1、技术领域本发明属于化学药物中间体的制备技术领域，具体涉及一种艾沙康唑中间体的制备方法，即4-(2-((2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-基)噻唑-4-基)苯腈的制备方法。2、
背景技术：
侵入式真菌感染的发病率在过去的20年内节节攀升。随着化疗、移植、HIV/AIDS感染或糖尿病等免疫系统受损患者数量的增多，真菌感染的发病率越来越高，部分真菌感染具有较高的致死率，临床需求更有效的广谱抗真菌药物。艾沙康唑是罗氏研发的最新三唑类抗真菌药，作用机制是抑制真菌细胞膜上麦角固醇生物合成的关键酶-甾醇14a-去甲基化酶，从而破坏膜的完整性，影响膜相连蛋白的功能，最终抑制真菌生长或杀灭真菌。对临床上重要的侵袭性病原真菌具有较好的体外活性，如曲霉菌、镰刀菌、足分支霉菌、念珠菌、接合菌(毛霉菌)和隐球菌。在侵袭性曲霉病和念珠菌病的小鼠模型中，也有较好的药效。艾沙康唑2014年7月向美国FDA递交新药上市申请，同年8月向欧盟药品管理局提交新药上市申请，预计2015年上半年会获得上市许可。与二代上市三唑类抗真菌药物比，艾沙康唑水溶性更好，注射剂不需要环糊精助溶，且对威胁生命的接合菌也有效，具有极大的开发价值。艾沙康唑中间体(式1)即4-(2-((2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-基)噻唑-4-基)苯腈是抗真菌药物艾沙康唑制备中的关键中间体，已经公开多种制备方法。CN00815329.9，公开了化合物以及盐的离子部分及代谢产物艾沙康唑中间体(式1)的小试合成路线：活性胺与格式试剂反应，形成酮，酮一步形成环氧化，三氮唑开环，脱保护及拆分，再环氧化，开环引入氰基，氰基形成硫代酰胺，最后关环形成噻唑。CN02812641，公开了艾沙康唑中间体(式1)的工艺，先F-C反应形成酮，然后炔醇与酮得到关键中间体，将炔氧化成酸，酸经过一步或两步得到硫代酰胺，最后关环形成噻唑。CN200680044974，公开了艾沙康唑中间体(式1)及工艺，与CN00815329.9公开的路线基本一致，只不过将环氧化由一步拆成两步反应。艾沙康唑中间体(式1)现有的制备工艺复杂、原料成本高、不适合规模型的工业化生产。本发明艾沙康唑中间体(式1)的制备方法更早引入氰基，酸成酯，然后在强碱作用下直接与丙氰反应引入氰基，成环氧化，三氮唑开环，拆分制得，该工艺的步骤简单、原料易得、合成成本低、反应条件温和、操作简便，适合规模型的工业化生产。3、
技术实现要素：
为克服现有的艾沙康唑中间体(式1)合成方法中所存在的缺陷和不足，本发明提供了一种艾沙康唑中间体的制备方法，达到了步骤简单、原料易得、合成成本低、反应条件温和、操作简便，适合规模型的工业化生产的技术目标。本发明的技术方案如下：一种艾沙康唑中间体的物制备方法，其结构式(式1)如下：其特征在于，该方法包括下列步骤：第一步，以2,5-二氟苯甲酸(式2)为原料，发生成酯反应制得2,5-二氟苯甲酸甲酯(式3)；第二步，2,5-二氟苯甲酸甲酯(式3)与强碱、丙腈于醇中反应，制得3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-氧代丙腈(式4)；第三步，3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-氧代丙腈(式4)加入磷化物，在强碱存在下制得3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-丁烯腈(式5)；第四步，3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-丁烯腈(式5)成环氧化得2-(2-(2,5-二氟苯基)环氧-2-基)丙腈(式6)；第五步，2-(2-(2,5-二氟苯基)环氧-2-基)丙腈(式6)在强碱存在下进一步与1,2,4-三氮唑反应得消旋体3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈，手性拆分制得(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈(式7)；第六步，(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈(式7)与二硫代磷酸O,O-二乙酯在溶剂中反生硫代反应制得(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)硫代丁酰胺(式8)；第七步，(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)硫代丁酰胺(式8)与4-(2-溴乙酰基)苯腈反应制得4-(2-((2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-基)噻唑-4-基)苯腈(式1)。