本发明属于有机化工技术领域，具体来说，涉及一种神经氨酸酶抑制剂及其制备方法。
背景技术：
神经氨酸酶(NA，也称唾液酸酶)是流感病毒被膜上的一种糖蛋白。它具有抗原性，可以催化唾液酸水解，协助成熟流感病毒脱离宿主细胞感染新的细胞，在流感病毒的生命周期中扮演了重要角色，也因此成为流感病毒表面四大作用靶点之一。病毒神经氨酸酶抑制剂是继金刚烷胺和流感疫苗后的一类全新作用机制的流感防治药物，能选择性地抑制呼吸道病毒表面神经氨酸酶的活性，阻止子代病毒颗粒在人体细胞的复制和释放，有效缓解病症。目前应用最为广泛的神经氨酸酶抑制剂是磷酸奥司他韦，其高的生物活性和口服利用率在与同类药物的比较中首屈一指。
近年来已发现多种对磷酸奥司他韦耐药性强的流感病毒毒株，现有的神经氨酸酶抑制剂对此类亚型抑制能力不强。当前采用还原胺化法(J.Med.Chem.,2014,57:8445-8458)对磷酸奥司他韦C-5上的氨基进行结构改造，得到一系列神经氨酸酶抑制剂。然而，该方法化学反应活性低：反应速率慢，终产物产率低下。其反应条件不适用于实验研究。
新型神经氨酸酶抑制剂是强有力的流感病毒药物，现在国内主要利用计算机辅助药物设计手段，针对其结构特征进行改良与修饰，此类药物设计依然处于初步阶段。
技术实现要素：
针对现有技术中合成神经氨酸酶抑制剂收率低的问题，本发明的目的在于一种神经氨酸酶抑制剂及其制备方法。本发明采用一锅法，该法简单高效，体系中添加微量的醋酸作为催化剂使反应在弱酸条件下进行，可以使羰基质子化增强亲电性，也可以避免胺过度质子化，对反应有促进作用，收率高。
本发明主要针对新型神经氨酸酶抑制剂进行设计与合成。首先利用计算机辅助药物设计，通过模型建立、分子对接、分子动力学模拟手段得到新化合物的模拟结果，其中最具参考价值的是运用分子动力学方法得到化合物的吉布斯结合自由能。于奥司他韦而言，其结合自由能的实验值为-10.60～-10.36kcal/mol(文献：Eur.J.Med.Chem.,2010,45:536-541)，以之为参考，本发明设计出结合自由能更小的新型化合物，该结构化合物的对接打分为9.3728(打分值越高，表明其与蛋白之间的氢键作用力越强，另：奥司他韦打分值为8.6234)，预测其pIC50值为8.98(计算可得其半数抑制浓度为IC50值为0.00105μmol/L)，吉布斯自由能结果为-20.4915kcal/mol(结合自由能数值越小，表明设计出的化合物活性越好、与蛋白结合能力越强)，因此其可以作为神经氨酸酶抑制剂。
本发明提供一种神经氨酸酶抑制剂，具有如下所示结构：
本发明提供一种神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其以磷酸奥司他韦和联苯醛类物质为原料，在催化剂作用下，和还原剂反应得到神经氨酸酶抑制剂；其中：所述催化剂为乙酸。
本发明中，磷酸奥司他韦和联苯醛类物质的摩尔比为1:1.1～1:1.4。
本发明中，催化剂和磷酸奥司他韦的摩尔比为0.08:1-0.12:1。
本发明中，还原剂为氰基硼氢化钠。
本发明中，还原剂和磷酸奥司他韦的摩尔比为2:1-3:1。
本发明提供的一种神经氨酸酶抑制剂的制备方法，具体步骤如下：
(1)首先将摩尔比为1:1.1～1:1.4的磷酸奥司他韦和联苯醛类物质于乙醇中混合，再添加催化剂，于25～30℃温度下反应15～20小时；之后加入还原剂，于25～30℃温度下下反应15～20小时，TLC监测反应完全，实验后处理得到中间体；
(2)在中间体中加入到甲醇和去离子水形成的混合溶剂中，添加氢氧化钠，于50～55℃温度下反应6～8小时，待反应结束后，将反应液pH调至弱酸性，再经纯化得到终产物。
