专利名称：哒嗪酮衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新的、具有治疗肾炎和/或防止内毒素休克作用的哒嗪酮衍生物及其制备方法。
日本临时专利公开23853/1988中公开了苯磺酰胺基-2，3-二氢化茚基化合物例如6-(2-苯磺酰胺基-2，3-二氢化茚-5-基)-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮具有抗血栓形成作用。此外，在PCT专利公开WO92/15558中公开了苯磺酰氨基烷基茚衍生物例如6-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基甲基]茚-5-基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮具有血栓烷A2拮抗作用。
日本临时专利公开124279/1978中公开了吡啶氨基烷基苯基衍生物例如5-甲基-6-(4-[2-(吡啶-3-基羰基氨基)乙基]苯基)-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮具有抗过敏作用。此外，在日临时专利公开212552/1986中公开了苯磺酰氨基苯基衍生物例如6-(4-[2-苯基磺酰氨基乙基]苯基)哒嗪-3(2H)-酮具有抗血栓形成活性。
另一方面，作为治疗患有严重革兰氏阴性菌感染患者中发生的内毒素休克的治疗剂，经常使用的是类固醇激素、抑肽酶(蛋白酶抑制剂)和多巴酚丁胺(强心药)。
此外，作为肾炎的治疗剂，经常使用的是强的松龙(类固醇剂)、环磷酰胺(免疫抑制剂)、潘生丁、克冠二氮卓(抗血小板剂)和肝素(抗凝剂)。
本发明的目的是提供新的、具有极好的治疗肾炎和/或极好的防止内毒素休克作用、并且对循环系统的副作用低的哌嗪酮衍生物及其制备方法。
也就是说，本发明涉及式I所示的哒嗪酮衍生物或其可药用盐，及其制备方法 其中X表示氢原子、可以具有一个或多个取代基的低级烷基、低级烷氧基、羧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、低级烷硫基、羟基、可以具有一个或多个取代基的氨基、或卤原子；Y表示一个单键、氧原子或硫原子；A表示可以具有一个双键的直链或支链亚烷基；B和R2各自表示如下B表示羰基或硫代羰基；并且R2表示可以被取代的、具有1-10个碳原子的烷基，具有3-6个碳原子的环烷基，低级链烯基，苯基取代的低级链烯基，可以具有一个或多个取代基的低级烷氧基，苯氧基，低级烷氨基，低级链烯基氨基，苯氨基，低级链烯氧基，可以具有一个或多个取代基的、具有至少一个氮原子、氧原子和硫原子作为杂原子的单环或双环杂环芳基，或者可以具有一个或多个取代基的芳基；或者B表示磺酰基；并且R2表示可以被取代的、具有1-10个碳原子的烷基，具有3-6个碳原子的环烷基，低级链烯基，苯基取代的低级链烯基，或者可以具有一个或多个取代基的、具有至少一个氮原子、氧原子和硫原子作为杂原子的单环或双环杂环芳基；R1表示氢原子，可以被取代的低级烷基，或者低级链烯基；R3表示氢原子或者可以被取代的低级烷基；R4表示氢原子或者低级烷基；并且R5表示氢原子或者低级烷基。
下面将详细解释本发明。
式(I)中的X表示氢原子；可以被取代的低级烷基，优选具有1-6个碳原子，更优选具有1-4个碳原子，特别优选具有1-3个碳原子；低级烷氧基，优选具有1-6个碳原子，更优选具有1-4个碳原子，特别优选具有1-3个碳原子；羧基；低级烷氧基羰基，优选具有2-7个碳原子，更优选具有2-5个碳原子，特别优选具有2-4个碳原子；硝基；氰基；低级烷硫基，优选具有1-6个碳原子，更优选具有1-4个碳原子，特别优选具有1-3个碳原子；羟基；可以被取代的氨基；或卤原子例如氯、溴、碘或氟。作为可以被取代的烷基的取代基，可以提及的是卤原子；低级烷氧基；可以被一-或二-低级烷基或酰基取代的氨基；或者低级烷硫基。作为氨基的取代基，可以提及的是低级烷基、酰基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基(所述氨基甲酰基或硫代氨基甲酰基的氮原子可以进一步被1或2个低级烷基取代)和低级烷基氨基甲酰基，此外，取代的氨基包括如下的氨基其中氮原子上两个取代基的末端结合在一起形成环结构，例如吡咯烷子基、哌啶子基、全氢化吖庚因-1-基、吗啉代、硫代吗啉代和哌嗪子基(所述哌嗪子基4-位上的氮原子可以进一步被低级烷基、低级链烯基、酰基、芳基等取代)。
式(I)中的Y表示一个单键；氧原子或硫原子；优选为一个单键。
式(I)中的A表示可以具有一个双键的直链或支链亚烷基，优选具有1-10个碳原子，更优选具有2-10个碳原子，特别优选具有2-6个碳原子。可以提及的A的具体实例为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、九亚甲基、2-甲基四亚甲基、2-乙基四亚甲基和1-亚丁烯基(表示支链或双键位置的该数字是从式(I)中键合的部分结构Y的一侧碳原子编号的)，优选亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、2-甲基四亚甲基和2-乙基四亚甲基。
式(I)中的B表示羰基或硫代羰基或磺酰基。当B表示羰基或硫代羰基时，式(I)中的R2表示可以被取代的、具有1-10个碳原子的烷基，优选具有1-6个碳原子，更优选具有1-4个碳原子；具有3-6个碳原子的环烷基；低级链烯基，优选具有2-7个碳原子，更优选具有2-5个碳原子；可以具有一个取代基的低级烷氧基，优选具有1-6个碳原子，更优选具有1-4个碳原子；苯氧基；低级烷氨基，优选具有1-6个碳原子，更优选具有1-4个碳原子；低级链烯基氨基，优选具有2-7个碳原子，更优选具有2-5个碳原子；苯氨基；低级链烯氧基，优选具有2-7个碳原子，更优选具有2-5个碳原子；可以被取代的、具有至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的单环或双环杂环芳基；或者可以被取代的芳基。当B表示磺酰基时，R2表示可以被取代的、具有1-10个碳原子的烷基，优选具有1-6个碳原子，更优选具有1-4个碳原子；具有3-6个碳原子的环烷基；低级链烯基，优选具有2-7个碳原子，更优选具有2-5个碳原子；苯基取代的低级链烯基，优选具有2-7个链烯基碳原子，更优选具有2-5个链烯基碳原子；或者可以被取代的、具有至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的单环或双环杂环芳基。
在R2中，作为烷基的取代基，可以提及的是卤原子；低级烷氧基；可以被单-或二-烷基或低级酰基取代的氨基；或者低级烷硫基。
可以提及的苯基取代的低级链烯基是例如苯乙烯基。可以提及的可具有一个取代基的低级烷氧基是，例如可以被苯基取代的低级烷氧基。作为可以具有一个或多个取代基的、具有至少一个氮原子、氧原子和硫原子作为杂原子的单环或双环杂环芳基，可以提及的是例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、三嗪基、四唑基、喹喔啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、酞嗪基或苯并呋喃基，这些基团各自可以被1-4个选自下列的取代基取代低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基。巯基、氰基、氨基、一低级烷氨基、二低级烷氨基、酰胺基、卤原子、苯氧基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基羰基、氨基甲酰基、一低级烷基氨基甲酰基和二低级烷基氨基甲酰基。可以提及的具有一个或多个取代基的芳基是例如可以被1-3个选自下列的取代基取代的苯基低级烷氧基、苯基取代的低级烷氧基、卤原子、羟基、三氟甲基、硝基、低级烷基和二低级烷氨基。
式(I)中的R1表示氢原子；可以被取代的低级烷基，优选具有1-6个碳原子，更优选具有1-4个碳原子，特别优选具有1-3个碳原子；或者低级链烯基，优选具有2-7个碳原子，更优选具有2-5个碳原子。可以提及的烷基的取代基是苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡嗪基。
