治疗活性化合物及其使用方法与流程

要求优先权本申请要求2012年1月19日提交的国际申请号PCT/CN2012/070601的优先权，其通过引用整体并入本文。发明背景异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧代戊二酸(即，α-酮戊二酸)。这些酶属于两种不同亚类，其中一种利用NAD(+)作为电子受体而另一种利用NADP(+)作为电子受体。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶：三种定位于线粒体基质的NAD(+)-依赖型异柠檬酸脱氢酶，和两种NADP(+)-依赖型异柠檬酸脱氢酶，其中一种为线粒体的而另一种主要为细胞溶质的。每种NADP(+)-依赖型同工酶均为同源二聚体。IDH1(异柠檬酸脱氢酶1(NADP+)，细胞溶质)也称为IDH；IDP；IDCD；IDPC或PICD。由这种基因编码的蛋白质是在细胞质和过氧化物酶体中发现的NADP(+)-依赖型异柠檬酸脱氢酶。它含有PTS-1过氧化物酶体靶向信号序列。这种酶在过氧化物酶体中的存在表明了在再生NADPH用于过氧化物酶体内还原中的作用，诸如将2,4-双烯酰基-CoA转化为3-烯酰基-CoA，以及在消耗2-氧代戊二酸的过氧化物酶体反应中的作用，即植烷酸的α-羟基化作用。细胞质酶在细胞质NADPH生成中起重要作用。人IDH1基因编码414个氨基酸的蛋白。可发现人IDH1的核苷酸和氨基酸序列分别为基因库(GenBank)登录号NM_005896.2和NP_005887.2。IDH1的核苷酸和氨基酸序列还描述于例如，Nekrutenko等，Mol.Biol.Evol.15:1674-1684(1998)；Geisbrecht等，J.Biol.Chem.274:30527-30533(1999)；Wiemann等，GenomeRes.11:422-435(2001)；MGC项目团队，GenomeRes.14:2121-2127(2004)；Lubec等，(DEC-2008)提交至UniProtKB；Kullmann等，(JUN-1996)提交至EMBL/GenBank/DDBJ数据库；和Sjoeblom等，Science314:268-274(2006)。非突变型(例如，野生型)IDH1催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸，从而使NAD+(NADP+)还原为NADH(NADPH)，例如在正向反应中：异柠檬酸+NAD+(NADP+)→α-KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。已经发现，某些癌细胞中存在的IDH1的突变导致酶催化α-酮戊二酸依赖于NAPH地还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2HG)的新能力。据信2HG的生成促进癌症的形成和进展(Dang,L等，Nature2009,462:739-44)。因此抑制突变型IDH1及其新活性是癌症的潜在治疗性治疗。因此，对具有α羟基新活性的IDH1突变体的抑制剂存在持续需求。发明概述本文描述了治疗特征在于存在IDH1或IDH2的突变等位基因的癌症的方法。所述方法包括向有此需要的受试者施用式I的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体(isotopologue)或水合物的步骤，其中：R1是任选取代的C4-C6碳环基；每个R2和R3独立选自任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R4是烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；环A是具有0-1个选自N、O或S的另外的杂原子的4-6元非芳族环，其中环A任选被一个或两个R5基团取代；每个R5独立地为卤基；-CF3；-CN；-OR6；-N(R6)2；-C(O)C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；任选被-OR6或-N(R6)2取代的C1-C4烷基；任选被卤基、-OR6或-N(R6)2取代的-O-C1-C4烷基；-SO2N(R6)2；-SO2(C1-C4烷基)；-NR6SO2R6；任选被一个或两个R6基团取代的C3-C5碳环基；-O-(任选被一个或两个R6基团取代的C3-C6碳环基)；5-6元杂芳基；-C1-C4烷基-C(O)O-C1-C4烷基；或-C(O)O-C1-C4烷基；或每个R6独立地为H或C1-C3烷基。式I的化合物抑制突变型IDH1/2，特别是具有α羟基新活性(neoactivity)的突变型IDH1。本文还描述了包含式I化合物的药物组合物。发明详述以下描述中提出的或附图中说明的组分的构造和排列详情不旨在限制。明确包括实践本发明的其它实施方案和不同方式。同样，本文使用的措词和术语是为了描述的目的且不应被视为限制性的。本文“包括”、“包含”或“具有”、“含有”、“涉及”及其变型的使用旨在涵盖其后列出的项目和其等同物以及另外的项目。定义：术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘的任何基团。术语“烷基”是指可以是包含指定数目碳原子的直链或支链的烃链。例如，C1-C12烷基表示其中可具有1至12个(包括端值)碳原子的基团。术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤基替代的烷基，并包括其中所有氢已被卤基替代的烷基部分(例如，全氟烷基)。术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指其中烷基氢原子被芳基替代的烷基部分。芳基烷基或芳烷基包括其中不止一个氢原子已被芳基替代的基团。“芳基烷基”或“芳烷基”的实例包括苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴基、二苯甲基和三苯甲基。术语“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指其中烷基氢原子被杂芳基替代的烷基部分。杂芳基烷基或杂芳烷基包括其中不止一个氢原子已被杂芳基替代的基团。术语“亚烷基”是指二价烷基，例如，-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。术语“烯基”是指包含2-12个碳原子并具有一个或多个双键的直链或支链烃链。烯基的实例包括但不限于烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基和3-辛烯基。其中一个双键碳可任选成为烯基取代基的连接点。术语“炔基”是指包含2-12个碳原子并且特征在于具有一个或多个三键的直链或支链烃链。炔基的实例包括但不限于乙炔基、炔丙基和3-己炔基。其中一个三键碳可任选地为炔基取代基的连接点。术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。术语“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤基替代的烷氧基，并包括其中所有氢已被卤基替代的烷氧基部分(例如，全氟烷氧基)。术语“碳环基”是指非完全芳族的单环、双环或三环烃环系统，其中任何能取代的环原子均可被一个或多个取代基取代。碳环基可以是完全或部分饱和的。双环或三环碳环基可包含一个(在双环的情况下)或多达两个(在三环的情况下)芳族环，只要碳环基的至少一个环是非芳族。除非另外说明，否则碳环基中任何能取代的环原子可被一个或多个取代基取代。术语“芳基”是指完全芳族的单环、双环或三环烃环系统。芳基部分的实例是苯基、萘基和蒽基。除非另外说明，否则芳基的任何环原子可被一个或多个取代基取代。如本文所用的术语“环烷基”是指饱和的环、双环、三环或多环烃基。除非另外说明，否则任何环原子均可被一个或多个取代基取代。环烷基可含有稠环。稠环是共用共同碳原子的环。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环己基、甲基环己基、金刚烷基和降冰片基。除非另外说明，否则任何环原子均可被一个或多个取代基取代。术语“杂环基”是指非完全芳族的单环、双环或三环环结构并在一个或多个环中包括一至四个独立选自N、O或S的杂原子。杂环基可以是完全或部分饱和的。双环或三环杂环基可含有一个(在双环的情况下)或多达两个(在三环的情况下)芳族环，只要杂环基的至少一个环是非芳族。