具体的，步骤(1)中，实验后处理包括减压蒸馏、碳酸氢钠溶液洗涤、乙酸乙酯多次萃与无水硫酸镁干燥等操作。加碳酸氢钠溶液除了洗涤反应液，还可以中和残留液里的无水乙酸。步骤(2)中，醇为甲醇或者乙醇。
本发明中，联苯醛类物质的制备方法具体如下：将4-甲酰基苯硼酸与间碘甲苯添加至乙腈与去离子水的混合溶剂中，然后加入碳酸钾固体与双三苯基膦二氯化钯进行反应得到。
本发明采用添加醋酸作催化剂，为反应体系提供弱酸条件，可以使羰基质子化增强亲电性，也可以避免胺过度质子化，显然对反应有促进作用。本发明方法可以长期使用、经济有利、环境友好。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进一步详细描述，本发明技术方案不局限于以下所列举的具体实施方式，本发明所用试剂购自泰坦探索平台，试剂均为分析纯。
实施例1
(1)首先将0.5582g原料磷酸奥司他韦与0.3203g联苯醛类物质混合加入25毫升乙醇溶液中，添加0.012g无水乙酸作催化剂于25℃下反应15小时；之后缓慢加入0.1229g氰基硼氢化钠固体，于25℃下反应15小时，TLC监测反应完全，实验后处理得到中间体。
(2)准确称取0.4643g中间体化合物加入甲醇和去离子水(v/v,3:1)混合溶剂中，添加0.1179g氢氧化钠固体，于50℃下反应6小时。待反应结束，以无水乙酸将溶液pH调至弱酸性，TLC监测点板，柱层析分离得到终产物，最终产率为58.7％。
对目标化合物C28H36N2O4进行高分辨质谱分析和核磁分析，结果如下:[M+H]+:465.2743；Found:465.2748。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ＝7.69(d,2H,J＝8.4Hz),7.61(dd,2H,J＝7.2,1.2Hz),7.56(d,2H,J＝8.4Hz),7.44(t,2H,J＝7.2Hz),7.39(t,1H,J＝7.2Hz),6.98(s,1H),4.38-4.43(m,1H),4.19-4.24(m,1H),4.09-4.15(m,2H),3.47-3.55(m,1H),3.34-3.42(m,1H),3.17(dd,1H,J＝17.1,5.4Hz),2.75-2.83(m,1H),2.35(s,3H),2.02(s,3H),1.46-1.50(m,4H),0.96(t,3H,J＝7.5Hz),0.78-0.85(t,3H,J＝7.5Hz).
实施例2
同实施例1，在合成中间体的第一步反应液中，缓慢添加0.012g无水乙酸作为催化剂，并且将合成中间体的反应时间增加至20小时，将合成终产物的反应时间增加至8小时，产物产率为31.7％。
实施例3
同实施例1，在合成中间体的第一步反应液中，缓慢添加0.012g无水乙酸作为催化剂，将合成中间体化合物的反应温度升至30℃，将合成终产物的反应温度升至55℃，终产物产率为36.3％。
实施例4
同实施例1，在合成中间体的第一步反应液中，以甲醇作为反应溶剂，缓慢添加0.012g无水乙酸作为催化剂，并且将合成中间体的反应时间增加至20小时，将合成终产物的反应时间增加至8小时，终产物产率为29.3％。
实施例5
同实施例1，将两次反应时间分增加至20小时与8小时；同时将两次反应温度升至30℃与55℃，终产物产率为35.4％。
实施例6
同实施例1，将两次反应时间分增加至20小时与8小时；同时将两次反应温度升至30℃与55℃。此外，添加0.012g无水乙酸作催化剂，终产物产率为58.7％。