式(I)中的R3表示氢原子或者可以被取代的低级烷基，该低级烷基优选具有1-6个碳原子，更优选具有1-4个碳原子，特别优选具有1-3个碳原子。可以提及的烷基的取代基是氰基、可以被取代的氨基、烷基氨基甲酰基、烷氧羰基、羟基羰基、可以被取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、四唑基或哌嗪基。
作为可以被取代的氨基，可以提及的是上面对X所述的哪些。
作为可以被取代的苯基，可以提及的是上面对R2所述的哪些。
式(I)中的R4和R5各自表示氢原子或低级烷基，该低级烷基优选具有1-6个碳原子，更优选具有1-4个碳原子，特别优选具有1-3个碳原子。
在本发明所需的化合物(I)中，作为优选化合物的实例，可以提及的是例如，包括具有至少一个下列特征的化合物的一组化合物(a)X是氢原子，(b)Y是一个单键，(c1)A是具有2-10个碳原子、可以具有一个双键的直链或支链亚烷基，(c2)A是具有2-6个碳原子的直链或支链亚烷基，(d1)B是羰基，(d2)B是磺酰基，(e1)R2是可以具有1或2个选自下列一组基团的取代基的吡啶基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、巯基、氰基、氨基、取代的氨基、卤原子、苯氧基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基羰基、氨基甲酰基、一低级烷基氨基甲酰基和二低级烷基氨基甲酰基；低级烷基；或者低级链烯基，更优选的是，(e2)R2是可以具有1或2个选自下列一组基团的取代基的吡啶基低级烷基、低级烷氨基和氨基；低级烷基；或低级链烯基，(e3)R2是低级烷基或低级链烯基，更优选的是，(e4)R2是乙烯基或低级烷基；(e5)R2是可以任选地被一个或两个选自低级烷基、低级烷氨基和氨基的基团取代的吡啶基，(f)R3是氢原子，(g)R4是氢原子，并且(h)R5是氢原子。
作为更优选的化合物，可以提及的是例如，包括具有下列特征的化合物的一组化合物(d1)和(e1)，或者(d2)和(e3)。
作为进一步优选的化合物，可以提及的是例如，包括具有下列特征的化合物的一组化合物(d1)和(e5)，或者(d2)和(e4)。
作为特别优选的化合物，可以提及的是例如，包括具有下列特征的化合物的一组化合物(b)、(c1)、(d1)、(e1)，(f)、(g)和(h)，或者(b)、(c1)、(d2)、(e3)，(f)、(g)和(h)。
作为最优选的化合物，可以提及的是例如，包括具有下列特征的化合物的一组化合物(b)、(c2)、(d1)、(e5)，(f)、(g)和(h)，或者(b)、(c2)、(d2)、(e4)，(f)、(g)和(h)。
在R2的“可以具有一个或多个取代基的吡啶基”中，取代基在吡啶环上的位置和部分结构-B-键合的位置没有特别限制，但是作为优选的实例，可以提及的是通过部分结构-B-在吡啶环的3-位与吡啶基键合，即取代或未取代的吡啶-3-基。再有，作为具有一个或多个取代基的吡啶基的优选实例，可以提及的是2-位或4-位一取代或2，4-二取代的吡啶-3-基。其中，更优选的是未取代的吡啶-3-基或2-位取代的吡啶-3-基。而且，X在苯环上的取代位置没有特别限制，但是优选的是X的取代位置位于苯环上哒嗪-3(2H)-酮部分取代位置的邻位。
当本发明所需的式(I)化合物具有不对称原子时，不对称原子的所有立体异构体及其混合物都包括在本发明内。
本发明所需化合物的具体实例示于下表1-5中，但是本发明所需化合物不仅限于此。
表1
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表2
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表4
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表5
本发明所需式(I)化合物可以以游离的形式或以其可药用盐的形式用作药用。作为可药用的盐，可以提及的是无机酸盐例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐和氢溴酸盐，以及有机酸盐例如乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、草酸盐和甲磺酸盐，特别是盐酸盐。
此外，所需式(I)化合物的盐可以是与树脂，例如具有氨基、季氨基或磺酸基的聚乙烯树脂或具有羧基的树脂例如聚丙烯酸树脂形成的盐。而且，该盐可以是与金属例如铁和铜的配合物，或者是氯化铵盐。因此，应该理解，所需的式(I)化合物及其盐包括所有的分子内盐、加成物、配合物、溶剂化物及其水合物。
本发明所需的化合物(I)可以经口或非肠道途径施用，它可以通过与适于口服或经非肠道途径施用的赋形剂混合，以药物制剂的形式使用。该药物制剂可以是固体制剂例如片剂、颗粒剂、胶囊和粉末，或者是液体制剂例如溶液、悬浮液和乳液。此外，当所需化合物经非肠道途径施用时，它可以以注射液的形式使用。
剂量的变化取决于患者的年龄、体重和状态以及患者所患的疾病，但是通常情况下，对于口服来说，每日的剂量优选为1-300毫克/公斤，特别是3-100毫克/公斤，对于非肠道施用来说，日剂量优选为0.01-50毫克/公斤，特别是0.1-20毫克/公斤。
根据本发明，本发明所需的化合物可以通过下述方法制备。
制备方法(A)在所需的化合物(I)中，以式(I-a)表示的哒嗪酮化合物及其可药用盐可以通过例如下述方法制备 其中W表示氧原子或硫原子；R21表示具有1-10个碳原子的、可以被取代的烷基，具有3-6个碳原子的环烷基，低级链烯基，苯基取代的低级链烯基，可以具有一个或多个取代基的低级烷氧基，苯氧基，低级烷氨基，低级链烯基氨基，苯氨基，低级链烯氧基，可以具有一个或多个取代基的、具有至少一个氮原子、氧原子和硫原子作为杂原子的单环或双环杂环芳基，或者可以具有一个或多个取代基的芳基；并且X、Y、A、R1、R3、R4和R5具有如上所定义的相同含义，将式(II)所示的哒嗪酮化合物或其盐与式(III)所示的化合物、其活性衍生物或其盐反应 其中X、Y、A、R1、R3、R4和R5具有如上所定义的相同含义， 其中W和R21具有如上所定义的相同含义，并且，如果需要，将所得化合物转化为其可药用的盐。
制备方法(B)在所需的化合物(I)中，以式(I-b)表示的哒嗪酮化合物及其可药用盐可以通过例如下述方法制备 其中R22表示具有1-10个碳原子的、可以被取代的烷基，具有3-6个碳原子的环烷基，低级链烯基，苯基取代的低级链烯基，或者可以具有一个或多个取代基的、具有至少一个氮原子、氧原子和硫原子作为杂原子的单环或双环杂环芳基；并且X、Y、A、R1、R3、R4和R5具有如上所定义的相同含义，将式(II)所示的哒嗪酮化合物或其盐与式(IV)所示的化合物反应 其中X、Y、A、R1、R3、R4和R5具有如上所定义的相同含义，R22-SO2Z (IV)其中Z表示活性残基；R22具有如上所定义的相同含义，并且，如果需要，将所得化合物转化为其可药用的盐。
制备方法(C)所需化合物(I)还可以如下制备，例如将式(V)所示化合物氧化 其中X、Y、A、B、R1、R2、R3、R4和R5具有如上所定义的相同含义，并且，如果需要，将所得化合物转化为其可药用的盐。
在上述制备方法(A)中，当使用化合物(III)或其盐制备化合物(I-a)时，该反应可以在缩合剂存在或不存在的条件下，如果需要，在酸受体存在下，在合适的溶剂中进行。
可以使用的缩合剂是常用的缩合剂，例如1，3-二环积极碳化二亚胺、羰基二咪唑、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺和氰化磷酸二乙酯。可以使用的化合物(II)的盐是常用的盐，例如碱金属盐、碱土金属盐和有机胺盐。在与化合物(I)的反应中，优选将上述盐预先转化为游离化合物，然后用于该反应。
在制备方法(A)中，当使用化合物(III)的活性衍生物制备化合物(I-a)时，该反应可以在合适的溶剂中、在酸受体存在或不存在下进行。可以使用的活性衍生物是缩合反应中常用的任何活性衍生物，例如酰卤、混合酸酐和活性酯。可以使用的活性衍生物的盐是例如无机酸如盐酸、氢溴酸和硫酸的盐。
在制备方法(B)中，当使用化合物(IV)制备化合物(I-b)时，该反应可以在合适的溶剂中、在酸受体存在下进行。
此外，可以在反应体系中通过使用引入甲硅烷基的试剂(例如三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷和叔丁基二甲基氯硅烷)将化合物(I)一次转化为氨基甲硅烷基衍生物，然后用化合物(IV)制备化合物(I-b)。