除非另外说明，否则杂环基中任何能取代的环原子均可被一个或多个取代基取代。杂环基包括，例如，噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、氧杂蒽、吩噁噻(phenoxathiin)、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、邻菲咯啉、吩嗪、吩砷嗪(phenarsazine)、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺诸如氮杂环丁酮和吡咯烷酮、磺内酰胺、磺酸内酯等。术语“杂芳基”是指具有1-3个杂原子(若为单环)，具有1-6个杂原子(若为双环)，或具有1-9个杂原子(若为三环)的单环、双环或三环环系统，所述杂原子独立选自O、N或S，其中杂芳基中每个环是完全芳族。除非另外说明，否则杂芳基中任何能取代的环原子均可被一个或多个取代基取代。如本文所用，术语“杂芳烷基(hetaralkyl)”和“杂芳烷基(heteroaralkyl)”是指被杂芳基取代的烷基。本文提供的化合物的环杂原子包括N-O、S(O)和S(O)2。术语“取代的”是指氢原子被其它部分替代。典型的取代基包括烷基(例如，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12直链或支链烷基)、环烷基、卤代烷基(例如，全氟烷基诸如CF3)、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、烯基、炔基、环烯基、杂环烯基、烷氧基、卤代烷氧基(例如，全氟烷氧基诸如OCF3)、卤基、羟基、羧基、羧酸根、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、SO3H、硫酸根、磷酸根、亚甲二氧基(-O-CH2-O-，其中氧与邻近原子连接)、亚乙二氧基、氧代(非杂芳基上的取代基)、硫代(例如，C＝S)(非杂芳基上的取代基)、亚氨基(烷基、芳基、芳烷基)、S(O)n烷基(其中n为0-2)、S(O)n芳基(其中n为0-2)、S(O)n杂芳基(其中n为0-2)、S(O)n杂环基(其中n为0-2)、胺(单胺、二-烷基胺、环烷基胺、芳烷基胺、杂芳烷基胺、芳基胺、杂芳基胺及其组合)、酯(烷基酯、芳烷基酯、杂芳烷基酯、芳基酯、杂芳基酯)、酰胺(单酰胺、二-烷基酰胺、芳烷基酰胺、杂芳烷基酰胺、芳基酰胺、杂芳基酰胺及其组合)、磺酰胺(单磺酰胺、二-烷基磺酰胺、芳烷基磺酰胺、杂芳烷基磺酰胺及其组合)。一方面，基团上的取代基独立地为任一单个的前述取代基或其任何子集。另一方面，取代基本身可被上述任一取代基取代。术语“互变异构体”是指同时存在处于平衡状态的化合物(例如，本文所述的化合物)的两个或更多个异构体中的每一个，并且通过氢原子或质子的迁移伴随单键和邻近双键的转换被容易置换。如本文所用，术语“更高水平的2HG”意指比不携带突变型IDH1或IDH2等位基因的受试者体内存在10％、20％、30％、50％、75％、100％、200％、500％或更多的2HG。术语“更高水平的2HG”可指细胞内、肿瘤内、包含肿瘤的器官内或体液内的2HG的量。术语“体液”包括胎儿周围的羊水、眼房水、血液(例如，血浆)、血清、脑脊髓液、耵聍、食糜、考珀液(Cowper'sfluid)、雌性喷射液、间质液、淋巴、母乳、粘液(例如，鼻腔排出物或痰)、胸腔液、脓、唾液、皮脂、精液、血清、汗、眼泪、尿、阴道分泌物或呕吐物中的一种或多种。如本文所用，术语“抑制”或“预防”包括完全和部分抑制和预防。抑制剂可完全或部分抑制。术语“治疗”意指降低、抑制、削弱、减少、阻止或稳定癌症(例如，本文描绘的癌症)的发展或进展，减轻癌症的严重程度或改善与癌症相关的症状。如本文所用，治疗病症有效的化合物的量或“治疗有效量”是指向受试者单次或多次剂量施用后，在处理细胞或治愈、减轻、缓解或改善具有病症的受试者超过在没有进行此类治疗时预期的方面有效的化合物的量。如本文所用，术语“受试者”旨在包括人和非人类动物。示例性人类受试者包括具有病症，例如本文所述病症的人类患者或正常受试者。本发明的术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(诸如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，诸如非人灵长类动物、驯养动物和/或农用动物，例如，羊、狗、猫、牛、猪等。化合物提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或水合物，其中：R1是任选取代的C4-C6碳环基；每个R2和R3独立选自任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R4是烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；环A是具有0-1个选自N、O或S的另外的杂原子的4-6元非芳族环，其中环A任选地被一个或两个R5基团取代；每个R5独立地为卤基；-CF3；-CN；-OR6；-N(R6)2；-C(O)C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；任选被-OR6或-N(R6)2取代的C1-C4烷基；任选被卤基、-OR6或-N(R6)2取代的-O-C1-C4烷基；-SO2N(R6)2；-SO2(C1-C4烷基)；-NR6SO2R6；任选被一个或两个R6基团取代的C3-C5碳环基；-O-(任选被一个或两个R6基团取代的C3-C6碳环基)；5-6元杂芳基；-C1-C4烷基-C(O)O-C1-C4烷基；或-C(O)O-C1-C4烷基；或每个R6独立地为H或C1-C3烷基。还提供具有式I的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中：R1是任选取代的C4-C6碳环基；每个R2和R3独立选自任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R4是烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；环A是具有0-1个选自N、O或S的另外的杂原子的4-6元非芳族环，其中环A任选地被一个或两个R5基团取代；每个R5独立地为卤基、-CF3、-CN、-OR6、-N(R6)2、-C(O)CH3；C1-C3卤代烷基、任选被–OR6或-N(R6)2取代的C1-C3烷基；或每个R6独立地为H或C1-C3烷基。还提供具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或水合物，其中：R1是任选被一至三个R7基团取代的C4-C6碳环基；每个R2和R3独立选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基独立地任选被一至三个R7基团取代；R4是烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中所述芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基各自独立地任选被一至三个R7基团取代；环A是具有0-1个选自N、O或S的另外的杂原子的4-6元非芳族环，其中环A任选地被一个或两个R5基团取代；每个R5和R7独立地为卤基；-CF3；-CN；-OR6；-N(R6)2；-C(O)C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；任选被-OR6或-N(R6)2取代的C1-C4烷基；任选被卤基、-OR6或-N(R6)2取代的-O-C1-C4烷基；-SO2N(R6)2；-SO2(C1-C4烷基)；-S(O)-C1-4烷基、-NR6SO2R6；任选被一个或两个R6基团取代的C3-C5碳环基；-O-(任选被一个或两个R6基团取代的C3-C6碳环基)；5-6元杂芳基；-C1-C4烷基-C(O)O-C1-C4烷基；或-C(O)O-C1-C4烷基；或每个R6独立地为H或C1-C4烷基。