灵原药加入一滴盐酸后 用5mL蒸馏水溶解制备成10000 μ g/mL的母液。浓度的设定，在无菌操作条件下，把配制好的10000 μ g/mL母液用PSA培养基稀释 成50mg/L的含毒PSA培养基平板，试验设不含药剂处理的空白对照，各处理重复3次。试验方法本试验按照中华人民共和国农业行业标准(NY/T 1156. 2-2006)，采用菌丝生长速率法进行测定。所有供试靶标菌转接在PSA培养基上，并于25°C恒温光照培养箱中培养。将培养 好的各种病原菌在无菌操作条件下用直径7mm的灭菌打孔器，自菌落边缘切取菌饼，用接 种器将菌饼接种于上述含毒PSA培养基平板中央。菌丝面向下，盖上皿盖，置于25°C培养箱 中培养。根据空白对照培养皿中菌落的生长情况调查病原菌菌丝生长情况，待空白对照中 的菌落充分生长后，以十字交叉法测量各处理的菌落直径，采用下面公式计算菌落增长直 径，取其平均值。菌落增长直径=菌落直径-菌饼直径 (1)测定结果用下列方法计算，以空白对照菌落增长直径和药剂处理的菌落增长直径 计算各药剂处理对各种病原菌的菌丝生长抑制率(参见下面公式)。结果见表3
菌丝生长抑制靜对照菌落增繊-药剂处理菌落增长直径xl00 (2)
对照菌落增长直径表3噻唑啉系列化合物CAU-BF 1-16浓度为50mg/L时八种植物病原菌的抑制活 性 噻唑啉系列化合物CAU-BF 1-16对测试的8种菌株均有一定程度的抑制活性，尤 其是CAU-BFl和6对油菜核盘菌、天门冬拟茎点霉和寄生疫霉的抑制率达到100%，CAU-BF 16对稻瘟的抑制率达100%。实施例4本发明部分目标化合物的EC5tl值的测定EC50值测定试验方法本试验按照中华人民共和国农业行业标准(NY/T1156. 2-2006)，采用菌体生长速 率法进行测定，将编号为CAU-BF-1、CAU-BF-6、CAU-BF-16和CAU-FB-Il (2-吲哚基-4-甲 基-噻唑啉)用丙酮溶解，配制浓度为10000mg/L母液，进而用PSA培养基稀释成一系列浓 度的含毒PSA培养基平板，设不含药剂处理的空白对照。试验所用病原菌见表4，按照实施 例3中的方法用直径4mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含毒平板上，每处理重复四 次。接种后25°C恒温培养，待空白对照处理充分生长后，以十字交叉法测量各处理菌落扩 展直径，求平均值。将菌丝生长抑制率换算为几率值，以各药剂浓度对数为横坐标，使用DPS软件进 行数据处理，从而得到各化合物的EC5tl值，结果见表4。表4 CAU-BF-I、6、16 和 CAU-FB-11 的 EC5tl 值(ppm)测定结果 从表4中可以看出，CAU-BF-I对五种菌的EC5tl值均比CAU-FB-11要低，说明杀菌 效果比CAU-FB-I好，CAU-BF-6对三种菌的抑菌效果比CAU-FB-11好；CAU-BF-16对稻瘟的EC50 值为 4. 2ppm，抑菌效果超过 CAU-FB-11 的 21. lppm。
权利要求
式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐式(I)或式(II)其中X为氧、硫或亚氨基R1为烷基、烷氧基或卤素；R2为烷基(1～12个碳原子)或芳香基或羧酸酯基或酰胺基。FSA00000225407000011.tif,FSA00000225407000012.tif
