LB80380药物的中间体化合物及其制备方法和用途与流程

技术特征：

1.一种LB80380中间体化合物，其特征在于，所述LB80380中间体化合物的结构如式Ⅰ所示；

其中，R₁、R₂、R₃、R₄各自独立地选自直链或支链烷基、被1个或5个R₅取代的苄基、或R₅CO，所述R₁、R₂、R₃、R₄相同或不同；R₅选自氢、取代或未取代的C1-C4烷氧基、C3-C7烯基烷氧基或取代或未取代的苄氧基。

2.根据权利要求1所述的LB80380中间体化合物，其中，R₁、R₂各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，所述R₁、R₂相同或不同；R₃、R₄各自独立地选自苄基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄基或苄氧羰基，所述R₃、R₄相同或不同。

3.根据权利要求1所述的LB80380中间体化合物，其特征在于，所述LB80380中间体化合物选自Ⅰ-1至Ⅰ-42化合物中的任一种：

其中Bn代表苄基，Boc代表叔丁氧羰基，Cbz代表苄氧羰基，PMB代表对甲氧基苄基。

4.权利要求1所述的LB80380中间体化合物的制备方法，包括在碱性试剂存在下，使式Ⅱ化合物与式III化合物反应得到式I化合物：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄各自独立地选自直链或支链烷基、被1个或5个R₅取代的苄基、或R₅CO，所述R₁、R₂、R₃、R₄相同或不同。R₅选自氢、取代或未取代的C1-C4烷氧基、C3-C7烯基烷氧基或取代或未取代的苄氧基。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，R₁、R₂各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，所述R₁、R₂相同或不同；R₃、R₄各自独立地选自苄基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄基或苄氧羰基，所述R₃、R₄相同或不同；X₁代表氟、氯、溴、碘或对甲苯磺酰氧基。

6.根据权利要求4或5所述的LB80380中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂选自碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇锂、三乙胺或氢化钠。

7.根据权利要求4-6任一项所述的LB80380中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或四氢呋喃。

8.根据权利要求4-7任一项所述的LB80380中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述反应在40-140℃下进行。

9.根据权利要求4-8任一项所述的LB80380中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述反应在惰性气体保护下进行。

10.根据权利要求9所述的LB80380中间体化合物的制备方法，惰性气体为氮气或氩气。

11.根据权利要求4-10任一项所述的LB80380中间体化合物的制备 方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物的制备方法为：在催化剂存在下，使式IV化合物与乙基格式试剂反应得到式Ⅱ化合物：

其中，X₂代表氯、溴或碘；R₃和R₄如权利要求3所定义。

12.根据权利要求8所述的LB80380中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述式IV化合物的制备方法为：在缚酸剂存在下，使式V化合物与式VI化合物反应得到式IV化合物：

其中，X₃代表氟、氯、溴或碘；R₃和R₄如权利要求3所定义。

13.根据权利要求11所述的LB80380中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述式IV化合物的制备方法为：使甘氨酸乙酯与卤代苄、Boc酸酐、对甲氧基苄氯或氯甲酸苄酯中的至少一种或任意两种反应得到：

其中R₃、R₄各自独立地为苄基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄基或苄氧羰基；X代表氯、溴或碘。

14.权利要求1-3任一项所述的LB80380中间体化合物用于制备LB803080化合物的用途，所述LB803080化合物的结构式如式A所示：

15.一种由权利要求1至3任一项所述的LB80380中间体化合物制备LB803080化合物的方法，包括如下步骤：

1)在催化剂存在下，使式I所示的LB80380中间体化合物脱除R₃、R₄基团，生成式VII化合物

2)在碱性条件下，使式VII化合物与2,5-二氨基-4,6二氯嘧啶反应，生成式VIII化合物

3)在酸性条件下，使式VIII化合物与缩醛类化合物反应，生成式IX化合物

4)使式IX化合物经催化氢化反应，生成式X化合物

5)使式X化合物与三甲基溴硅烷反应，生成式XI化合物

6)使式XI化合物与缚酸剂和特戊酸氯甲酯反应，生成式A所示的LB80380化合物

其中，R₁、R₂、R₃、R₄各自独立地选自直链或支链烷基、被1个或5个R₅取代的苄基、或R₅CO，所述R₁、R₂、R₃、R₄相同或不同；R₅选自氢、取代或未取代的C1-C4烷氧基、C3-C7烯基烷氧基或取代或未取代的苄氧基。