本发明优选，第一步所述的成酯反应所用的醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇。本发明优选，第二步的制备中，强碱选自乙醇钠，乙醇钠与丙氰的投料摩尔比为1:1。本发明优选，第三步的制备中，所述磷化物选自三苯基甲基溴化磷，所述碱选自氢化钠。本发明优选，第四步的制备中，成环氧化是指在二氯甲烷溶剂中，分批加入m-CPBA，反应结束后，再加入亚硫酸钠水溶液，最后用二氯甲烷萃取。本发明优选，第五步的制备中，所述强碱选自氢化钠。本发明优选，第六步的制备中，所述的硫代反应，所用的溶剂为水和异丙醇。本发明优选，第七步的制备中，将反应物加入到乙醇中，反应结束后，用碱调pH，冷却至室温搅拌过夜，过滤，固体用水和乙醇洗涤。本发明优选，第七步的制备中所述的用碱调pH，所用的碱选自三乙胺，调至pH为4～5。本发明优选，第五步的制备中的制备中，消旋体的拆分选自化学拆分法，步骤为将消旋体加入到丙酮中，滴加(1R)-樟脑磺酸的甲醇溶液，加入回流至澄清溶液。缓慢冷却至室温，静止过夜。过滤，固体用少量丙酮洗涤得到中间体5-樟脑磺酸盐。该固体分散于有机溶剂和水，混合物用无机碱中和。萃取，干燥，浓缩至固体，该固体用重结晶得(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈。本发明的方法反应路线如下：本发明的进一步优选方案如下：一种艾沙康唑中间体的物制备方法，其结构式如式1：其特征在于，该方法包括下列步骤：第一步，将式2和二氯亚砜溶于醇(如甲醇，乙醇)中，加热回流反应至反应结束。冷却，加入冰水，萃取，有机相干燥浓缩得产物式3；第二步，将式3、强碱(如醇钠，氢化钠)与丙腈溶于醇中，加热反应至结束，浓缩加水，萃取，干燥，浓缩后得产品式4；第三步，将三苯基甲基溴化磷与强碱(如醇钠，氢化钠)溶液有机溶剂(如四氢呋喃，甲苯)中，室温下搅拌然后滴加产品式4的有机溶剂(如四氢呋喃，甲苯)，室温下搅拌反应至结束。加水淬灭，过滤，萃取，有机相干燥浓缩得产品产品式5；第四步，将中间体式5溶于有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃)中，分批加入m-CPBA，室温下搅拌反应至结束。加入亚硫酸钠水溶液，萃取，浓缩后的固体重结晶得产品式6；第五步，将中间体式6、1,2,4-三氮唑和氢化钠溶于有机溶剂(如DMF，四氢呋喃，二氯甲烷)中,加热反应过夜。冷却至室温加水淬灭，萃取，干燥浓缩后得消旋体；将消旋体加入到丙酮中，滴加(1R)-樟脑磺酸的甲醇溶液，加入回流至澄清溶液。缓慢冷却至室温，静止过夜。过滤，固体用少量丙酮洗涤得到中间体5-樟脑磺酸盐。该固体分散于有机溶剂和水，混合物用无机碱(如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠等)中和。萃取，干燥，浓缩至固体。该固体用重结晶式7；第六步，将中间体式7与二硫代磷酸O,O-二乙酯加入到水和异丙醇中，加热回流反应至结束。冷却至室温，过滤，固体用异丙醇洗涤，干燥后得产品式8；第七步，将中间体式8与4-(2-溴乙酰基)苯腈加入到乙醇中，加入回流反应至结束。用三乙胺调PH至4-5，冷却至室温搅拌过夜。过滤，固体用水和乙醇洗涤，干燥得产品。发明详述本发明所述的“手性拆分(Chiralresolution)”，亦称光学拆分(Opticalresolution)或外消旋体拆分，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构物的方法。手性拆分的主要方法有：(1)结晶拆分法晶种结晶法：也称优先结晶法。是向热的饱和或过饱和的外消旋溶液中，加入一种纯光活性异构体的晶种，创造出不对称的环境。冷却到一定的温度。这时稍微过量的与晶种相同的异构体就会优先结晶出来。