一种药物中间体噻吩类衍生物的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种药物中间体噻吩类衍生物的合成方法，该方法率先采用Pd(PhCN)2Cl2/1,4-二氧六环/碳酸钠/助剂的四组分复合催化体系，大幅提高了噻吩类衍生物的芳基化偶联反应的收率，拓展了底物应用范围，同时完成了对催化剂、助剂和反应溶剂的组分及种类的合适选择，该工艺具有十分广泛的工业化应用前景和市场价值。
【专利说明】一种药物中间体噻吩类衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物中间体噻吩类衍生物的合成方法，更具体地涉及一种四组分催化体系作用下合成药物中间体噻吩类衍生物方法，属于有机化工和药物中间体合成领域。
【背景技术】
[0002]金属催化的C-H偶联反应是用于材料科学和生物技术的行之有效的方法，其成为一种构架二芳基化合物简便策略。因此，发展新型的金属催化的C-H偶联工艺已逐渐成为当今有机化学、药物合成领域的关键问题。
[0003]噻吩类衍生物是一种重要的药物和化工中间体的结构片段。尽管噻吩类化合物的α -芳基化反应容易通过直接的金属催化而得以实现，但有关噻吩类衍生物的催化β -芳基化反应却鲜有报道，作为例举主要有如下几种:
[0004]Dan-Tam D.Tang 等(“Completely Regioselective Direct C-HFunctionlization of Benzo[b]thiophenes Using a Simple HeterogeneousCatalyst”，J.Am.Chem.Soc.，2013，135，7450-7453)报道了一种采用 Pd/C 和 CuCl 的异相催化体系用于催化苯并噻吩的β_芳基化反应，其无需配体的加入，且操作简单、可耐受空气和水，该工艺的反应示意如下:
[0005]
【权利要求】
1.一种药物中间体式(III)化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤:向合成反应器中加入式(I)化合物和式(II)化合物，再加入溶剂1，4-二氧六环和碳酸钠，搅拌下加入Pd(PhCN)2Cl2和助剂，而后进行氩气-真空抽气置换三次，然后密封搅拌并逐渐升温反应，反应完毕后冷却至室温，混合液经过滤、旋蒸后，过硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述助剂为杯[4]芳烃和三丁基膦的混合物。
3.如权利要求1-2任一项所述的合成方法，其特征在于:所述助剂中杯[4]芳烃和三丁基膦的质量比为1:0.5-1。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于:所述助剂中杯[4]芳烃和三丁基膦的质量比优选为1:0.8。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于:以摩尔(mol)计的所述式(I)化合物与以克(g)计的所述助剂的比为1:75-90。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1: 1.5-2。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式(I)化合物与Pd(PhCN)2Cl2 的摩尔比为 1:0.05-0.1。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于:以摩尔(mol)计的所述式(I)化合物与以升(L)计的所述溶剂的比为1:2.5-5。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式(I)化合物与碳酸钠的摩尔比为1:4-8。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于:反应时间为18-24h，反应温度为 90-1IO0C ο
【文档编号】C07D333/12GK103980247SQ201410206888
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2014年5月14日 优先权日:2014年5月14日
【发明者】郑攀锋 申请人:郑攀锋