还提供具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或水合物，其中：R1是任选被一至三个R7基团取代的C4-C6碳环基；每个R2和R3独立选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基独立地任选被一至三个R7基团取代；R4是烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中所述芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基各自独立地任选被一至三个R7基团取代；环A是具有0-1个选自N、O或S的另外的杂原子的4-6元非芳族环，其中环A任选地被一个或两个R5基团取代；每个R5和R7独立地为卤基、-CF3、-CN、-OR6、-N(R6)2、-C(O)CH3；C1-C3卤代烷基、任选被–OR6或-N(R6)2取代的C1-C3烷基；或每个R6独立地为H或C1-C3烷基。在一个实施方案中，R1是任选取代的C4-C6环烷基。在该实施方案的一个方面，R1是任选被一至三个R7基团取代的C4-C6环烷基。在该实施方案的另一个方面，R1是任选被一至两个R7基团取代的C4、C5或C6环烷基并且R7是卤基。在该实施方案的另一个方面，R1是任选被一至两个R7基团取代的C4或C6环烷基并且R7是卤基。在该实施方案的又一个方面，R1是在该实施方案的又一个方面，R1是在另一个实施方案中，R2是任选取代的芳基。在该实施方案的一个方面，R2是任选被一至三个R7基团取代的芳基。在该实施方案的另一个方面，R2是任选被一至两个R7基团取代的苯基并且R7是-Cl。在另一个实施方案中，R3是任选取代的芳基或任选取代的芳基杂芳基。在该实施方案的一个方面，R3是任选取代的杂芳基。在该实施方案的另一个方面，R3是任选被一至三个R7基团取代的杂芳基。在该实施方案的又一个方面，R3是吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、吲哚基或N-甲基吲哚基，其中每个R3任选地被一个R7取代，其中R7是–F。在该实施方案的另一个方面，R3是任选取代的芳基。在该实施方案的另一个方面，R3是任选被一至三个R7基团取代的芳基。在该实施方案的又一个方面，R3是任选被一个R7取代的苯基，其中R7是-F。在该实施方案的又一个方面，R3是任选被一个或两个R7取代的苯基，其中每个R7独立地为卤基；-CN；-N(R6)2；任选被-OR6取代的C1-C4烷基；任选被卤基或-OR6取代的-O-C1-C4烷基；-SO2N(R6)2；-SO2(C1-C4烷基)；-S(O)-C1-4烷基、-NR6SO2R6；任选被一个R6取代的C3-C5碳环基；-O-(C3-C6碳环基)；5-元杂芳基。在该实施方案的又一个方面，R3是任选被一个或两个R7取代的苯基，其中每个R7独立地为-F、-SO2NH2、-SO2CH3、-S(O)CH3、-CN、甲氧基、-OCH2OH、-CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH3、-NHSO2CH3、-CH2CH2OH、-N(CH3)2、叔丁基、环丙基、-C(OH)(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-O-环丙基、-1-甲基-环丙基或吡唑基。在另一个实施方案中，R4是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基。在该实施方案的一个方面，R4是芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中所述芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基各自独立地任选被一至三个R7基团取代。在该实施方案的另一个方面，R4是芳基或杂芳基，每个芳基或杂芳基任选被一至三个R7基团取代。在该实施方案的另一个方面，R4是6-元芳基或5-6元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一至三个R7基团取代。在该实施方案的又一个方面，R4是：其中R4的每个成员任选被一个或两个R7基团取代并且每个R7独立地为F、Cl、甲基、CF3、CN、OMe或N(R6)2。在该实施方案的又一个方面，R4是：其中每个R100独立地为H、甲基、F、Cl、CF3、CN、OCH3或N(R6)2。在该实施方案的又一个方面，R4是：其中R100是H、甲基、F、Cl、CF3、CN、OCH3或N(R6)2。在又一个实施方案中，R4是：其中R100是H、甲基、Cl、CF3、CN、OCH3或N(R6)2并且R101是H、F或甲基。在另一个实施方案中，环A是其中表示环A至式酰胺部分的连接并且表示环A至R4的连接；并且环A的每个成员任选被一个或两个R5基团取代。在另一个实施方案中，环A是其中表示环A至式酰胺部分的连接并且表示环A至R4的连接；并且环A的每个成员任选被一个或两个R5基团取代。在该实施方案的一个方面，每个R5独立地为卤基；-OR6；-C(O)C1-C4烷基；任选被-OR6取代的C1-C4烷基；任选被一个或两个R6基团取代的-C3-C5碳环基；-C1-C4烷基-C(O)O-C1-C4烷基；或-C(O)O-C1-C4烷基。在该实施方案的一个方面，每个R5独立地为-OH、-F、-CH2CH2OH、-CH2C(O)OCH2CH3、-C(O)O-叔丁基、环丙基、甲基或-C(O)CH3。在该实施方案的一个方面，每个R5独立地为甲基或-C(O)CH3。在该实施方案的另一个方面，环A是：在该实施方案的另一个方面，环A是：还提供具有式II的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R1、R2、R3、环A和R4如式I或上述实施方案的任何一个所定义。还提供具有式II-a的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R1、R4、环A和R7如式I或上述实施方案的任何一个所定义。还提供具有式II-a-1的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R1、R4、环A和R7如式I或上述实施方案的任何一个所定义并且R10是CR11或N，其中R11是-F、-SO2NH2、-SO2CH3、-CN、甲氧基、-OCH2OH、-CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH3、-NHSO2CH3、-CH2CH2OH、-N(CH3)2、叔丁基、环丙基、-C(OH)(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-O-环丙基、-1-甲基-环丙基或吡唑基。还提供具有式II-b的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R1、R4和环A如式I或上述实施方案的任何一个所定义；R7’是H或Cl；并且R10是CR11或N，其中R11是-F、-SO2NH2、-SO2CH3、-CN、甲氧基、-OCH2OH、-CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH3、-NHSO2CH3、-CH2CH2OH、-N(CH3)2、叔丁基、环丙基、-C(OH)(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-O-环丙基、-1-甲基-环丙基或吡唑基。还提供具有式II-b-1的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R1、R4和环A如式I或上述实施方案的任何一个所定义并且R7’是H或Cl。在式II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1的另一个实施方案中，R1是：R4是：其中R100是H、甲基、Cl、CF3、CN、OCH3或N(R6)2并且R101是H、F或甲基；环A是：本文提供的进一步的实施方案包括一个或多个上述特定实施方案的组合。在另一个实施方案中，式I的示例性化合物描述于下表1。本文还包括制备式I的化合物或本文所述实施方案的任何一个的化合物的方法，所述方法包括使R1NC与R2CHO、R3NH2和反应，其中R4’是H或R4并且R1、R2、R3、R4和环A如式I或本文所述实施方案的任一个所定义。在前述方法的一个方面，R4是烷基。本文还包括制备式I的化合物或本文所述实施方案的任何一个的化合物的方法，所述方法包括(1)使R1NC与R2CHO、R3NH2和反应，以生成和(2)使与R4-卤化物反应以生成其中R4是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且R1、R2、R3、R4和环A如式I或本文所述实施方案的任一个所定义。