制备聚合物的方法，聚合物制品，生物器件和环碳酸酯的制作方法
【专利摘要】本发明涉及制备聚合物的方法，其中在开环聚合过程中，将具有式(1)的至少一种环状(烷基)碳酸酯单体掺入到聚合物链内，其中Y是任选的且表示巯基反应基团的残基，X表示与巯基反应的官能团，L=-[CH2]n，且n=0-10，或L=-[CH2]p-S-S-[CH2]q，且p和q为0-5，或者L=-[PEG]-，且PEG是含-[CH2CH2O]m-基的基团，其中m=1-200，和R2是氢、甲基或乙基。任选地，环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯，或其他额外的单体可用作共聚单体。可将该聚合物形成为聚合物制品，例如聚合物薄膜，例如聚合物涂层和/或被改性和/或交联，涉及可获得的聚合物或聚合物制品，和生物器件，它们的用途，和环状(烷基)碳酸酯。
【专利说明】制备聚合物的方法，聚合物制品，生物器件和环碳酸酯
[0001]本发明涉及制备聚合物的方法，其中环(烷基)碳酸酯通过开环聚合被掺入到聚合物链内，所生产的聚合物，由这种聚合物形成的聚合物制品，掺入该聚合物或聚合物制品的生物器件，和在该聚合中使用的环(烷基)碳酸酯。
[0002]日益增长的生物医疗技术，例如组织工程，再生医学和控制药物释放最初依赖于开发高级的功能生物材料。脂族聚酯和聚碳酸酯因其独特的生物相容性，生物降解性和在生物器件中被美国食品和药品管理局(FDA)批准使用是主要的合成生物材料。例如，它们被应用到可吸收整形外科器件，控制蛋白质释放的微粒，细胞和组织工程支架，在药物-洗脱支架中用作涂层，和用于靶向药物释放的纳米颗粒。然而，常见的生物降解聚合物常常受到它们高的疏水性挑战，不合适的降解曲线，和尤其它们的(表面)性能，例如不存在共价固定生物活性分子，例如药物，肽，蛋白质和不-结垢聚合物用的反应性中心。这一“惰性”性质大大地妨碍了使用该聚合物的生物活性聚合物制品的设计。在过去十年来，巨大的努力针对开发含有例如羟基，羧基，胺，烯丙基，炔/叠氮化物，和丙烯酰基侧基的功能脂族聚酯和聚碳酸酯。基于这些功能聚合物的后-聚合改性可提供各种复杂材料，涂层和器件的引入。
[0003]为 了本发明的目的，本发明开发了功能生物降解聚合物，其中聚合物合成不牵涉保护和去保护工序，且后-聚合改性在温和条件下在没有任何有毒催化剂辅助下且在没有生成任何副产物的情况下定量地进行。按照这一方式，可防止聚合物降解以及可能的被有毒催化剂和副产物污染。
[0004]本发明基于下述发现:具有与巯基反应的环状(烷基)碳酸酯有利地用于生产用硫醇化分子改性的聚合物。这一官能团对自由基聚合有利地显示出低的反应性，和高的亲水性质。因此，在聚合物中使用这种巯基反应性官能团可克服与丙烯酰基官能团有关的问题，且可以在含水介质中能直接改性相应的聚合物制品，例如聚合物薄膜。与最近的评论有关，注意到优选在没有催化剂辅助下，在含水条件下发生对改性聚合物和聚合物制品与涂层的长期需求。
[0005]因此，本发明提供制备聚合物的方法，其中在开环聚合过程中，将至少一种具有式
(I)的环状(烷基)碳酸酯单体掺入到该聚合物链内。
【权利要求】
1.制备聚合物的方法，其中在开环聚合过程中，将至少一种具有式(I)的环状(烷基)碳酸酯单体掺入到该聚合物链内:
2.权利要求1的方法，其中至少一种单体是具有式(2)的环状(烷基)乙烯基砜碳酸酯:
3.权利要求1或2的方法，其中一种单体是具有式(3)的聚乙二醇化的环状(烷基)碳酸酯:
4.权利要求1-3任何一项的方法，其中环状(烷基)碳酸酯单体独立地选自包括下述的组:
5.权利要求1-4任何一项的方法，其中该聚合物是(烷基)聚碳酸酯或其共聚碳酸酯，该方法包括下述步骤: i.提供至少一种具有式(1)的环状(烷基)碳酸酯单体，其中R2是氢、甲基或乙基，且X是与巯基反应的官能团；和 ii.通过开环聚合，聚合一种或多种单体，从而制备巯基反应性聚碳酸酯或共聚碳酸酯作为聚合物。
6.权利要求5的方法，其中在步骤（i)中，加入具有式⑷的环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯:
7.权利要求1-6任何一项的方法，其中额外的单体选自包括下述的组: -具有式(5)的环状C3-C14-烷酯
8.权利要求1-7任何一项的方法，其中将该聚合物成型为聚合物制品，例如聚合物薄膜，例如(药物洗脱的)涂层。
9.权利要求1-8任何一项的方法，其中通过官能配体改性聚合物或聚合物制品中的至少一个巯基反应过的基团，例如马来酰亚胺基，邻吡啶基，碘代乙酰胺基，(烷基)乙烯基砜基和任选地(烷基)丙稀酸基。
10.权利要求9的方法，其中改性包括与含硫醇的官能配体和/或与含胺的官能配体反应，含硫醇的官能配体是2-巯基乙醇，3-巯基丙酸，半胱胺，半胱氨酸，和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-半胱氨酸(RGDC)肽，巯基糖，PEG-SH，H2N-PEG-SH和/或优选含胺的官能配体是PEG-NH2,或2-氨基乙醇。
11.权利要求9或10的方法，其中改性包括与官能巯基反应过的基团M，例如乙烯基砜基反应，所述反应在含水介质中，优选在不存在催化剂的情况下进行。
12.权利要求5-11任何一项的方法，其中该聚合物包括至少一个(烷基)丙烯酰基碳酸酯基，通过光交联和/或Y辐射(烷基)丙烯酰基基团，交联该聚合物和/或聚合物制品O
13.权利要求12的方法，其中交联包括通过与二-硫醇，二-胺，氨基硫醇，例如1，6-己二硫醇，乙二胺，2-半胱胺或其组合反应，交联除了(烷基)丙烯酰基以外的其他巯基反应过的基团。
14.权利要求1-13任何一项的方法，其中聚合是嵌段共聚，所述嵌段共聚包括例如每一单体的至少两个聚合物嵌段。
15.权利要求1-14任何一项的方法，其中采用具有直链形状、支链形状、或星形形状的多官能聚合引发剂进行聚合，优选多官能聚合引发剂是多官能的PEG。
16.通过权利要求1-15任何一项的方法可获得的聚合物、(药物洗脱的)聚合物涂层或聚合物制品，其任选地被官能化和/或交联。
17.—种生物器件，例如支架，血管，和细胞隔室，其包括权利要求16的至少一种聚合物或聚合物制品或者使用它们来制造。
18.权利要求17的生物器件，其中至少一种生物活性试剂，例如药物，蛋白质，(低聚)-肽，适体，核酸，例如DNA和RNA，抗凝血剂，不结垢剂，抗体或酶，及其组合被直接或间接例如借助水凝胶-状层键合到聚合物上。
19.权利要求16的聚合物，其在制备生物器件中使用，和/或在药物中使用。
20.具有下式的环状碳酸酯单体: i.式⑴
【文档编号】C08G64/02GK103930412SQ201180072882
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2011年7月4日 优先权日:2011年7月4日
【发明者】钟志远, 孟凤华, 王荣, J·费延 申请人:Ssens有限责任公司