专利名称：一种用于制备阿维莫潘的化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，涉及一种用于制备阿维莫潘的化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
阿维莫潘(alvimopan)的化学名称为(+) ~2~[2 (S)-苯甲基_3_[4 (R) _(3_轻基苯基)-3 (R)，4- 二甲基-I-哌啶基]丙酰胺基]乙酸，该药是由GSK与adolor公司联合开发的，并于2008年5月20日由美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，其商品名为Entereg，用于加快大肠或小肠部分切除吻合术后胃肠功能的恢复时间。它是一种高选择性的外周μ型阿片受体拮抗剂。
目前国内公开的阿维莫潘的制备方法有专利CN1065455A发明专利中公开了一种哌啶衍生物的制备方法，该方法以3R, 4R- (3-羟基苯基)-3，4- 二甲基哌啶与2-苄基丙烯酸乙酯为起始原料，经过Michael加成、水解、缩合、手性柱层析、水解五步反应得到目标化合物，该方法的优点是反应步骤相对较短、各步反应条件较为温和；缺点是各步反应产物都是浆状物，中间体的分离纯化以及产物的分离都需要通过柱层析的方法制备，因此不适合工业化生产。专利CN1988805A的方法是以3R，4R-(3_羟基苯基)_3，4_ 二甲基哌啶与丙烯酸甲酯为起始原料，经过加成、烷基化、拆分、水解、缩合、水解共六步反应制备目标化合物，该方法解决了专利CN1065455A中无法实现工业化生产的技术难题，而且步骤较短，但是缺点在于烷基化反应制备过程中必须使用二异丙基氨基锂(LDA)为碱化试剂，且需要在低温(-50 -40°C)、绝对无水条件下进行，反应条件比较苛刻，并且该化合物是强碱，具有腐蚀性，必须在氮气保护下、低温、密闭保存，因此该方法也不利于工业生产。基于以上阿维莫潘合成方法所存在的局限性，需要提供一种阿维莫潘新的合成方法，使其具有工艺操作简便，易于工业化等优点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述缺陷，提供一种用于合成阿维莫潘的式I化合物及化合物I的制备方法。本发明的另一目的是提供式I化合物的应用，及其用于制备阿维莫潘的方法。该方法利用式I化合物为原料进一步合成阿维莫潘，具有条件温和(无须使用二异丙基氨基锂(LDA)为碱化试剂、低温(-50 -40°c )、无水、氮气保护等苛刻反应条件)，该路线具有操作简便、路线短、收率高、适于工业化生产等优点。本发明的目的可通过如下技术方案实现一种式I化合物，其化学名称为2-[2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4_ 二甲基哌啶-I-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸酯，该化合物具有如下结构
权利要求
1.式I表示的2-[2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-I-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸酯
2.根据权利要求I所述的式I化合物，其特征在于所述的C2- C4的烯基为烯丙基。
3.根据权利要求I所述的式I化合物，其特征在于所述的Cl- C5的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基或戍基；优选甲基或乙基。
4.根据权利要求I所述的式I化合物，其特征在于所述的取代或者未取代的芳基为卤取代苯基，烷基或烷氧基取代的苯基，苄基或苯基；优选氯苯基、甲苯基、甲氧苯基、苄基或苯基。
5.根据权利要求I所述的式I化合物，其特征在于所述的芳烷基为苯乙基。
6.根据权利要求I 4中任一项所述的式I化合物，其特征在于式I表示的2- [2- [ [ (3R, 4R) -4- (3-羟基苯基)_3，4- 二甲基哌啶_1_基]甲基]_3_苯基丙烯酰胺基]乙酸酯选自下列化合物 2- [2- [ [ (3R, 4R) -4- (3-羟基苯基)_3，4- 二甲基哌啶_1_基]甲基]_3_苯基丙烯酰胺基]乙酸乙酯； 2- [2- [ [ (3R, 4R) -4- (3-羟基苯基)_3，4- 二甲基哌啶_1_基]甲基]_3_苯基丙烯酰胺基]乙酸节酷。
7.权利要求I所示的式I化合物的制备方法，其特征在于包括在有机溶剂中，碱性物质存在下，将式II所示化合物与式III所示化合物进行N-烷基化反应来制备式I化合物；
8.根据权利要求7中所述的制备方法，其特征在于所述的化合物II与化合物III的摩尔比为I 1 10。
9.根据权利要求7中所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自烃类、醚类、低级醇、卤代烃溶剂或乙腈；优选自甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或乙腈。
10.根据权利要求7中所述的制备方法，其特征在于所述碱性物质选自碳酸金属盐类或有机碱，有机碱选自二取代、三取代有机胺或吡啶，所述的有机胺上取代基相同或不相同，有机胺上取代基优选自C1-C4直链或支链烷基。
11.根据权利要求10中所述的制备方法，其特征在于所述碳酸金属盐类选自碳酸钾，碳酸钠或碳酸氢钠，有机碱选自二乙胺、二丙胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、吡啶或N，N-二甲胺基吡啶。
12.权利要求I所述的式I化合物在制备阿维莫潘中的应用。
13.一种使用式I所示的2- [2- [ [ (3R，4R) -4- (3-羟基苯基)-3，4- 二甲基哌啶-I-基]甲基]-3_苯基丙烯酰胺基]乙酸酯为原料制备阿维莫潘的方法，其特征在于包括如下步骤 a)将权利要求I所述的式I化合物经催化氢化得到化合物IV； b)化合物IV经过拆分得到化合物V； c)化合物V经过水解得到阿维莫潘； 反应路线如下
14.根据权利要求13所述的制备阿维莫潘的方法其特征在于所述的催化氢化使用的催化剂是10%的Pd/C，化合物I与催化剂的重量比为1:0. I 5，优选为1:0. I 1，更加优选1:0. I O. 5。
15.根据权利要求13所述的制备阿维莫潘的方法，其特征在于化合物IV与L-酒石酸成盐，拆分得到化合物V。
全文摘要
本发明公开了一种用于制备阿维莫潘的化合物及其制备方法和应用。本发明提供了化学名称为2-[2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸酯的式I化合物。式I化合物经催化氢化、拆分、水解，最终制得阿维莫潘。该方法操作简便、适合工业化生产。
文档编号C07D211/22GK102702076SQ20121014245
公开日2012年10月3日 申请日期2012年5月9日 优先权日2012年5月9日
发明者张宇辰, 张桂森, 张波, 杨相平, 马彦琴 申请人:江苏恩华药业股份有限公司