在前述方法的一个方面，R4是芳基或杂芳基，各自独立地被一至三个R7基团取代。在前述方法的另一个方面，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和环A如本文实施方案的任一个所定义。本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心并因此以外消旋物、外消旋混合物、部分消旋的(scalemic)混合物和非对映异构体混合物，以及基本上无另一可能对映异构体或立体异构体的单一对映异构体或单独的立体异构体形式出现。如本文所用的术语“基本上无其它立体异构体”意指在一个或多个所选立构中心处具有所选立体化学的化合物中富集至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的制剂。术语“富集”意指至少指定百分比的制剂为在一个或多个所选立构中心处具有所选立体化学的化合物。获得或合成指定化合物的单独对映异构体或立体异构体的方法在本领域中已知并且可尽可能应用于最终化合物或起始材料或中间体。在一个实施方案中，至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的化合物富集于特定立体异构体中。式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1的化合物也可包含一个或多个同位素取代。例如，H可呈任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)；C可呈任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可呈任何同位素形式，包括16O和18O等。例如，至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的化合物富集于H、C和/或O的特定同位素形式中。除非另外指出，否则当用未指定立体化学的结构命名或描绘公开的化合物并且具有一个或多个手性中心时，理解为表示所述化合物所有可能的立体异构体。本发明的化合物也可表示为多种互变异构形式，在此类情况下，即使可能仅表示单一互变异构形式，但是本发明明确包括本文所述化合物的所有互变异构形式(例如，环系统的烷基化可导致在多个位点的烷基化，本发明明确包括所有此类反应产物)。此类化合物的所有此类异构体形式均明确包括在本发明内。可根据实施例中详述的方法和本领域技术人员已知的其它类似方法制备本文所述的化合物。可进一步修饰通过以下提出的任何方案生成的化合物(例如，通过向环添加取代基等)以生成另外的化合物。本文所示的特定方法和化合物并非旨在限制。化合物结构中用于合成其它化合物的化学基团的适合性是在本领域普通技术人员知识范围内。用于合成适用化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和去保护)在本领域已知，并且包括，例如在LarockR,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers(1989)；Greene,TW等，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,JohnWiley和Sons(1999)；Fieser,L等，FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWiley和Sons(1994)；和Paquette,L编,EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWiley和Sons(1995)及其后续版本中描述的方法。本发明预想的取代基和变量的组合仅为导致稳定化合物形成的组合。可能便于或需要制备、纯化和/或处理活性化合物的相应盐，例如，药学上可接受的盐。在Berge等，1977,"PharmaceuticallyAcceptableSalts."J.Pharm.Sci.第66卷,第1-19页中讨论了药学上可接受的盐的实例。例如，如果化合物为阴离子的，或具有可为阴离子的官能团(例如，-COOH可为–COO-)，则可与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子(诸如Na+和K+)、碱土阳离子(诸如Ca2+和Mg2+)和其它阳离子(诸如Al3+)。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即，NH4+)和取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些合适的取代的铵离子的实例为衍生自以下的取代的铵离子：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，诸如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实例为N(CH3)4+。如果化合物为阳离子的，或具有可为阳离子的官能团(例如，-NH2可为-NH3+)，则可与合适的阴离子形成盐。合适的无机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下无机酸的阴离子：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。合适的有机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下有机酸的阴离子：2-乙酰氧苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘羧酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。合适的聚合有机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下聚合酸的阴离子：鞣酸、羧甲基纤维素。除非另外说明，否则提到的特殊化合物也包括其盐形式。组合物和施用途径在向受试者施用之前，本文所述方法中利用的化合物可与药学上可接受的载体或佐剂一起配制成药学上可接受的组合物。在另一个实施方案中，此类药学上可接受的组合物进一步包含对实现疾病或疾病症状(包括本文所述疾病或疾病症状)的调节有效的量的另外的治疗剂。术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指可与本发明的化合物一起施用给受试者，并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时不破坏本发明化合物的药理活性并且无毒的载体或佐剂。可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化给药系统(SEDDS)(诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐)、药物剂型中使用的表面活性剂(诸如吐温(Tween)或其它相似聚合物递送基质)、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精诸如α-、β-和γ-环糊精，或经化学修饰的衍生物诸如羟烷基环糊精(包括2-和3-羟丙基-β-环糊精)，或其它溶解衍生物也可有利地用于增强本文所述式中化合物的递送。可经口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或通过植入储器，优选通过口服施用或通过注射施用，施用本发明的药物组合物。本发明的药物组合物可含有任何常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，可用药学上可接受的酸、碱或缓冲液调节制剂的PH以增强配制化合物或其递送形式的稳定性。如本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。药物组合物可呈无菌注射制剂形式，例如呈无菌注射水性或油性混悬液。可根据本领域中已知的技术，使用适合的分散剂或湿润剂(诸如，例如，吐温80)和助悬剂配制这种混悬液。无菌注射制剂也可以为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射液或混悬液，例如，在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中可采用的是甘露醇、水、林格氏液(Ringer’s溶液)和等渗氯化钠溶液。