一种制备a型阿扎那韦硫酸盐的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备A型阿扎那韦硫酸盐的方法，其包括如下步骤：将阿扎那韦游离碱加入到有机溶剂中，制备澄清溶液；所述的有机溶剂选自二甲基亚砜、酯类溶剂及醚类溶剂中的至少一种；控制温度在10～65℃下，向步骤a)制备的澄清溶液中滴加浓硫酸；滴毕，保温搅拌0.5～10小时；降温，过滤，洗涤，干燥。本发明通过选择特定的溶剂，实现了以最简单的操作、高收率制备高纯度A型阿扎那韦硫酸盐，而且制备周期短、成本低廉，无需特殊设备和苛刻条件和操作，非常适合规模化大生产，具有实用价值。
【专利说明】-种制备A型阿扎那韦硫酸盐的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备A型阿扎那韦硫酸盐的方法，属于有机化学【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 阿扎那韦是一种口服HIV蛋白酶抑制剂，由百时美施贵宝公司开发上市，2003年 获得美国FDA批准上市，商品名为锐艾妥。
[0003] 诺华在1997年申请的专利W09740029中公开了一组具有抗病毒活性的杂环氮杂 己烷衍生物，其中包括阿扎那韦，百时美施贵宝公司在1998年申请的专利W09936404中公 开了硫酸阿扎那韦。
[0004] 目前，关于硫酸阿扎那韦晶型的报导主要有A型、C型、E3型、H1型、B型、P型和无 定形几种，其中A型、C型和E3型是由百时美施贵宝公司申请的，A型为非溶剂化物晶型，C 型为水合物晶型，E3型为含3分子乙醇的溶剂化物。
[0005] 中国专利ZL200580022550. 2中公开了一种制备A型阿扎那韦硫酸盐的方法，其采 用丙酮、乙醇等溶剂使阿扎那韦游离碱的溶液与第一部分硫酸在较高温度下发生反应，当 阿扎那韦硫酸盐晶体形成时，按照三次方程以增加的速率分多阶段加入另外的浓硫酸以有 效的形成阿扎那韦硫酸盐晶体，然后经干燥形成A型阿扎那韦硫酸盐晶体。该方法在制备 A型阿扎那韦硫酸盐时容易产生有毒有害物质(基因毒性杂质)，另外，该方法在滴加硫酸时 采用三次方程多阶段滴加方式，操作比较烦琐，也不利于工业化生产。
【发明内容】
[0006] 针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种操作简单、适合规模化 制备高纯度A型阿扎那韦硫酸盐的方法。
[0007] 为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
[0008] -种制备A型阿扎那韦硫酸盐的方法，包括如下步骤：
[0009] a)将阿扎那韦游离碱加入有机溶剂中，制备澄清溶液；所述的有机溶剂选自二甲 基亚砜（DMS0)、酯类溶剂及醚类溶剂中的至少一种；
[0010] b)控制温度在10?65°C下，向步骤a)制备的澄清溶液中滴加浓硫酸；
[0011] c)滴毕，保温搅拌0. 5?10小时；
[0012] d)降温，过滤，洗漆，干燥，即得A型阿扎那韦硫酸盐。
[0013] 作为一种优选方案，所述的有机溶剂为包含二甲基亚砜（DMS0)的混合溶剂。
[0014] 作为进一步优选方案，所述混合溶剂中的二甲基亚砜（DMS0)所占的体积含量为 1% ?30%。
[0015] 作为一种优选方案，所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸 异丁酯、乙酸甲酯中的至少一种。
[0016] 作为进一步优选方案，所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的至少一种。
[0017] 作为一种优选方案，所述的醚类溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、 乙醚、四氢呋喃中的至少一种。
[0018] 作为进一步优选方案，所述的醚类溶剂选自乙二醇二甲醚。
[0019] 作为一种优选方案，所述浓硫酸的摩尔浓度为16?20mol/L。
[0020] 作为一种优选方案，硫酸与阿扎那韦游离碱的摩尔比为0. 8:1?1. 5:1。
[0021] 作为进一步优选方案，硫酸与阿扎那韦游离碱的摩尔比为0.95:1?1.05:1。
[0022] 与现有技术相比，本发明通过选择特定的溶剂(选自二甲基亚砜、酯类溶剂及醚类 溶剂中的至少一种)，实现了以最简单的操作(无需采用三次方程多阶段滴加浓硫酸)、高收 率(摩尔收率可达90%?94%)制备高纯度（HPLC纯度> 99. 5%，最大单杂< 0. 1%) A型阿扎 那韦硫酸盐，而且制备周期短、成本低廉，无需特殊设备和苛刻条件和操作，非常适合规模 化大生产，具有实用价值。