滤去晶体后，在剩下的母液中再加入水和消旋体制成的热饱和溶液，再冷却到一定的温度。这时另一个稍微过剩的异构体就会结晶出来。理论上讲，如果原料能形成聚集体的外消旋体，那么将上述过程反复进行就可以将一对对映体转化为纯的光学异构体。(2)化学法化学法：一对对映异构体的物理、与非手性试剂反应的化学性质相同，因此一般的分离方法无法将其拆分出来。化学拆分法是用一个纯的光活性异构体D-碱去处理这一D-酸和L-酸的混合物，与其分别反应衍生化，形成一对非对映体：D-酸-D-碱和L-酸-D-碱。非对映体很容易通过普通的物理方法如分级结晶法分离出来。在分离出非对映体之后，只要用强酸处理便可以分别得到纯的D-酸和L-酸。化学拆分法适用于含有易反应基团，而且反应后也容易再生出原来的对映体化合物的分子。最常见的易反应基团为酸碱基团，这是由于酸碱反应非常简便，生成的盐类比较容易结晶，拆分剂酸、碱(通常为天然存在的酸或生物碱)廉价易得或可方便回收，也比较容易制得旋光纯。常用的酸性拆分剂有：(+)-酒石酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、L-(-)-苹果酸等；常用的碱性拆分剂有：(-)-马钱子碱、(-)-番木鳖碱、D-(-)-麻黄碱、(+)或(-)-α-苯乙胺等。(3)酶解法酶解法：酶催化的反应对底物是高度立体专一的，这种性质可用于使外消旋体中的某一异构体参加酶促反应，被消耗为另一物质，而另一异构体不受影响，但性质与消耗后形成的物质明显不同，使利用一般物理分离方法将两个对映体的拆分变为可能。这种方法最适用于氨基酸的拆分。与化学法相比，有诸多优势：有高度立体专一性，产物旋光纯度很高；副反应少，产率高，产物分离提纯简单；大多在温和条件下进行，pH值也多近中性，对设备腐蚀性小；酶无毒，易被环境降解。但也有一些缺点，主要是可用的酶制剂品种有限，而且酶的保存条件比较苛刻，价钱也比较昂贵。(4)柱色谱法柱色谱法：利用光活的吸附剂，使两个对映体与手性衍生剂形成两个非对映的吸附物(直接法)。这两个吸附物被吸附的程度不同，可以分别洗脱出来。此外还有手性拆分还包括聚合物膜拆分法、萃取拆分法、电泳拆分法等。本发明所述的“手性诱导”(chiralinduction)，也叫不对称诱导(asymmetricinduction)，是立体化学名词，指在一个富手性的反应剂、化学试剂、催化物或环境的作用下，一个化学反应中的产物尽于某一种对映异构体或非对映异构体多于另一种。不对称诱导是不对称合成的一个重要元素，是指利用底物分子中的不对称因素(手性中心)去诱导新的不对称原子(手性原子)的构型，使生成不等量的立体异构体。此外，利用手性溶剂、手性助剂、手性试剂、手性催化剂等发生的立体选择性反应，也属于手性诱导。本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。本发明所述的光学异构体化合物可以通过色谱分离、不对称氧化、拆分等常规的手性药物制备方法而得。本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：1、反应步骤短、反应条件温和、收率高、纯化等后处理简单；2、各步反应安全环保，未涉及毒性较大、污染较大的溶剂或试剂，无污染较大的废气、废液、废渣产生。3、各步反应条件温和，无高温、低温、高压以及严格的忌水忌氧反应。4、所用原料廉价易得，均可以从市场上直接买到，价格低廉。4、具体实施方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例4-(2-((2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基--4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-基)噻唑-4-基)苯腈(式1)的制备(1)2,5-二氟苯甲酸甲酯(式3)的制备将2,5-二氟苯甲酸(31.6g,0.2mol)和二氯亚砜(35.7g，0.3mol)溶于500mL甲醇中，加热回流反应至反应结束。冷却，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得31.2g产物，产率90.7％。