可以提及的化合物(IV)的活性残基是亲核消除的基团，例如卤原子、烷氧基、低级烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、低级烷基取代的苯磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基的基团。
在上述制备方法(A)和制备方法(B)中，可以使用的化合物(II)的盐是例如无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的盐，或者有机酸例如琥珀酸、富马酸和马来酸的盐。
在上述制备方法(A)和制备方法(B)中，可以提及的酸受体是碱金属碳酸盐例如碳酸钾和碳酸钠，碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钾和碳酸氢钠，碱金属氢氧化物例如氢氧化钠和氢氧化钾，三低级烷基胺例如三乙胺、三丁胺和二异丙基乙胺，叔胺例如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，以及芳胺例如吡啶、二甲基吡啶、可力丁和二甲基苯胺。
在上述制备方法(A)和制备方法(B)中使用的溶剂可以是任何对制备方法(A)和(B)的反应没有不良影响的惰性溶剂，其中可以包括例如卤代溶剂例如氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷；芳烃例如甲苯和二甲苯；醚类溶剂例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚和1，2-二甲氧基乙烷；酮类溶剂例如丙酮和甲基乙基酮；乙腈；吡啶；2，6-二甲基吡啶；二甲基甲酰胺；二甲基亚砜；1，3-二甲基-2-咪唑烷酮；这些溶剂的混合溶剂；以及任何这些溶剂与水的混合物。
制备方法(A)和(B)可以在冷却或加热的条件下，例如优选在-30℃至150℃，特别是在-10℃至室温下进行。
制备方法(C)的氧化反应可以按照常规方法进行，并且适于例如通过下列方法进行在碱性条件下和合适的溶剂中，用3-硝基苯磺酸钠处理化合物(V)；在酸性条件下，在溴化氢-乙酸中，用二甲基亚砜进行氧化还原反应；或者用溴或氯等将其卤化，并使该卤代化合物脱卤化氢。
适于使用的溶剂是水、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸或溴化氢-乙酸溶液。
在本发明的反应中，当使用具有不对称原子的化合物作为起始化合物(II)或(V)时，可以分别得到相应的所需化合物(I)、(I-a)或(I-b)，而没有该不对称原子的外消旋作用。
通过式(VI)所示的化合物与肼反应可以制备本发明的起始化合物(II) 其中R11表示氢原子、可以被取代的低级烷基或低级链烯基；并且X、Y、A、R4和R5具有如上所定义的相同含义，并且当R11表示氢原子时，如果需要，通过例如，在合适的还原剂例如硼氢化钠(NaBH4)和硼三乙酸基氢化钠[NaB(OCOCH3)3H]存在下将氨基和相应的醛化合物还原烷基化的方法，将氨基烷基化，然后进行氧化反应。
在上述反应中，化合物(VI)与肼的反应适于在合适的溶剂中或者在无溶剂的条件下进行。
所述溶剂可以是对反应没有不良影响的任何溶剂，可以包括例如低级醇如甲醇和乙醇，低级脂族酸例如乙酸和丙酸，芳烃例如甲苯和二甲苯，醚例如四氢呋喃和二噁烷，水，以及上述溶剂与水的混合物。该反应适于在很宽的温度范围内进行，该温度范围可以从室温至反应混合物的沸点，例如优选10℃至200℃，特别是20℃至150℃。
氧化反应可以按照与上述制备方法(C)的氧化反应同样的方式进行。
起始化合物(VI)可以通过例如下列方法进行其中，如果需要，在式(VII)所示化合物的氨基脱保护之后 其中X、Y、A和R11具有如上所定义的相同含义，将所述化合物与式(VIII)所示化合物反应 其中R6表示酯残基；并且Z具有如上所定义的相同含义，或者将所述化合物与式(IX)所示的化合物反应 其中R41表示低级烷基；并且R51表示低级烷基，然后除去酯残基和/或脱去保护基。
此外，起始化合物(VI)可以通过例如下列方法制备其中，在式(VII)所示化合物的氨基脱保护之后 其中X、Y、A和R11具有如上所定义的相同含义，将所述化合物与式(X)所示化合物反应 其中V表示卤原子；并且Z和R41具有如上所定义的相同含义，得到式(XI)所示的化合物 其中R7表示氨基的保护基；并且X、Y、A、V、R11和R41具有如上所定义的相同含义，所得到的化合物与式(XI)所示化合物反应 其中R6具有如上所定义的相同含义，得到式(XIII)所示化合物 其中X、Y、A、R6、R7、R11和R41具有如上所定义的相同含义，然后将所得到的化合物水解和/或脱去保护基。
此外，起始化合物(VI)可以通过例如下列方法制备其中，在式(VII)所示化合物的氨基脱保护之后 其中X、Y、A和R11具有如上所定义的相同含义，将所述化合物与式(XIV)所示化合物反应 其中Z和R51具有如上所定义的相同含义，得到式(XV)所示的化合物 其中X、Y、A、R7、R11和R51具有如上所定义的相同含义，所得到的化合物与乙酰氰基醇等反应，得到式(XVI)所示化合物 其中X、Y、A、R7、R11和R51具有如上所定义的相同含义，并且将所得到的化合物水解和/或脱去保护基。
可以提及的氨基的保护基是可以用作氨基的保护基的常用保护基，例如酰基如乙酰基和邻苯二甲酰基。
可以提及的酯残基是例如低级烷基。
在本说明书中，可以提及的低级烷基是例如具有1-6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基，优选具有1-4个碳原子，特别是1-3个碳原子。可以提及的低级烷氧基是例如具有1-6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基和异戊氧基，特别是具有1-4个碳原子。可以提及的低级链烯基是例如具有2-7个碳原子的链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-甲基烯丙基、1-，2-或3-丁烯基、1-，2-，3-或4-戊烯基和1-，2-，3-，4-或5-己烯基，特别是2-5个碳原子。
在本说明书中，取代的氨基包括所有的一低级烷氨基、二低级烷氨基、酰氨基、N-低级烷基-N-低级烷氧羰基氨基、N-低级烷基-N-氨基甲酰基氨基、N-低级烷基-N-硫代氨基甲酰基氨基(所述氨基甲酰基或硫代氨基甲酰基的氮原子可以进一步被1或2个低级烷基取代)和低级烷基氨基甲酰基，并且还包括那些其中氮原子上两个取代基的末端结合在一起形成环结构的氨基，例如吡咯烷子基、哌啶子基、全氢化吖庚因-1-基、吗啉代、硫代吗啉代和哌嗪子基(所述哌嗪子基4-位上的氮原子可以进一步被低级烷基、低级链烯基、酰基、芳基等取代)。
可以提及的酰基是例如甲酰基；具有2-7个碳原子的低级烷基羰基例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基和己酰基，优选具有2-4个碳原子；具有2-7个碳原子的低级烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基，优选具有2-4个碳原子。
低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基可以是直链或支链的。
可以提及的卤原子是氯、溴、氟和碘。
本发明将通过下列试验实施例和实施例进行详细的描述，但是本发明不仅仅限于这些实施例。在实施例1-29、实施例65-66、实施例77-86和实施例88中描述了起始化合物，在实施例30-64、实施例67-76、实施例87和实施例89-103中描述了所需的化合物。
试验实施例1抗肾炎作用用佐剂和从WKY大鼠得到的肾小球基底膜部分使兔免疫，然后收集兔的全血，得到肾中毒的血清(NTS)。用生理盐水将该NTS稀释50倍，给8周龄的雄性WKY大鼠每公斤体重静脉内注射2.5毫升稀释的NTS引起肾炎。给正常组静脉内注射同样量的生理盐水。
一个试验组包括6只大鼠。使用少量的吐温80(商品名，由Nacalai Tesque Co.生产)将每一试验化合物悬浮在纯化水中，每天两次口服30毫克/公斤/10毫升的剂量，连续服用8天，一天两次。给正常组和对照组口服同样量的纯化水。在第七天，将大鼠置于代谢笼中，收集24小时的尿。采用磺基水杨酸法测量尿中蛋白的浓度，测定蛋白的排泄量(毫克/天)，并且通过下列等式计算蛋白排泄的抑制率。 表6给出了结果。由表6可以清楚地看出，服用本发明所需化合物组的蛋白排泄以约65至90％的高抑制率得到抑制。