16.如权利要求15的方法，其中，上述R₁、R₂各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，R₃、R₄各自独立地选自苄基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄基或苄氧羰基。

17.一种由权利要求1至3任一项所述的LB80380中间体化合物制备LB803080化合物的方法，包括如下步骤：

a)在催化剂存在下，使式I所示的LB80380中间体化合物脱除R₃、R₄基团，生成式VII化合物

b)在碱性条件下，使式VII化合物与2,5-二氨基-4,6二氯嘧啶反应，生成式VIII化合物

c)使式VIII化合物经催化氢化反应生成式XII化合物

d)酸性条件下，使式XII化合物与缩醛类化合物经环合反应生成式X化合物

e)使式X化合物与三甲基溴硅烷反应，生成式XI化合物

f)使式XI化合物与缚酸剂和特戊酸氯甲酯反应，生成式A所示的LB80380化合物，其中，R₁、R₂、R₃、R₄各自独立地选自直链或支链烷基，被1个或5个R₅取代的苄基、或R₅CO，所述R₁、R₂、R₃、R₄相同或不同；R₅选自氢、取代或未取代的C1-C4烷氧基、C3-C7烯基烷氧基或取代或未取代的苄氧基

18.如权利要求16的方法，其中，上述R₁、R₂各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，R₃、R₄各自独立地选自苄基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄基或苄氧羰基。

19.根据权利要求15-18任一项所述的方法，其特征在于，所述LB80380中间体化合物是根据权利要求4-12任一项所述的方法制备得到的。

20.根据权利要求15所述的方法，包括如下步骤：

1)在催化剂存在下，使1-(二苄氨基甲基)环丙基氧甲基膦酸二乙酯脱除苄基生成1-(氨基甲基)环丙氧甲基膦酸二乙酯

2)在碱性条件下，使1-(氨基甲基)环丙氧甲基膦酸二乙酯与2,5-二氨基-4,6二氯嘧啶反应生成(1-(2,5-二氨基-6-氯嘧啶-4-氨基)甲基)环丙氧甲基膦酸二乙酯

3)在酸性条件下，使(1-(2,5-二氨基-6-氯嘧啶-4-氨基)甲基)环丙氧甲基膦酸二乙酯与原甲酸三乙酯反应生成(1-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧甲基膦酸二乙酯

4)使(1-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧甲基膦酸二乙酯经催化氢化反应，生成(1-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧甲基膦酸二乙酯

5)使(1-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧甲基膦酸二乙酯与 三甲基溴硅烷(TMSBr)反应，生成(1-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧甲基膦酸

6)(1-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧甲基膦酸与三乙胺、特戊酸氯甲酯反应，生成3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8,8-二甲基-3,7-二氧代-2,4,6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基-新戊酸酯

21.根据权利17所述的方法，包括如下步骤：

a)在催化剂存在下，使1-(二苄氨基甲基)环丙基氧甲基膦酸二乙酯脱除苄基生成1-(氨基甲基)环丙氧甲基膦酸二乙酯；

b)在碱性条件下，使1-(氨基甲基)环丙氧甲基膦酸二乙酯与2,5-二氨基-4,6二氯嘧啶反应生成(1-(2,5-二氨基-6-氯嘧啶-4-氨基)甲基)环丙氧甲基膦酸二乙酯；

c)(1-(2,5-二氨基-6-氯嘧啶-4-氨基)甲基)环丙氧甲基膦酸二乙酯 经催化氢化反应生成(1-(2,5-二氨基嘧啶-4-氨基)甲基)环丙氧甲基膦酸二乙酯；

d)酸性条件下，(1-(2,5-二氨基嘧啶-4-氨基)甲基)环丙氧甲基膦酸二乙酯与原甲酸三乙酯反应生成(1-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧甲基膦酸二乙酯；

e)使(1-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧甲基膦酸二乙酯与三甲基溴硅烷(TMSBr)反应，生成(1-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧甲基膦酸；

f)(1-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)环丙氧甲基膦酸与三乙胺、特戊酸氯甲酯反应，生成3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8,8-二甲基-3,7-二氧代-2,4,6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基-新戊酸酯