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物为 下述(1)至(16)中的任一种(1)式(I(2)式(I(3)式(I(4)式(I(5)式(I(6)式(I(7)式(I(8)式(I(9)式(I(10)式((11)式((12)式((13)式((14)式((15)式((16)式(中X为亚氨基，R1为5-氟，R2为甲基； 中X为亚氨基，R1为5-氟，R2为异丙基； 中X为亚氨基，R1为5-氟，R2为异丁基； 中X为亚氨基，R1为5-氟，R2为苄基； 中X为亚氨基，R1为5-氟，R2为苯基； 中X为亚氨基，R1为6-氟，R2为甲基； 中X为亚氨基，R1为6-氟，R2为异丙基； 中X为亚氨基，R1为6-氟，R2为异丁基； 中X为亚氨基，R1为6-氟，R2为苄基； )中X为亚氨基，R1为6-氟，R2为苯基； )中X为亚氨基，R1为6-氯，R2为甲基； )中X为亚氨基，R1为6-氯，R2为异丙基； )中X为亚氨基，R1为6-氯，R2为异丁基； )中X为亚氨基，R1为6-氯，R2为苄基； )中X为亚氨基，R1为6-氯，R2为苯基。 中X为硫，R1为5-氯，R2为甲基。
3.制备权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐的方法，是将式(III)或 (IV)所示的酰氯与式(V)所示的氨基醇反应，得到式(VI)或式(VII)所示的酰胺；然后将 式(VI)或式(VII)所示的酰胺进行环化反应，即得到式(I)或式(II)所示的化合物；反应 是如下 X为氧、硫或亚氨基 R1为烷基或烷氧基或卤素；R2为1 12个碳原子的烷基或芳香基或羧酸酯基或酰胺基。
4.权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐在制备植物杀菌剂中的应用。
5.一种植物杀菌剂，它的活性成分为权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受 的盐。
6.根据权利要求5所述的杀菌剂，其特征在于所述杀菌剂为乳油或可湿性粉剂。
7.根据权利要求4所述的应用或根据权利要求5或6所述的杀菌剂，其特征在于所 述杀菌剂用于防治由真菌引起的植物病害。
8.根据权利要求7所述的应用或根据权利要求7所述的杀菌剂，其特征在于所述真 菌为下述八个属中的至少一个属丝核菌、葡萄孢菌、核盘菌、拟茎点霉、黑腐皮壳菌、疫霉 菌和梨孢菌。
9.根据权利要求8所述的应用或根据权利要求8所述的杀菌剂，其特征在于所述丝 核菌为立枯丝核菌(Rhizoctonia solani Kuhn.)；所述葡萄孢菌为灰葡萄孢菌(Botrytis cinerea Pers)；所述核盘菌为油菜核盘菌(Sclerotiniasclerotiorum(Lib. ) de Bary)；所 述拟茎点霉为天门冬拟茎点霉(PhomopsisasparagUSacc. )Bubak)；所述黑腐皮壳菌为苹 果黑腐皮壳(Valsa mali Miyabe erYamada.)；所述疫霉菌为辣椒疫霉菌(Phytophthora capsici Leon)或寄生疫霉(Phytophthora parasitica Dast)；所述梨孢菌为稻梨孢 (Pyricularia oryzae Cav. )0全文摘要
本发明公开了一种具有取代基的2-取代芳杂环基-1，3-噻唑啉衍生物及其制备方法与他在农业上的应用。该2-取代芳杂环基-1，3-噻唑啉衍生物的结构如式(I)或(II)所示，其中，X为氧、硫或亚氨基；R1为烷基或烷氧基或卤素；R2为1～12个碳原子的烷基或芳香基或羧酸酯基或酰胺基。本发明将酰氯与氨基醇反应，得到羟基酰胺类化合物；然后所述的羟基酰胺类化合物进行环化反应，即得到式(I)或(II)所示的化合物。生物活性实验表明，2-位芳香杂环基取代的噻唑啉衍生物(CAU-BF系列化合物)对各种真菌有一定的抑制作用，尤其CAU-BF1，6和11在50mg/L浓度下显示出100％的抑制率，EC50值的测试结果表明，与2-吲哚基-4-甲基-噻唑啉相比，本发明的CAU-BF系列化合物具有更好的杀菌效果。
文档编号C07D417/04GK101914096SQ20101025088
公开日2010年12月15日 申请日期2010年8月11日 优先权日2010年8月11日
发明者傅滨, 刘磊, 喻艳波, 李静, 赵秋颖 申请人:中国农业大学