表6
试验实施例2对循环系统的副作用一个试验组包括4只大鼠。使用少量的吐温80(商品名，由Nacalai Tesque Co.生产)将每一试验化合物悬浮在纯化水中，每天给正常的清醒大鼠口服30毫克/公斤/10毫升的剂量。在服用前和服用后2小时测定收缩血压和心率。在于40℃预处理15分钟的条件下，通过尾套法(KN-210，商品名，由Natsume Seisakusho生产)测量收缩血压和心率。按照下列等式计算相应的变化率。
结果示于表7中。
表7
*)已知化合物5-甲基-6-(4-[2-(吡啶-3-基羰基氨基)乙基]苯基)-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(日本临时专利公开124279/1978中描述的化合物)由表7可以清楚地看出，可以理解本发明所需的化合物对心率和收缩血压没有不良影响，并且对循环系统的副作用低。
试验实施例3对循环系统的副作用经静脉注射30毫克/公斤戊巴比妥钠使12只雄性和雌性mongrel狗(每一试验化合物用6只狗)麻醉。然后通过连续注射5毫克/公斤/小时的戊巴比妥钠保持深度麻醉，并且通过在气管内插管进行人工呼吸。由左右两侧股骨静脉分别插入用于注射麻醉溶液和用于施用每一试验化合物的套管。由右侧股骨动脉插入用于测量血压的套管，并将该套管的末端部分保留在腹部动脉内，由左侧颈动脉插入用于测量左心室压的套管，并将该套管的末端部分保留在左心室内。将试验化合物溶于25％羟基-β-环糊精溶液中，并经静脉内注射。所施用溶液的量为0.15毫克/公斤。试验化合物的施用剂量为300微克/公斤，在给药前至给药后1小时测定血压、心率和左心室压。作为心收缩力的指标，采用左心室压的最大升高率(LVdp/dtmax)。采用压力放大器(AP-621G，商品名，由Nihon Kodensha制造)，通过压力传导器(TP-400T，商品名，由Nihon Kodesha制造)由动脉插管测量血压，并且经电阻-电容电路(AD-601G，商品名，由Nihon Kodensha制造，时间持续3秒钟)测定平均血压。对于左心室压，按照与测定血压同样的方式，通过使用压力放大器，经micro-tip套管压力传导器(SPC-350，商品名，由Millar Instruments制造)测量左心室压，用微分放大器(EQ-601G，商品名，由Nihon Kodensha制造)测定LVdp/dtmax值(LVP的最大增加率)。此外，以左心室压脉冲波为触法，通过心率计(AC-601G，商品名，由Nihon Kodensha制造)测量心率。
按照下列等式，计算相应的血压、心率和LVdp/dtmax的变化率。
施用试验化合物与施用后1小时之间相应的变化率最大时的值示于表8中。
表8
*)已知化合物与上述的相同。
由表8可以清楚地看出，可以理解本发明所需的化合物对心率、血压和左心室压的升高率LVdp/dtmax(即左心室的收缩力)没有不良影响，并且对循环系统的副作用低。
实施例1将45.9克草酰氯和5滴二甲基甲酰胺加入含有45.5克氢琥珀酸甲酯的二氯乙烷溶液(500毫升)中，并在室温搅拌该混合物3小时。在冰冷却下，向其中加入含有31.3克[4-(乙酰氨基)丁基]苯和91.9克无水氯化铝的二氯乙烷溶液(60毫升)，并搅拌该该混合物1小时。将反应混合物倒入水中，过滤收集有机层。有机层用水洗涤并干燥后，除去溶剂。所得到的粗结晶从乙酸乙酯中重结晶，得到42.3克4-[4-(乙酰氨基)丁基]-1-(3-甲氧羰基丙酰基)苯。熔点94-95℃。
实施例2-5采用与实施例1相同的方式处理相应的起始化合物，得到表9中所示的化合物。
表9
实施例6将43.0克4-[4-(乙酰氨基)丁基]-1-(3-甲氧羰基丙酰基)苯悬浮在480毫升10M盐酸中，并将该混合物加热回流过夜。除去10M的盐酸，向所得粗结晶(36.5克)中加入350毫升乙酸和20.7克一水合肼，并将该混合物加热回流3小时。将该混合物浓缩至一半的乙酸量，向浓缩液中加入400毫升乙醚，过滤收集沉淀的结晶。将该结晶溶于200毫升水中，用氨水中和该溶液。过滤收集沉淀的结晶，干燥，然后从甲醇中重结晶，得到30.1克6-[4-(4-氨基丁基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮。熔点167-168℃。
实施例7-10采用与实施例6相同的方式处理相应的起始化合物，得到表10中所示的化合物。
表10
实施例11在冰冷却下，向含有12.83克[2-甲基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁基]苯和9.29克琥珀酸酐的二氯乙烷悬浮液(250毫升)中加入24.86克无水氯化铝，并在室温搅拌该混合物2小时。将反应混合物倒入水中，过滤收集有机层。有机层用水洗涤并干燥后，除去溶剂。所得到的粗结晶从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到16.11克4-(2-甲基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁基)-1-(3-羟基羰基丙酰基)苯。熔点142-143℃。
实施例12-14采用与实施例11相同的方式处理相应的起始化合物，得到表11中所示的化合物。
表11
实施例15向含有15.06克4-(2-甲基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁基)-1-(3-羟基羰基丙酰基)苯的乙醇溶液(500毫升)中加入9.61克一水合肼，并将该混合物加热回流2.5小时。冷却后，过滤收集沉淀的结晶，并从乙酸乙酯中重结晶，得到8.14克6-[4-(4-氨基-2-甲基丁基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮。熔点112-114℃。
实施例16-18采用与实施例15相同的方式处理相应的起始化合物，得到表12中所示的化合物。
表12
实施例19将15.00克6-[4-(4-(氨基丁基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮悬浮在200毫升乙酸中。向该悬浮液中加入100毫升25％溴化氢-乙酸溶液，然后加入5.35克二甲基亚砜，并在室温搅拌该混合物4.5小时。向反应混合物中加入400毫升异丙基醚，过滤收集沉淀的结晶，并从甲醇中重结晶，得到18.94克6-[4-(4-氨基丁基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮氢溴酸盐。熔点271-273℃(分解)。
实施例20-29采用与实施例19相同的方式处理相应的起始化合物，得到表13中所示的化合物。
表13
表13(续)
实施例30在冰冷却下，向含有1.65克6-[4-(4-氨基丁基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮氢溴酸盐、0.78克烟酸和1.55克三乙胺的二甲基甲酰胺悬浮液(30毫升)中滴加含有1.06克氰化磷酸二乙酯的二甲基甲酰胺溶液(10毫升)，并搅拌该混合物1小时。将反应混合物倒入水中，过滤收集沉淀的结晶。所得到的粗结晶用水洗涤，干燥，然后从甲醇中重结晶，得到1.11克6-[4-(4-吡啶-3-基羰基氨基)丁基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。熔点190-191℃。
实施例31-47采用与实施例30相同的方式处理相应的起始化合物，得到表14-16中所示的化合物。
表14
表14(续)
表15
表16
实施例48向2.01克6-[4-(4-氨基丁基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮氢溴酸盐在乙酸乙酯(40毫升)和四氢呋喃(10毫升)中的悬浮液中加入含有4.30克无水碳酸钾的水溶液(25毫升)。在冰冷却下，向其中加入2.23克烟酰氯盐酸盐，并将该混合物搅拌3小时。过滤收集沉淀的结晶，用水洗涤，干燥，然后从甲醇中重结晶，得到1.30克6-[ 4-(4-吡啶-3-基羰基氨基)丁基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。熔点与实施例30的化合物相同。