另外，通常采用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可采用任何无味固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(诸如油酸及其甘油酯衍生物)在制备注射剂中是有用的，天然的药学上可接受的油(诸如橄榄油或蓖麻油，尤其处于其聚氧乙基化形式)也是有用的。这些油溶液或混悬液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或常用于配制药学上可接受的剂型(诸如乳剂和或混悬液)的类似分散剂。常用于生产药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它常用表面活性剂(诸如吐温或司盘)和/或其它相似乳化剂或生物利用率增强剂也可用于配制的目的。可呈任何口服可接受的剂型(包括但不限于胶囊、片剂、乳液和水性混悬液、分散体和溶液)，经口服施用本发明的药物组合物。在供口服使用的片剂的情况下，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服施用水性混悬液和/或乳液时，可将与乳化剂和/或助悬剂组合的活性成分悬浮或溶解于油相中。若有需要，可添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。本发明的药物组合物还可以供直肠施用的栓剂形式施用。可通过使本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂混合制备这些组合物，所述赋形剂在室温下为固体，但是在直肠温度下为液体并且因此将在直肠中熔融以释放活性组分。此类物质包括但不限于可可油、蜂蜡和聚乙二醇。当所需治疗涉及通过局部应用容易接近的区域或器官时，本发明药物组合物的局部施用是有用的。为了向皮肤局部应用，应用含有悬浮或溶于载体中的活性组分的合适软膏配制药物组合物。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可选地，可用含有悬浮或溶于具有合适乳化剂的载体中的活性化合物的合适洗液或乳膏配制药物组合物。合适载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六醇酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。也可通过直肠栓剂制剂或以合适灌肠剂制剂将本发明的药物组合物局部应用至低位肠道。局部透皮贴剂也包括在本发明中。可通过鼻气溶胶或吸入施用本发明的药物组合物。根据药物制剂领域中熟知的技术制备此类组合物并且可采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域中已知的其它增溶剂或分散剂制备成在盐水中的溶液。当本发明的组合物包含本文所述式中化合物和一种或多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，化合物和另外的试剂应以在单一治疗方案中正常施用剂量的约1至100％之间，并且更优选约5至95％之间的剂量水平存在。另外的试剂可作为多剂量方案的部分，与本发明的化合物分开施用。可选地，那些试剂可以是单一剂型的部分，与本发明化合物一起混合在单一组合物中。例如，可通过经静脉内、动脉内、经皮下、腹膜内、肌内或皮下地注射；或经口腔、经颊、经鼻、经粘膜、局部、以眼用制剂或通过吸入施用本文所述化合物，剂量范围从约0.5至约100mg/kg体重，可选地剂量在1mg至1000mg/剂之间，每4至120小时施用一次，或根据特殊药物的要求。本文的方法考虑了施用有效量的化合物或化合物组合以达到所需的或规定的效应。通常，将每天约1至约6次或可选地，以连续输注形式施用本发明的药物组合物。此类施用可用作慢性或急性疗法。可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于受治宿主和特殊施用模式而变化。典型制剂将含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。可选地，此类制剂含有约20％至约80％活性化合物。可能需要比以上叙述的剂量更低或更高的剂量。用于任何特殊受试者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括采用的特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、疾病、病状或症状的严重程度和进程、受试者对疾病、病状或症状的倾向、以及治疗医师的判断。受试者的病状经改善之后，若有必要，可施用维持剂量的本发明化合物、组合物或组合。随后，可根据症状将施用的剂量或频率或二者减少至当症状已经减轻至所需水平时保持经改善病状的水平。然而，在疾病症状有任何复发后，受试者可能需要长期的间歇性治疗。上述包含式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物或本文任一实施方案中描述的化合物的药物组合物可进一步包含另一种对治疗癌症有用的治疗剂。使用方法提供了抑制突变型IDH1或IDH2活性的方法，包括使有此需要的受试者接触结构式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物，或本文任一实施方案中描述的化合物，或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，待治疗的癌症特征在于具有IDH1或IDH2的突变等位基因，其中IDH1或IDH2突变导致受试者中酶催化α-酮戊二酸依赖于NAPH地还原为R(-)-2-羟基戊二酸的新能力。在该实施方案的一个方面，突变型IDH1具有R132X突变。在该实施方案的一个方面，R132X突变选自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S和R132G。另一方面，R132X突变是R132H或R132C。又一方面，R132X突变是R132H。还提供了治疗特征在于存在IDH1的突变等位基因的癌症的方法，包括向有此需要的受试者施用(a)式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物，或本文任一实施方案中描述的化合物或其药学上可接受的盐，或(b)包含(a)和药学上可接受的载体的药物组合物。在一个实施方案中，待治疗的癌症特征在于具有IDH1的突变等位基因，其中IDH1突变导致患者中酶催化α-酮戊二酸依赖于NAPH地还原为R(-)-2-羟基戊二酸的新能力。在该实施方案的一个方面，IDH1突变是R132X突变。在该实施方案的另一个方面，R132X突变选自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S和R132G。另一方面，R132X突变是R132H或R132C。可通过对细胞样品测序以确定在IDH1的氨基酸132处的突变(例如，在氨基酸132处存在的改变的氨基酸)的存在和特定性质来分析癌症。不受理论约束，申请人认为，IDH1的突变等位基因(其中IDH1突变导致酶催化α-酮戊二酸依赖于NAPH地还原为R(-)-2-羟基戊二酸的新能力)，并且尤其是IDH1的R132H突变，不论其细胞性质或在体内的位置，可表征所有类型的癌症的子集。因此，本发明的化合物和方法对于治疗特征在于以下方法的任何类型的癌症是有用的：存在赋予此类活性的IDH1的突变等位基因并且尤其是IDH1R132H或R132C突变。在该实施方案的一个方面，通过测量受试者体内2HG的水平来监测癌症治疗的功效。通常在治疗之前测量2HG的水平，其中升高的水平表明使用式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物，或本文所述任一实施方案中描述的化合物治疗癌症。一旦确定升高的水平，就在治疗过程中和/或治疗结束后测定2HG的水平以确定功效。在某些实施方案中，仅在治疗过程中和/或治疗结束后测定2HG的水平。在治疗过程中和治疗后2HG水平的降低表明有疗效。类似地，确定在治疗过程中或治疗后2HG水平未升高也表明有疗效。通常，这些2HG测量将与其它熟知的癌症治疗功效的确定一起利用，诸如肿瘤和/或其它癌症相关损害的数量和尺寸的减少，受试者的总体健康的改善和与癌症治疗功效相关的其它生物标志的改变。可通过LC/MS在样品中检测2HG。使样品与甲醇80:20混合，并且在4摄氏度下以3,000rpm离心20分钟。可收集所得上清液并且在LC-MS/MS测定2-羟基戊二酸水平之前储存在-80摄氏度下。