【专利附图】
【附图说明】
[0023] 图1是由本发明实施例方法获得的A型阿扎那韦硫酸盐的红外（FTIR)图谱；测试 条件为：采用Perkin Elmer公司的Spectrum65型红外分光光度仪分析，用溴化钾压片法测 试，扫描范围为400?4000波数，仪器分辨率为4CHT 1。
[0024] 图2是由本发明实施例方法获得的A型阿扎那韦硫酸盐的差示扫描量热（DSC)图 谱；测试条件为：采用美国TA公司的Q2000差示扫描量热仪（DSC);温度测量范围为30? 230°C，升温速率为10°C /min，气流采用氮气，气体流量为50mL/min。
[0025] 图3是由本发明实施例方法获得的A型阿扎那韦硫酸盐的X射线粉末衍射（XRPD) 图谱；测试条件为：采用德国Bruker-AXS公司的D8ADVANCE粉末衍射仪，测试参数为： 401^，4011^ ;扫描范围为2?50。；步长速率为0.1秒/步。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细地说明。
[0027] 用于实施例中的阿扎那韦游离碱可市购也可参照现有技术制备而得。
[0028] 实施例1
[0029] 将阿扎那韦游离碱（150g，212. 8mmol)加入由2250mL乙酸乙酯与150mL DMS0形 成的混合溶剂中，在氩气氛下搅拌升温，待体系溶清后，加入1. 5g活性炭脱色（体系温度在 50?60°C )，过滤，制得澄清溶液；控制温度在35±5°C下，向制备的澄清溶液中滴加浓硫 酸（11. 82mL，212. 8mmol);滴毕，保温搅拌1?2小时；缓慢(约30?60分钟）降温至0? 15°C，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤2?3次，在40?60°C真空干燥5?8小时，即得阿扎那 韦硫酸盐158g，摩尔收率为92. 5%，HPLC纯度> 99. 5%，最大单杂< 0. 1%。
[0030] 本实施例所获得的阿扎那韦硫酸盐的FTIR图谱如图1所示，DSC图谱如图2所示， XRPD图谱如图3所示；因上述图谱特征与专利W09936404中所述的A型阿扎那韦硫酸盐的 相应图谱一致，因此，由本实施例方法获得的样品为A型阿扎那韦硫酸盐。
[0031] 实施例2
[0032] 将阿扎那韦游离碱（10g，14. 19mmol)加入由120mL乙酸乙酯与10mL DMS0形成 的混合溶剂中，在氩气氛下搅拌升温，待体系溶清后，加入〇. lg活性炭脱色（体系温度在 50?60°C )，过滤，制得澄清溶液；控制温度在35±5°C下，向制备的澄清溶液中滴加浓硫酸 (0. 8mL，14. 4mmol);滴毕，保温搅拌1?2小时；缓慢(约30?60分钟）降温至0?15°C， 过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤2?3次，在40?60°C真空干燥5?8小时，即得阿扎那韦硫酸 盐10. 6g，摩尔收率为93. 0%，HPLC纯度> 99. 5%，最大单杂< 0. 1%。
[0033] 本实施例所获得的阿扎那韦硫酸盐也具有图1所示的FTIR图谱、图2所示的DSC 图谱及图3所示的XRPD图谱，为A型阿扎那韦硫酸盐。
[0034] 实施例3
[0035] 将阿扎那韦游离碱（10g，14. 19mmol)加入由120mL乙酸异丙酯与10mL DMSO形成 的混合溶剂中，在氩气氛下搅拌升温，待体系溶清后，加入〇. lg活性炭脱色（体系温度在 50?60°C )，过滤，制得澄清溶液；控制温度在35±5°C下，向制备的澄清溶液中滴加浓硫酸 (0. 8mL，14. 4mmol);滴毕，保温搅拌1?2小时；缓慢(约30?60分钟）降温至0?15°C， 过滤，滤饼用乙酸异丙酯洗涤2?3次，在40?60°C真空干燥5?8小时，即得阿扎那韦硫 酸盐10. 3g，摩尔收率为90. 4%，HPLC纯度> 99. 5%，最大单杂< 0. 1%。
[0036] 本实施例所获得的阿扎那韦硫酸盐也具有图1所示的FTIR图谱、图2所示的DSC 图谱及图3所示的XRPD图谱，为A型阿扎那韦硫酸盐。
[0037] 实施例4