实施例49-51采用与实施例48相同的方式处理相应的起始化合物，得到表17中所示的化合物。
表17
实施例52(1)向含有7.51克6-[4-(3-氨基丙基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的1，3-二甲基-2-咪唑烷酮悬浮液(75毫升)中加入7.50克三乙胺，并将该混合物在室温搅拌10分钟。然后，向该组合物中加入含有5.85克氯乙基磺酰氯的四氢呋喃(40毫升)溶液，并在室温搅拌所得混合物1小时。将反应混合物倒入冰水中，过滤收集沉淀的结晶，从乙腈中重结晶，得到5.39克6-[4-(3-乙烯基磺酰氨基丙基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮。熔点133-135℃。(2)向含有5.30克6-[4-(3-乙烯基磺酰氨基丙基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的25％溴化氢-乙酸悬浮液(50毫升)中加入1.7克二甲基亚砜，并在室温搅拌该混合物4.5小时。除去溴化氢和乙酸后，向残余物中加入15％甲基硫醇钠水溶液(100毫升)，并在60℃搅拌该混合物1.5小时。冷却后，用盐酸中和该混合物，过滤收集结晶，用水洗涤，干燥，然后从乙腈中重结晶，得到3.90克6-[4-(3-(2-甲基硫代乙基)磺酰氨基丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。熔点173-174℃。(3)向含有5.36克6-[4-(3-(2-甲基硫代乙基)磺酰氨基丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮的乙酸悬浮液(100毫升)中滴加含有3.20克偏高碘酸钠的水溶液(25毫升)，并在室温搅拌该组合物1.5小时。将反应混合物倒入冰水中，过滤收集沉淀的结晶，干燥，得到5.00克6-[4-(3-(2-甲基亚磺酰基乙基)磺酰氨基丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。熔点176-177℃。(4)在180℃将含有2.48克6-[4-(3-(2-甲基亚磺酰基乙基)磺酰氨基丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮的乙二醇溶液(25毫升)搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中，过滤收集沉淀的结晶，用水洗涤，干燥，然后从甲醇中重结晶，得到1.60克6-[4-(3-(乙烯基磺酰氨基丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。熔点166-168℃。
实施例53向含有3.10克6-[4-(3-氨基丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮氢溴酸盐的1，3-二甲基-2-咪唑烷酮悬浮液(35毫升)中加入3.54克三乙胺。然后向该混合物中加入含有1.95克氯乙基磺酰氯的四氢呋喃溶液(15毫升)，并在室温搅拌所得混合物5小时。将反应混合物倒入冰水中，用氯仿萃取。用水洗涤氯仿层并干燥后，除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶氯仿-甲醇(10∶1))，得到1.19克6-[4-(3-乙烯基磺酰氨基丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。熔点与实施例52-(4)的化合物相同。
实施例54向含有100毫克6-[4-(3-氨基丙氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮氢溴酸盐和37毫克二甲基苯胺的二氯甲烷悬浮液(4毫升)中加入276毫克三乙胺，并在室温搅拌该混合物30分钟。在冰冷却下，向其中加入86毫克三甲基氯甲烷，并在室温搅拌该混合物2小时。再在冰冷却下，向该混合物中滴加含有65毫克氯乙基磺酰氯的二氯甲烷溶液(1毫升)，并在室温搅拌所得混合物30分钟。相该混合物中加入5毫升1M的盐酸，过滤收集有机层。有机层用水洗涤并干燥后，除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶氯仿-甲醇(30∶1))，得到73毫克6-[4-(3-乙烯基磺酰氨基丙氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。熔点197-198℃。
实施例55-63采用与实施例54相同的方式处理相应的起始化合物，得到表18中所示的化合物。
表18
实施例64(1)采用与实施例30相同的方式处理6-[4-(5-氨基戊基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮和烟酸，得到6-[4-(5-吡啶-3-基羰基氨基)戊基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮。熔点133-134℃。(2)采用与实施例19相同的方式处理6-[4-(5-吡啶-3-基羰基氨基)戊基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮，得到6-[4-(5-吡啶-3-基羰基氨基)戊基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。熔点与实施例37中的化合物相同。
实施例65向含有2.0克6-[2-氯-5-(4-氨基丁基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的甲醇溶液(100毫升)中加入1.0克10％甾钯碳(Pd/C)和9.0克甲酸按。将所得悬浮液加热回流12小时。将该悬浮液放置至冷，然后过滤，除去滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶氯仿-甲醇-28％氨水(50∶10∶1))，得到1.3克6-[5-(4-氨基丁基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮。熔点128-130℃。
实施例66采用与实施例65相同的方式处理6-[3-氯-6-(4-氨基丁基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮，得到6-[6-(4-氨基丁基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮。熔点78-80℃。
实施例67(1)在0℃的内部温度下，向含有9.0克6-[4-(4-氨基丁基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的N，N-二甲基乙酰胺悬浮液(270毫升)中加入50克无水碳酸钾，然后加入8.5克烟酰氯盐酸盐。在同样的温度下搅拌该反应混合物30分钟，然后将其倒入冰水中。在室温搅拌该混合物2小时后，再向该混合物中加入水(300毫升)，过滤收集沉淀的结晶。所得结晶用水洗涤，然后从甲醇中重结晶，得到10.3克6-[ 4-(4-吡啶-3-基羰基氨基)丁基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮。熔点178-179℃。(2)将10.0克6-[4-(4-吡啶-3-基羰基氨基)丁基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮溶于乙酸(100毫升)中。向该溶液中加入25％溴化氢-乙酸(100毫升)，并在室温搅拌该混合物5分钟。在室温向该混合物中加入2.9克二甲基亚砜，在同样的温度下搅拌所得混合物1小时。向反应混合物中加入乙醇(150毫升)，并搅拌该混合物2小时。再向该混合物中加入二异丙基醚(150毫升)，将所得混合物搅拌2小时。过滤收集沉淀的结晶，用二异丙基醚洗涤，然后溶于水合乙醇中，并用氨水中和该溶液。过滤收集沉淀的结晶，用水洗涤，然后从甲醇中重结晶，得到8.9克6-[4-(4-吡啶-3-基羰基氨基)丁基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。熔点与实施例30中的化合物相同。