可使用多种不同的液相色谱(LC)分离法。每种方法均可通过负电喷雾电离(ESI,-3.0kV)与在多反应监测(MRM)模式下工作的三重四极杆质谱仪结合，其中MS参数基于输注代谢物标准溶液进行优化。可根据先前报道的方法(Luo等JChromatogrA1147,153-64,2007)的变型，使用10mM三丁胺作为在含水流动相中的离子配对试剂，通过反相色谱法分离代谢物。一种方法允许TCA代谢物的拆分：t＝0,50％B；t＝5,95％B；t＝7,95％B；t＝8,0％B，其中B是指100％甲醇的有机流动相。另一种方法对2-羟基戊二酸有特异性，在5分钟内运行50％-95％B(如以上所定义的缓冲液)的快速线性梯度。如上所述，SynergiHydro-RP,100mm×2mm,2.1μm粒度(Phenomonex)可用作柱。可通过比较峰面积和已知浓度下的纯代谢物标准来量化代谢物。可如(例如)Munger等NatBiotechnol26,1179-86,2008中所述进行13C-谷氨酰胺的代谢物流量研究。在一个实施方案中直接评估2HG。在另一个实施方案中评估在进行分析法的过程中形成的2HG衍生物。举例而言，此类衍生物可以是在MS分析中形成的衍生物。衍生物可包括盐加成物(例如Na加成物)、水合变体或也可为如在MS分析中形成的盐加成物(例如Na加成物)的水合变体。在另一个实施方案中评估2HG的代谢衍生物。实例包括由于2HG的存在而增多、升高或减少的种类，诸如将与2HG(例如R-2HG)相关的戊二酸或谷氨酸盐。示例性2HG衍生物包括脱水衍生物，诸如以下提供的化合物或其盐加成物：在一个实施方案中，癌症为肿瘤，其中在诊断或治疗时至少30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的肿瘤细胞携带IDH1突变，并且尤其是IDH1R132H或R132C突变。已知IDH1R132X突变发生于如下表2所示的某些类型的癌症。表2.与某些癌症相关的IDH突变在成胶质细胞瘤、急性髓细胞白血病、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胆管癌、软骨肉瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、结肠癌和血管免疫母细胞性非霍奇金淋巴瘤(NHL)中已鉴定IDH1R132H突变。因此，在一个实施方案中，本文所述的方法用于治疗患者中的神经胶质瘤(成胶质细胞瘤)、急性髓细胞白血病、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)或胆管癌、软骨肉瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、结肠癌或血管免疫母细胞性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。因此在一个实施方案中，所述癌症为选自表2中所列任一癌症类型的癌症，并且IDHR132X突变为表2中对于特定癌症类型列出的IDH1R132X突变的一种或多种。在用式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物或本文所述任一实施方案中描述的化合物治疗之前和/或之后，本文所述的治疗方法可另外包括各评估步骤。在一个实施方案中，在用式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物或本文所述任一实施方案中描述的化合物治疗之前和/或之后，所述方法进一步包括评估癌症的生长、尺寸、重量、侵入性、阶段和/或其它表型的步骤。在一个实施方案中，在用式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物或本文所述任一实施方案中描述的化合物治疗之前和/或之后，所述方法进一步包括评估癌症的IDH1基因型的步骤。这可通过本领域中的普通方法实现，诸如DNA测序、免疫分析和/或评估2HG的存在、分布或水平。在一个实施方案中，在用式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物或本文所述任一实施方案中描述的化合物治疗之前和/或之后，所述方法进一步包括测定受试者体内2HG水平的步骤。这可通过光谱分析，例如基于核磁共振的分析(例如，MRI和/或MRS测量)、体液样品分析(诸如血清或脊髓液分析)，或通过分析手术材料(例如，通过质谱法)实现。联合疗法在一些实施方案中，本文所述方法包括向有此需要的受试者共施用第二疗法，例如附加癌症治疗剂或附加癌症治疗的附加步骤。示例性附加癌症治疗剂包括例如，化学疗法、靶向疗法、抗体疗法、免疫疗法和激素疗法。附加癌症治疗包括，例如：手术和放射疗法。以下提供了这些治疗中每一种的实例。如本文所用的关于附加癌症治疗剂的术语“共施用”意指附加癌症治疗剂可作为单一剂型的部分(诸如包含本发明化合物和如上所述的第二治疗剂的本发明组合物)或作为单独的多剂型与本发明化合物一起施用。可选地，可在施用本发明化合物之前、连续或之后施用附加癌症治疗剂。在此类联合疗法治疗中，可通过常规方法施用本发明化合物和第二治疗剂。向受试者施用包含本发明化合物和第二治疗剂的本发明组合物不排除在治疗过程中的另一时间向所述受试者单独施用相同治疗剂、任何其它第二治疗剂或本发明的任何化合物。如本文所用的关于附加癌症治疗的术语“共施用”意指附加癌症治疗可在施用本发明化合物之前、相继、同时或之后发生。在一些实施方案中，附加癌症治疗剂为化疗剂。癌症治疗中使用的化疗剂的实例包括，例如，抗代谢物(例如，叶酸、嘌呤和嘧啶衍生物)、烷化剂(例如，氮芥、亚硝基脲、钼、烷基磺酸盐、肼、三氮烯、氮丙啶、纺锤体毒素、细胞毒性剂、拓扑异构酶抑制剂以及其他)和低甲基化剂(例如，地西他滨(5-氮杂-脱氧胞苷)、折布拉林(zebularine)、异硫氰酸酯、阿扎胞苷(5-氮杂胞苷、5-氟-2'-脱氧胞苷、5,6-二氢-5-氮杂胞苷以及其他)。示例性试剂包括阿柔比星(Aclarubicin)、放线菌素(Actinomycin)、阿利维A酸(Alitretinoin)、六甲蜜胺(Altretamine)、氨基蝶呤、氨基乙酰丙酸、氨柔比星(Amrubicin)、安吖啶(Amsacrine)、阿那格雷(Anagrelide)、三氧化二砷、天门冬酸胺酶、阿曲生坦(Atrasentan)、贝洛替康(Belotecan)、贝沙罗汀(Bexarotene)、苯达莫司汀(bendamustine)、博来霉素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、白消安(Busulfan)、喜树喊(Camptothecin)、卡培他滨(Capecitabine)、卡钼(Carboplatin)、卡波醌(Carboquone)、卡莫氟(Carmofur)、卡莫司汀(Carmustine)、塞来昔布(Celecoxib)、瘤可宁(Chlorambucil)、氮芥(Chlormethine)、顺铂(Cisplatin)、克拉屈滨(Cladribine)、氯法拉滨(Clofarabine)、克立他酶(Crisantaspase)、环磷酰胺、阿糖胞苷、氮烯咪唑胺、放射菌素D(Dactinomycin)、柔红霉素(Daunorubicin)、地西他滨(Decitabine)、地美可辛(Demecolcine)、多西他赛(Docetaxel)、阿霉素(Doxorubicin)、乙丙昔罗(Efaproxiral)、伊利司莫(Elesclomol)、依沙芦星(Elsamitrucin)、依诺他滨(Enocitabine)、表柔比星(Epirubicin)、雌莫司汀(Estramustine)、依托格鲁(Etoglucid)、依托泊苷(Etoposide)、氟尿苷(Floxuridine)、氟达拉滨(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluouracil)(5FU)、福莫司汀(Fotemustine)、吉西他滨(Gemcitabine)、卡莫司汀植入剂(Gliadelimplant)、羟基脲(Hydroxycarbamide)、羟基脲(Hydroxyurea)、依达比星(Idarubicin)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、伊立替康(Irinotecan)、伊洛福芬(Irofulven)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、拉罗他赛(Larotaxel)、亚叶酸(Leucovorin)、阿霉