[0038] 将阿扎那韦游离碱（10g，14. 19mmol)加入由150mL乙二醇二甲醚与8mL DMS0形 成的混合溶剂中，在氩气氛下搅拌升温，待体系溶清后，加入〇. lg活性炭脱色（体系温度在 50?60°C )，过滤，制得澄清溶液；控制温度在35±5°C下，向制备的澄清溶液中滴加浓硫酸 (0. 8mL，14. 4mmol);滴毕，保温搅拌1?2小时；缓慢(约30?60分钟）降温至0?15°C， 过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2?3次，在40?60°C真空干燥5?8小时，即得阿扎那韦 硫酸盐10. 7g，摩尔收率为94. 0%，HPLC纯度> 99. 5%，最大单杂< 0. 1%。
[0039] 本实施例所获得的阿扎那韦硫酸盐也具有图1所示的FTIR图谱、图2所示的DSC 图谱及图3所示的XRPD图谱，为A型阿扎那韦硫酸盐。
[0040] 实施例5
[0041] 将阿扎那韦游离碱（10g，14. 19mmol)加入由100mL乙二醇二甲醚、100mL乙酸乙酯 与8mL DMS0形成的混合溶剂中，在氩气氛下搅拌升温，待体系溶清后，加入0. lg活性炭脱 色（体系温度在50?60°C)，过滤，制得澄清溶液；控制温度在35±5°C下，向制备的澄清溶 液中滴加浓硫酸（〇. 8mL，14. 4mmol);滴毕，保温搅拌1?2小时；缓慢(约30?60分钟)降 温至0?15°C，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗漆2?3次，在40?60°C真空干燥5?8小 时，即得阿扎那韦硫酸盐10. 3g，摩尔收率为90. 4%，HPLC纯度> 99. 5%，最大单杂< 0. 1%。
[0042] 本实施例所获得的阿扎那韦硫酸盐也具有图1所示的FTIR图谱、图2所示的DSC 图谱及图3所示的XRPD图谱，为A型阿扎那韦硫酸盐。
[〇〇43] 最后有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案进行进一步说 明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出 的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
【权利要求】
1. 一种制备A型阿扎那韦硫酸盐的方法，其特征在于，包括如下步骤： a) 将阿扎那韦游离碱加入有机溶剂中，制备澄清溶液；所述的有机溶剂选自二甲基亚 砜、酯类溶剂及醚类溶剂中的至少一种； b) 控制温度在10?65°C下，向步骤a)制备的澄清溶液中滴加浓硫酸； c) 滴毕，保温搅拌0. 5?10小时； d) 降温，过滤，洗漆，干燥，即得A型阿扎那韦硫酸盐。
2. 根据权利要求1所述的制备A型阿扎那韦硫酸盐的方法，其特征在于：所述的有机 溶剂为包含二甲基亚砜的混合溶剂。
3. 根据权利要求2所述的制备A型阿扎那韦硫酸盐的方法，其特征在于：所述混合溶 剂中的二甲基亚砜所占的体积含量为1%?30%。
4. 根据权利要求1所述的制备A型阿扎那韦硫酸盐的方法，其特征在于：所述的酯类 溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯中的至少一种。
5. 根据权利要求4所述的制备A型阿扎那韦硫酸盐的方法，其特征在于：所述的酯类 溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的至少一种。
6. 根据权利要求1所述的制备A型阿扎那韦硫酸盐的方法，其特征在于：所述的醚类 溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙醚、四氢呋喃中的至少一种。
7. 根据权利要求6所述的制备A型阿扎那韦硫酸盐的方法，其特征在于：所述的醚类 溶剂选自乙二醇二甲醚。
8. 根据权利要求1所述的制备A型阿扎那韦硫酸盐的方法，其特征在于：所述浓硫酸 的摩尔浓度为16?20mol/L。
9. 根据权利要求1所述的制备A型阿扎那韦硫酸盐的方法，其特征在于：硫酸与阿扎 那韦游离碱的摩尔比为〇. 8:1?1. 5:1。
10. 根据权利要求9所述的制备A型阿扎那韦硫酸盐的方法，其特征在于：硫酸与阿扎 那韦游离碱的摩尔比为〇. 95:1?1. 05:1。
【文档编号】C07D213/42GK104098509SQ201310128459
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2013年4月15日 优先权日:2013年4月15日
【发明者】李金亮, 赵楠, 王猛 申请人:上海迪赛诺化学制药有限公司