实施例68(1)采用与实施例67-(1)相同的方式处理相应的起始化合物，得到6-[4-(3-吡啶-3-基羰基氯基)丙氧基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮。熔点197-198℃。(2)采用与实施例67-(2)相同的方式处理6-[4-(3-吡啶-3-基羰基氨基)丙氧基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮，得到6-[4-(3-吡啶-3-基羰基氨基)丙氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。熔点与实施例36中的化合物相同。
实施例69将8.9克6-[4-(3-吡啶-3-基羰基氨基)丙氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮溶于热乙醇(180毫升)中。向该溶液中加入18％盐酸-乙醇溶液(10毫升)，并将该混合物放置在室温下。过滤收集沉淀的结晶，用冷的乙醇洗涤，得到9.3克6-[4-(4-吡啶-3-基羰基氨基)丁基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐。熔点245-247℃(从乙醇中重结晶)盐酸盐一水合物熔点240-243℃(从乙醇水溶液中重结晶)实施例70-73采用与实施例69相同的方式处理相应的起始化合物，得到表19中所示的化合物。
表19
实施例74向含有2.0克6-[4-(4-氨基丁氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮氢溴酸盐的二甲基甲酰胺溶液(50毫升)中加入868毫克烟酸、954毫克N-羟基苯并三唑和三乙胺(1.23毫升)。在0℃向该混合物中加入1.35克1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，并在室温搅拌所得混合物6小时，然后倒入冰水中，过滤收集沉淀的结晶。该结晶从乙醇中重结晶，得到1.75克6-[4-(4-吡啶-3-基羰基氨基)丁氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。熔点155-157℃。
实施例75采用与实施例74相同的方式处理相应的起始化合物，得到6-[4-(6-吡啶-3-基羰基氨基)己基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。熔点178-179℃。
实施例76采用与实施例74相同的方式用2-氨基烟酸处理相应的起始化合物，得到6-[4-(3-(2-氨基吡啶-3-基羰基氨基)丙氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。熔点232-234℃。
实施例77(1)采用与实施例11相同的方式处理相应的起始化合物，得到4-(4-邻苯二甲酰亚氨基丁氧基)-1-(3-羟基羰基丙酰基)苯。熔点133-134℃。(2)采用与实施例15相同的方式处理4-(4-邻苯二甲酰亚氨基丁氧基)-1-(3-羟基羰基丙酰基)苯，得到6-[4-(4-氨基丁氧基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮。熔点191-192℃。(3)采用与实施例19相同的方式处理6-[4-(4-氨基丁氧基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮，得到6-[4-(4-氨基丁氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。熔点247-250℃。
实施例78(1)采用与实施例1相同的方式处理相应的起始化合物，得到4-[6-(乙酰氨基)己基]-1-(3-甲氧羰基丙酰基)苯。熔点87-89℃。(2)采用与实施例6相同的方式处理4-[6-(乙酰氨基)己基]-1-(3-甲氧羰基丙酰基)苯，得到6-[4-(6-氨基己基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮。熔点153-154℃。(3)采用与实施例19相同的方式处理6-[4-(6-氨基己基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮，得到6-[4-(6-氨基己基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮氢溴酸盐。熔点251-253℃。
实施例79(1)在冰冷却下，向含有10.0克[4-(乙酰氨基)丁基]苯和9.96克2-氯丙酰氯的200毫升二氯乙烷溶液中加入20.9克无水氯化铝，并将该混合物在5℃搅拌1小时。然后，将反应混合物倒入冰水中，通过分离收集有机层。有机层用水洗涤并干燥后，除去溶剂，得到13.71克4-[4-(乙酰氨基)丁基]-1-(2-氯丙酰基)苯。熔点66-67℃。(2)向含有5.17克60％氢化钠的二甲基甲酰胺悬浮液(300毫升)中滴加27.90克丙二酸二叔丁基酯，并将该混合物在室温搅拌过夜。在冰冷却下，向该反应混合物中滴加含有24.2克4-[4-(乙酰氨基)丁基]-1-(2-氯丙酰基)苯的100毫升二甲基甲酰胺溶液。在室温搅拌所得混合物1小时，并在50℃再搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中，用氯仿萃取。氯仿层用水洗涤并干燥后，除去溶剂，得到35.21克4-[4-(乙酰氨基)丁基]-1-{[3，3-二叔丁氧羰基-2-甲基]丙酰基}苯，为油状物质。(3)向含有35.21克4-[4-(乙酰氨基)丁基]-1-{[3，3-二叔丁氧羰基-2-甲基]丙酰基}苯的二氯甲烷溶液(600毫升)加入70毫升三氟乙酸。在室温搅拌该混合物1.5小时，然后加热回流3小时。除去溶剂后，向残余物中加入400毫升乙酸，并将该混合物回流3小时。除去乙酸，得到19.60克4-[4-(乙酰氨基)丁基]-1-[(3-羟基羰基-2-甲基)丙酰基]苯。IR(纯净的)cm-11720，1680，1610MS(ESI)m/z323(M+NH4)(4)将760毫克4-[4-(乙酰氨基)丁基]-1-[(3-羟基羰基-2-甲基)丙酰基)苯悬浮在24毫升10M盐酸中，并将该悬浮液加热回流过夜。浓缩后，将残余物溶于15毫升乙酸中。向该溶液中加入880毫克一水合肼，并将该混合物加热回流18小时。除去乙酸，将残余物溶于水中。用氨水使该溶液碱化，并用氯仿萃取。氯仿层用水洗涤并干燥后，除去溶剂。所得粗结晶从乙酸乙酯中重结晶，得到421毫克6-[4-(4-(氨基丁基)苯基]-4，5-二氢-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮。熔点135-137℃。
实施例80(1)采用与实施例79-(1)相同的方法处理[3-(邻苯二甲酰亚氨基)丙氧基]苯和2-氯丙酰氯，得到4-[3-(邻苯二甲酰亚氨基)丙氧基]-1-(2-氯丙酰基)苯。熔点137-138℃。(2)采用与实施例79-(2)相同的方法处理4-[3-(邻苯二甲酰亚氨基)丙氧基]-1-(2-氯丙酰基)苯和丙二酸二叔丁基酯，得到4-[3-(邻苯二甲酰亚氨基)丙氧基]-1-{[3，3-二叔丁氧羰基-2-甲基]丙酰基}苯。熔点103-105℃。(3)采用与实施例79-(3)相同的方法处理4-[3-(邻苯二甲酰亚氨基)丙氧基]-1-{[3，3-二叔丁氧羰基-2-甲基]丙酰基}苯，得到4-[3-(邻苯二甲酰亚氨基)丙氧基]-1-[(3-羟基羰基-2-甲基)丙酰基]苯。熔点122-123℃。(4)向含有10.0克4-[3-(邻苯二甲酰亚氨基)丙氧基]-1-[(3-羟基羰基-2-甲基)丙酰基]苯的乙醇悬浮液(200毫升)中加入6.50克一水合肼，并将该混合物加热回流5小时。除去乙醇，将残余物溶于氯仿中。氯仿层用水洗涤并干燥后，除去溶剂，得到6.61克6-[4-(3-(氨基丙氧基)苯基]-4，5-二氢-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮。熔点136-138℃。