素脂质体、柔红霉素脂质体、氯尼达明(Lonidamine)、洛莫司汀(Lomustine)、甲硫蒽酮(Lucanthone)、甘露舒凡(Mannosulfan)、马索罗酚(Masoprocol)、美法仑(Melphalan)、疏基嘌呤、美司那(Mesna)、甲氨蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、二溴甘露醇、米托胍腙(Mitoguazone)、米托坦(Mitotane)、丝裂霉素(Mitomycin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、奈达铂(Nedaplatin)、尼莫司汀(Nimustine)、奥利默森(Oblimersen)、美玻他辛(Omacetaxine)、奥他赛(Ortataxel)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、培门冬酶(Pegaspargase)、培美曲塞(Pemetrexed)、喷司他汀(Pentostatin)、吡柔比星(Pirarubicin)、匹杉琼(Pixantrone)、普卡霉素(Plicamycin)、卟吩姆钠(Porfimersodium)、泼尼莫司汀(Prednimustine)、甲基苄肼(Procarbazine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、雷莫司汀(Ranimustine)、鲁比替康(Rubitecan)、沙帕他滨(Sapacitabine)、司莫司汀(Semustine)、腺病毒载体定位码基因(Sitimageneceradenovec)、赛特铂(Strataplatin)、链脲霉素(Streptozocin)、他拉泊芬(Talaporfin)、替加氟-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、替莫泊芬(Temoporfin)、替莫唑胺(Temozolomide)、替尼泊苷(Teniposide)、替司他赛(Tesetaxel)、睾内酯(Testolactone)、四硝酸酯(Tetranitrate)、噻替派(Thiotepa)、噻唑呋林(Tiazofurine)、硫鸟嘌呤(Tioguanine)、替吡法尼(Tipifarnib)、拓扑替康(Topotecan)、曲贝替定(Trabectedin)、三亚胺醌(Triaziquone)、三乙撑蜜胺(Triethylenemelamine)、三钼(Triplatin)、维甲酸(Tretinoin)、苏消安(Treosulfan)、曲洛磷胺(Trofosfamide)、乌拉莫司汀(Uramustine)、戊柔比星(Valrubicin)、维替泊芬(Verteporfin)、长春花碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、长春氟宁(Vinflunine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、伏立诺他(Vorinostat)、佐柔比星(Zorubicin)和本文所述其它细胞生长抑制剂或细胞毒性剂。因为一些药物一起比单独作用更佳，所以常常同时服用两种或更多种药物。常常，两种或更多种化疗剂可用作联合化疗。在一些实施方案中，附加癌症治疗剂是分化剂。此类分化剂包括类视黄醇(retinoids)(诸如全反式视黄酸(ATRA)、9-顺式视黄酸、13-顺式视黄酸(13-cRA)和4-羟基-苯基维甲酰胺(phenretinamide)(4-HPR))；三氧化二砷；组蛋白脱乙酰酶抑制剂HDAC(诸如氮杂胞苷(Vidaza)和丁酸盐(例如，苯基丁酸钠))；混杂极性(hybridpolar)化合物(诸如六亚甲基二乙酰胺((HMBA))；维生素D；和细胞因子(诸如集落刺激因子(包括G-CSF和GM-CSF)，以及干扰素)。在一些实施方案中，附加癌症治疗剂为靶向治疗剂。靶向疗法构成使用对癌细胞的失调蛋白有特异性的试剂。小分子靶向治疗药物通常为癌细胞内突变、过表达或其它关键蛋白质上的酶结构域的抑制剂。显著实例为酪氨酸激酶抑制剂诸如阿西替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、西地尼布(Cediranib)、达沙替尼(dasatinib)、埃罗替尼(erlotinib)、伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(Iapatinib)、来他替尼(Lestaurtinib)、尼罗替尼(Nilotinib)、司马尼布(Semaxanib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)和凡德他尼(Vandetanib)，并且也为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂诸如阿伏西地(Alvocidib)和塞里昔布(Seliciclib)。单克隆抗体疗法是其中治疗剂为与癌细胞表面上的蛋白质特异性结合的抗体的另一种方案。实例包括通常用于乳腺癌的抗HER2/neu抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)和通常用于多种B细胞恶性肿瘤的抗-CD20抗体利妥昔单抗(rituximab)和托西莫单抗(Tositumomab)。其它示例性抗体包括西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼单抗(Panitumumab)、曲妥单抗、阿仑单抗(Alemtuzumab)、贝伐单抗(Bevacizumab)、依决洛单抗(Edrecolomab)和吉妥单抗(Gemtuzumab)。示例性融合蛋白包括阿柏西普(Aflibercept)和地尼白介素(Denileukindiftitox)。在一些实施方案中，靶向疗法可与本文所述化合物联合使用，例如双胍(诸如二甲双胍(metformin)或苯乙双胍(phenformin))，优选苯乙双胍。靶向疗法也可涉及作为可与细胞表面受体结合或影响肿瘤周围的细胞外基质的“归巢装置(homingdevices)”的小肽。如果核素在细胞附近衰变，那么与这些肽连接的放射性核素(例如，RGD)最终杀死癌细胞。此类疗法的实例包括在一些实施方案中，附加癌症治疗剂为免疫治疗剂。癌症免疫疗法是指设计用于诱导受试者自身的免疫系统对抗肿瘤的不同类型的治疗方案。产生抗肿瘤的免疫反应的当代方法包括用于浅表性膀胱癌的囊内BCG免疫疗法，以及使用干扰素和其它细胞因子在肾细胞癌和黑色素瘤受试者体内诱导免疫反应。因为供体的免疫细胞常常会以移植物抗肿瘤效应攻击肿瘤，所以异基因造血干细胞移植可视为一种形式的免疫疗法。在一些实施方案中，免疫治疗剂可与本文所述的化合物或组合物联合使用。在一些实施方案中，附加癌症治疗剂为激素治疗剂。可通过提供或阻断某些激素抑制一些癌症的生长。激素敏感性肿瘤的常见实例包括某些类型的乳腺癌和前列腺癌。去除或阻断雌激素或睾酮常常是重要的附加疗法。在某些癌症中，施用激素激动剂(诸如孕激素)可能在治疗上有益。在一些实施方案中，激素治疗剂可与本文所述的化合物或组合物联合使用。其它可能的附加治疗方式包括伊马替尼、基因疗法、肽和树突细胞疫苗、合成氯毒素和放射性标记的药物和抗体。实施例下面所述的每个化合物的化学名称由ChemBioOffice软件生成。DCM＝二氯甲烷TEA＝三乙胺DPPA＝二苯基磷酰基叠氮化物TFA＝三氟乙酸DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺TFAA＝三氟乙酸酐制备1,1-二氟-3-异氰基环丁烷的一般方法方法A:步骤A:3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯。在0℃向3-氧代环丁烷羧酸(10g,88mmol)在无水DCM(60mL)中的溶液中逐滴加入SOCl2(20mL)。将混合物加热回流1.5h，然后真空蒸发。将所得到的混合物与甲苯(2x8mL)共蒸发两次，并将残余物溶解于丙酮(30mL)中，然后在0℃逐滴加至NaN3(12g,185.0mmol)在H2O(35mL)中的溶液中。添加后，将混合物再搅拌1h，然后用冰淬灭(110g)。将所得到的混合物用Et2O(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Mg2SO4干燥并浓缩至约15mL溶液。