(2)3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-氧代丙腈(式4)的制备将2,5-二氟苯甲酸甲酯(31.2g,0.18mol),乙醇钠(14.7g，0.22mol)与丙腈(11.9g，0.22mol)溶于100mL乙醇中，加热反应至结束，将溶剂浓缩剩余20mL，加水，并用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩后得产品24.5g，产率70％。(3)3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-丁烯腈(式5)的制备将三苯基甲基溴化磷(55.7g，0.16mol)与NaH(6.4g，60％，0.16mol)溶液150mLTHF中，室温下搅拌1h，然后滴加(3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-氧代丙腈(24.5g，0.13mmol)的THF溶液中，室温下搅拌反应至结束。加水淬灭，过滤，溶液用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得产品22.5g，产率93％。(4)2-(2-(2,5-二氟苯基)环氧-2-基)丙腈(式6)的制备将3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-丁烯腈(22.5g，0.12mol)溶于150mL二氯甲烷中，分批加入m-CPBA(22.8g，0.13mol)，室温下搅拌反应至结束。加入亚硫酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取，浓缩后的固体在THF中重结晶得产品19.8g，产率79％。(5)(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈(式7)的制备将2-(2-(2,5-二氟苯基)环氧-2-基)丙腈(19.8g,94.7mmol)，1,2,4-三氮唑(9.8g，142mmol)和氢化钠(5.7g，60％，142mmol)溶于100mLDMF中,加热至50度反应过夜。冷却至室温加水淬灭，用二氯甲烷萃取，干燥浓缩后得3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈24g。将3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈(24g，86.3mmol)加入到100mL丙酮中，滴加(1R)-樟脑磺酸(17.8g，76.6mmol)的100mL甲醇溶液，加入回流至澄清溶液。缓慢冷却至室温，静止过夜。过滤，固体用少量丙酮洗涤得到(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈-(1R)-樟脑磺酸盐。该固体分散于二氯甲烷和水，混合物用氢氧化钠中和。然后用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩至固体。该固体用异丙醇重结晶得(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈8.9g，产率34％。(6)(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)硫代丁酰胺(式8)的制备将(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈(8.9g,32mmol)与二硫代磷酸O,O-二乙酯(7.0g，38mmol)加入到50mL水和mL异丙醇中，加热回流反应至结束。冷却至室温，过滤，固体用异丙醇洗涤，干燥后得产品9.0g，产率95％。(7)4-(2-((2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-基)噻唑-4-基)苯腈(式1)的制备将(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)硫代丁酰胺(9.0g,30mmol)与4-(2-溴乙酰基)苯腈(6.7g，30mmol)加入到50mL乙醇中，加入回流反应至结束。用三乙胺调PH至4-5，冷却至室温搅拌过夜。过滤，固体用水和乙醇洗涤，干燥得产品9.8g，产率75％。分子式：C22H17F2N5OS分子量：437.2质谱(m/e)：438.2(M+1)。