实施例81(1)在冰冷却下，向含有590毫克[4-(乙酰氨基)丁基]苯和790毫克2，3-二甲基琥珀酸酐的18毫升二氯乙烷溶液中加入1.64克无水氯化铝，并将该混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中，并用氯仿萃取。氯仿层用水洗涤并干燥后，除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶氯仿-甲醇(4∶1))，得到960毫克4-[4-(乙酰氨基)丁基]-1-[(3-羟基羰基-2，3-二甲基)丙酰基]苯。IR(纯净的)cm-11710，1680，1610MS(ESI)m/z337(M+NH4)(2)向4.02克4-[4-(乙酰氨基)丁基]-1-[(3-羟基羰基-2，3-二甲基)丙酰基]苯中加入80毫升一水合肼，并将该混合物加热回流4小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤并干燥后，除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶氯仿-甲醇-28％氨水(10∶1∶0.1))，得到2.09克6-[4-(4-氨基丁基)苯基]-4，5-二氢-4，5-二甲基哒嗪-3(2H)-酮。IR(纯净的)cm-11680MS(ESI)m/z278(MH)+(3)向含有2.02克6-[4-(4-氨基丁基)苯基]-4，5-二氢-4，5-二甲基哒嗪-3(2H)-酮的乙酸水溶液(44毫升)中加入44毫升25％溴化氢-乙酸溶液，并在室温搅拌该混合物5分钟。然后，向该混合物中加入0.75毫升二甲基亚砜，并搅拌所得混合物6小时。除去溶剂，将残余物溶于150毫升水中。用氨水使该溶液碱化，并用氯仿萃取。氯仿层用水洗涤并干燥后，除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶氯仿-甲醇-28％氨水(10∶1∶0.1))，得到1.52克6-[4-(4-(氨基丁基)苯基]-4，5-二甲基哒嗪-3(2H)-酮。熔点162-163℃。
实施例82(1)采用与实施例79-(1)相同的方法处理[4-(乙酰氨基)丁基]苯和巴豆酰氯，得到4-[4-(乙酰氨基)丁基]-1-(2-丁烯酰基)苯。熔点64-66℃。(2)向含有510毫克4-[4-(乙酰氨基)丁基]-1-(2-丁烯酰基)苯和1.69克乙酰氰醇的甲醇溶液(15毫升)中加入1.1毫升10％碳酸钠水溶液，并将该混合物加热回流2小时。除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶氯仿-甲醇(40∶1))，得到450毫克4-(4-乙酰氨基)丁基]-1-(3-氰基丁酰基)苯。熔点89-90℃。(3)将7.50克4-(4-乙酰氨基)丁基]-1-(3-氰基丁酰基)苯悬浮在180毫升10M的盐酸中，并将该悬浮液加热回流过夜。将反应混合物浓缩至半量，收集沉淀的结晶。该结晶溶于110毫升乙酸中后，向溶液中加入5.29克一水合肼，并将该混合物加热回流4小时。除去乙酸，将残余物溶于水中。用氨水使该溶液碱化，并放置过夜。过滤收集沉淀的结晶，用水洗涤，干燥，然后从乙酸乙酯-甲醇中重结晶，得到4.23克6-[4-(4-(氨基丁基)苯基]-4，5-二氢-4-甲基哒嗪-3(2H)-酮。熔点118-120℃。
实施例83(1)采用与实施例11相同的方法处理[3-(4-邻苯二甲酰亚氨基丁基-4-甲基]氯苯和琥珀酸酐，得到[5-(4-邻苯二甲酰亚氨基丁基-2-(3-羟基羰基丙酰基)-4-甲基]氯苯。熔点116-118℃。(2)采用与实施例15相同的方法处理[5-(4-邻苯二甲酰亚氨基丁基-2-(3-羟基羰基丙酰基)-4-甲基]氯苯和一水合肼，得到6-[2-氯-5-甲基-4-(4-氨基丁基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮。熔点181-182℃。(3)采用与实施例65相同的方法处理6-[2-氯-5-甲基-4-(4-氨基丁基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮，得到6-[3-甲基-4-(4-氨基丁基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮。熔点145-147℃。
实施例84-86采用与实施例67-(1)相同的方式处理相应的起始化合物，得到表20中所示的化合物。
表20
实施例87向含有1.39克6-[4-(4-(氨基丁基)苯基]-4，5-二甲基哒嗪-3(2H)-酮的8 0毫升二甲基甲酰胺溶液中加入690毫克烟酸和760毫克N-羟基苯并三唑。在冰冷却下，向其中加入1.08克1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，并在室温搅拌该混合物3小时。将反应混合物倒入冰水中，过滤收集沉淀的结晶，并从2-丙醇中重结晶，得到1.41克6-[4-[4-(吡啶-3-基羰基氨基)丁基]苯基]-4，5-二甲基哒嗪-3(2H)-酮。熔点211-212℃。
实施例88采用与实施例87相同的方法处理6-[3-甲基-4-(4-(氨基丁基)苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮和烟酸，得到6-[3-甲基-4-[4-(吡啶-3-基羰基氨基)丁基]苯基]-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮。熔点160-161℃。
实施例89采用与实施例87相同的方法处理6-[4-(4-(氨基丁基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮和哒嗪-4-甲酸，得到6-[4-[4-(哒嗪-4-基羰基氨基)丁基]苯基]哒嗪-3(2H)-酮。熔点183-185℃。
实施例90-95采用与实施例67-(2)相同的方式处理相应的起始化合物，得到表21中所示的化合物。
表21
实施例96-102采用与实施例69相同的方式处理相应的起始化合物，得到表22中所示的化合物。
表22
实施例103采用与实施例87相同的方法处理6-[4-(4-(氨基丁基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮和3-甲基-5-羧基异噁唑，得到6-{4-[4-(3-甲基异噁唑-5-基羰基氨基)丁基]苯基]哒嗪-3(2H)-酮。熔点236-238℃。
作为本发明所需化合物的哒嗪酮衍生物(I)及其可药用的盐具有极好的抗肾炎作用和/或极好的防止内毒素休克作用。因此，本发明所需化合物适于用作预防和治疗肾炎的药物(肾小球肾炎(免疫球蛋白A肾病，肾病综合征和狼疮肾炎等))和/或预防肾机能不全的药物。而且，本发明所需化合物适于用作预防和治疗被革兰氏阴性菌严重感染患者中发生的内毒素休克。
本发明所需的化合物(I)具有低毒性。例如当给小鼠口服1000毫克/公斤剂量的6-[4-(4-(吡啶-3-基羰基氨基)丁基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐并观察小鼠3天时，或者当给小鼠腹膜内注射300毫克/公斤剂量的所述化合物并观察小鼠3天时，均未发现小鼠死亡。
此外，本发明所需的化合物(I)具有如上所述的极好的药物作用，并且对循环系统的副作用极低，因此是高度安全的药物。
权利要求
1.式I所示的哒嗪酮化合物或其可药用盐 其中X表示氢原子、可以具有一个或多个取代基的低级烷基、低级烷氧基、羧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、低级烷硫基、羟基、可以具有一个或多个取代基的氨基、或卤原子；Y表示一个单键、氧原子或硫原子；A表示可以具有一个双键的直链或支链亚烷基；B和R2各自表示如下B表示羰基或硫代羰基；并且R2表示可以被取代的、具有1-10个碳原子的烷基，具有3-6个碳原子的环烷基，低级链烯基，苯基取代的低级链烯基，可以具有一个或多个取代基的低级烷氧基，苯氧基，低级烷氨基，低级链烯基氨基，苯氨基，低级链烯氧基，可以具有一个或多个取代基的、具有至少一个氮原子、氧原子和硫原子作为杂原子的单环或双环杂环芳基，或者可以具有一个或多个取代基的芳基；或者B表示磺酰基；并且R2表示可以被取代的、具有1-10个碳原子的烷基，具有3-6个碳原子的环烷基，低级链烯基，苯基取代的低级链烯基，或者可以具有一个或多个取代基的、具有至少一个氮原子、氧原子和硫原子作为杂原子的单环或双环杂环芳基；R1表示氢原子，可以被取代的低级烷基，或者低级链烯基；R3表示氢原子或者可以被取代的低级烷基；R4表示氢原子或者低级烷基；并且R5表示氢原子或者低级烷基。
2.权利要求1的化合物，其中其中X表示氢原子、低级烷氧基或卤原子；Y表示一个单键、氧原子或硫原子；A表示可以具有一个双键的直链或支链亚烷基；B表示羰基或硫代羰基；并且R2表示可以被取代的、具有1-10个碳原子的烷基，具有3-6个碳原子的环烷基，低级链烯基，苯基取代的低级链烯基，可以具有一个或多个取代基的低级烷氧基，苯氧基，低级烷氨基，低级链烯基氨基，苯氨基，低级链烯氧基，可以具有一个或多个取代基的、具有至少一个氮原子、氧原子和硫原子作为杂原子的单环或双环杂环芳基，或者可以具有一个或多个取代基的芳基；或者B表示磺酰基；并且R2表示可以被取代的、具有1-10个碳原子的烷基，具有3-6个碳原子的环烷基，低级链烯基，苯基取代的低级链烯基，或者可以具有一个或多个取代基的、具有至少一个氮原子、氧原子和硫原子作为杂原子的单环或双环杂环芳基；R1表示氢原子，可以被取代的低级烷基，或者低级链烯基；R3表示氢原子或者可以被取代的低级烷基；R4表示氢原子；并且R5表示氢原子。
3.权利要求1或2的化合物，其中B是羰基或硫代羰基，并且R2是可以被卤原子取代的低级烷基；具有3-6个碳原子的环烷基；低级链烯基；苯基取代的低级链烯基；可以被苯基取代的低级烷氧基；苯氧基；低级烷氨基；低级链烯基氨基；苯氨基；低级链烯氧基；吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、噁唑基、吲哚基或异吲哚基，这些基团各自可以被1-4个选自下列的取代基取代低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、巯基、氰基、氨基、一低级烷氨基、二低级烷氨基、酰氨基、卤原子、苯氧基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基羰基、氨基甲酰基、一低级烷基氨基甲酰基和二低级烷基氨基甲酰基；或者可以被1-3个选自下列的取代基取代的苯基低级烷氧基、苯基取代的低级烷氧基、卤原子、羟基、三氟甲基、硝基、低级烷基和二低级烷氨基，或者B是磺酰基，并且R2是可以被卤原子取代的低级烷基；具有3-6个碳原子的环烷基；低级链烯基；苯基取代的低级链烯基；或者吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基或异吲哚基，这些基团各自可以被1-4个选自下列的取代基取代低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、巯基、氰基、氨基、一低级烷氨基、二低级烷氨基、酰氨基、卤原子、苯氧基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基羰基、氨基甲酰基、一低级烷基氨基甲酰基和二低级烷基氨基甲酰基。
4.权利要求1或2的化合物，其中R2是可以具有1或2个选自下列基团的取代基的吡啶基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、巯基、氰基、氨基、取代氨基、卤原子、苯氧基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基羰基、氨基甲酰基、一低级烷基氨基甲酰基和二低级烷基氨基甲酰基；低级烷基；或者低级链烯基。
5.权利要求1或2的化合物，其中R2是可以具有1或2个选自下列基团的取代基的吡啶基低级烷基、低级烷氨基和氨基；低级烷基；低级链烯基或者卤代苯基。
6.权利要求1或2的化合物，其中R2是可以具有1或2个选自下列基团的取代基的吡啶基甲基和氨基；或者乙烯基。
7.权利要求1或2的化合物，其中R1是氢原子。
8.权利要求1或2的化合物，其中R1是低级烷基。
9.权利要求1或2的化合物，其中R3是氢原子。
10.权利要求1或2的化合物，其中B是羰基。
11.权利要求1或2的化合物，其中B是磺酰基。
12.权利要求1或2的化合物，其中Y是一个单键。
13.权利要求1或2的化合物，其中X是氢原子。
14.权利要求1或2的化合物，其中R2是可以具有1或2个选自下列基团的取代基的吡啶基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、巯基、氰基、氨基、取代氨基、卤原子、苯氧基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基羰基、氨基甲酰基、一低级烷基氨基甲酰基和二低级烷基氨基甲酰基；低级烷基；低级链烯基；或者卤代苯基，并且B是羰基。
15.权利要求1或2的化合物，其中R2是低级烷基或低级链烯基，并且B是磺酰基。
16.权利要求1或2的化合物，其中A是具有2-6个碳原子的直链或支链亚烷基。
17.权利要求1或2的化合物，其中R2是可以具有1或2个选自下列基团的取代基的吡啶基低级烷基、低级烷氨基和氨基，R3是氢原子，B是羰基，并且Y是一个单键。
18.权利要求1或2的化合物，其中R2是低级烷基或低级链烯基，B是磺酰基，并且Y是一个单键。
19.权利要求1或2的化合物，其中R1是氢原子，R2是可以具有1或2个选自下列基团的取代基的吡啶基低级烷基、低级烷氨基和氨基，R3是氢原子，B是羰基，并且Y是一个单键。
20.权利要求1或2的化合物，其中R1是氢原子，R2是低级烷基或低级链烯基，B是羰基，并且Y是一个单键。
21.权利要求1、2或19的化合物，其中R1是氢原子，R2是可以具有1或2个选自甲基和氨基的取代基的吡啶基，R3是氢原子，B是羰基，并且Y是一个单键。
22.权利要求1、2或20的化合物，其中R1是氢原子，R2是乙烯基，B是羰基，并且Y是一个单键。
23. 6-[4-(4-(吡啶-3-基羰基氨基)丁基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮或其可药用盐。
24.制备式(I-a)所示哒嗪酮化合物或其可药用盐的方法 其中W表示氧原子或硫原子；R21表示具有1-10个碳原子的、可以被取代的烷基，具有3-6个碳原子的环烷基，低级链烯基，苯基取代的低级链烯基，可以具有一个或多个取代基的低级烷氧基，苯氧基，低级烷氨基，低级链烯基氨基，苯氨基，低级链烯氧基，可以具有一个或多个取代基的、具有至少一个氮原子、氧原子和硫原子作为杂原子的单环或双环杂环芳基，或者可以具有一个或多个取代基的芳基；并且X、Y、A、R1、R3、R4和R5具有如权利要求1所定义的相同含义，该方法包括将式(II)所示的哒嗪酮化合物或其盐与式(III)所示的化合物、其活性衍生物或其盐反应 其中X、Y、A、R1、R3、R4和R5具有如权利要求1所定义的相同含义， 其中W和R21具有如上所定义的相同含义，并且，如果需要，将所得化合物转化为其可药用的盐。
25.制备式(I-b)所示哒嗪酮化合物或其可药用盐的方法 其中R22表示具有1-10个碳原子的、可以被取代的烷基，具有3-6个碳原子的环烷基，低级链烯基，苯基取代的低级链烯基，或者可以具有一个或多个取代基的、具有至少一个氮原子、氧原子和硫原子作为杂原子的单环或双环杂环芳基；并且X、Y、A、R1、R3、R4和R5具有如权利要求1所定义的相同含义，该方法包括将式(II)所示的哒嗪酮化合物或其盐与式(IV)所示的化合物反应 其中X、Y、A、R1、R3、R4和R5具有如权利要求1所定义的相同含义，R22-SO2Z(IV)其中Z表示活性残基；R22具有如上所定义的相同含义，并且，如果需要，将所得化合物转化为其可药用的盐。
26.制备式(I)所示哒嗪酮化合物或其可药用盐的方法 其中X、Y、A、B、R1、R2、R3、R4和R5具有如权利要求1所定义的相同含义，该方法包括将式(V)所示化合物氧化 其中X、Y、A、B、R1、R2、R3、R4和R5具有如权利要求1所定义的相同含义，并且，如果需要，将所得化合物转化为其可药用的盐。
全文摘要
本发明公开了式(I)所示的哒嗪酮化合物或其可药用盐，其中X表示氢原子等；Y表示一个单键、氧原子或硫原子；A表示可以具有一个双键的直链或支链亚烷基；B表示羰基或硫代羰基，并且R
文档编号C07D413/12GK1144802SQ9610687
公开日1997年3月12日 申请日期1996年6月27日 优先权日1995年6月27日
发明者石田昭彦, 山田治民, 谷藤道久, 西山信右, 奥村文和 申请人:田边制药株式会社