将甲苯(2x30mL)加入残余物中，并将混合物共蒸发两次以除去Et2O(每次剩余约30mL溶液以避免爆炸)。将所得到的甲苯溶液加热至90℃直到N2释出停止。接着，将40mLt-BuOH加入反应混合物中，并将所得到的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物冷却并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，用石油醚/EtOAc(V:V,7:1至5:1)作为洗脱剂以得到所需产物，为白色固体。MS:186.1(M+1)+。步骤B:3,3-二氟环丁基氨基甲酸叔丁酯。在0℃在N2气氛下，向3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯(2.56g,111.07mmol)在无水DCM(190mL)中的溶液中逐滴加入DAST(二乙氨基三氟化硫)(41.0mL,222.14mmol)。然后将混合物升温至室温并搅拌过夜。将所得到的混合物缓慢加入预先冷却的饱和NaHCO3水溶液中并用DCM(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，用石油醚/EtOAc(V:V,15:1)作为洗脱剂以得到所需产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.79(s,1H),4.07(s,1H),2.98(s,2H),2.58–2.29(m,2H),1.46(s,9H)。MS:208.1(M+1)+。步骤C:N-(3,3-二氟环丁基)甲酰胺。在0℃向MeOH(170mL)和CH3COCl(65mL)的溶液中一次性逐滴加入3,3-二氟–环丁基氨基甲酸叔丁酯(12.1g,58.42mmol)。在0℃将反应混合物搅拌20min，然后使其升温至室温并再搅拌1.5h。将反应混合物浓缩并溶解于H2O(200mL)中。将所得到的混合物通过Et2O(150mL)萃取，并将水层用固体Na2CO3调节至pH＝11并通过DCM(2x150mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥、过滤并使用冷水浴(<20℃)真空浓缩。将残余物溶解于HCOOEt(90mL)中，并转移至密封的压力管中。将此反应混合物加热至80℃并搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物通过柱色谱纯化，用石油醚/EtOAc(V:V,1:1至1:3)作为洗脱剂以得到所需产物。MS:136.1(M+1)+。步骤D:1,1-二氟-3-异氰基环丁烷。向N-(3,3-二氟环丁基)-甲酰胺(2.0g,14.81mmol)和PPh3(4.27g,16.29mmol)在DCM(35mL)中的溶液中加入CCl4(1.43mL,14.81mmol)和TEA(2.06mL,14.81mmol)。在45℃在N2气氛下将反应混合物搅拌过夜。在0℃将所得到的混合物真空蒸发。在0℃将残余物悬浮于Et2O(25mL)中30min，然后过滤。在0℃在减压下将滤液蒸发至约5mL。将残余物通过柱色谱纯化，用Et2O作为洗脱剂以得到所需产物，该产物直接用于下一步骤。方法B:步骤A:3-氧代环丁烷羧酸苄酯。将3-氧代环丁烷羧酸(5g,44mmol)、碳酸钾(12g,88mmol)和苄基溴(11.2g,66mmol)在丙酮(50mL)中的混合物回流16h。然后在减压下除去溶剂并将残余物分配于乙酸乙酯和水之间。将合并的有机层经无水MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化，用100％己烷至96％己烷/EtOAc梯度洗脱以得到所需化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.45–7.27(m,5H),5.19(s,2H),3.55–3.36(m,2H),3.33–3.11(m,3H)。步骤B:3,3-二氟环丁烷羧酸苄酯。在氮气下向3-氧代环丁烷羧酸苄酯(1.23g,6.03mmol)在DCM(35mL)中的溶液中逐滴加入DAST(0.8mL,6.03mmol)。在室温下将混合物搅拌16h，然后用DCM稀释。用饱和碳酸氢钠、1N盐酸水溶液和盐水连续洗涤后，将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过用93％己烷/EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化以得到所需化合物，为油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.47–7.27(m,5H),5.16(s,2H),3.09–2.95(m,1H),2.90–2.60(m,4H)。步骤C:3,3-二氟环丁烷羧酸。将3,3-二氟环丁烷羧酸苄酯(0.84g,3.72mol)溶解于乙醇(40mL)中，并加入大约0.02g活性炭上的钯。在室温下在H2气氛下将混合物搅拌12h，然后通过硅藻土衬垫过滤。将滤液真空浓缩并干燥以得到所需化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.16–2.55(m,5H)。步骤D:3,3-二氟环丁基氨基甲酸叔丁酯。将3,3-二氟环丁烷羧酸苄酯(3.7g,27.3mmol)、DPPA(7.87g,27mmol)和TEA(2.87g,28.4mmol)溶解于t-BuOH(25mL)中。将混合物回流5h，然后用乙酸乙酯(约200mL)稀释。将有机相分别用5％柠檬酸和饱和碳酸氢钠洗涤两次，经无水Mg2SO4干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用50％己烷/EtOAc洗脱以得到所需产物。MS:208.1(M+1)+。步骤E:3,3-二氟环丁胺盐酸盐。在0℃向MeOH(170mL)和CH3COCl(65mL)的冰冷溶液中逐滴加入3,3-二氟环丁基氨基甲酸叔丁酯(12.1g,58.4mmol)。添加完成后，在0℃将混合物搅拌20min，然后使其升温至室温。将反应混合物再搅拌1.5h，然后浓缩以得到粗产物，该粗产物于醚中沉淀以得到所需产物，为白色固体。MS:108.1(M+1)+。步骤F:N-(3,3-二氟环丁基)甲酰胺。在80℃在密封的压力管中将3,3-二氟环丁胺盐酸盐(6.5g,60.7mmol)和TEA(3当量)在HCOOEt(90mL)中的混合物搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物通过柱色谱纯化，用50％石油醚/EtOAc至25％石油醚/EtOAc洗脱以得到所需产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(s,1H),8.01–7.89(m,1H),4.16–3.84(m,1H),3.06–2.73(m,2H),2.72–2.33(m,2H).MS:136.1(M+1)+。步骤G:1,1-二氟-3-异氰基环丁烷。如上述方法A的步骤D所列合成化合物。制备1-氟-3-异氰基环丁烷的一般方法步骤A:3-羟基环丁基氨基甲酸叔丁酯。在0℃向3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯(2g,10.8mmol,2当量)在EtOH(20mL)中的溶液中加入NaBH4(204mg,1当量)。然后将混合物升温至室温并搅拌30min。将混合物真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，用石油醚/EtOAc(V:V,2:1至纯EtOAc)作为洗脱剂以得到所需产物，为白色固体。MS:188.1(M+1)+。步骤B:3-氟环丁基氨基甲酸叔丁酯。在-70℃在N2气氛下向3-羟基环丁基–氨基甲酸叔丁酯(1g,5.35mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液中逐滴加入DAST(1g,0.85mL,1.17当量)。然后将混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。将所得到的混合物用稀释的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经无水Mg2SO4干燥并浓缩。残余物通过用石油醚/EtOAc(V:V,20:1至2:1)作为洗脱剂的急骤色谱纯化以得到白色固体，为所需产物。MS:190.1(M+1)+。步骤C:3-氟环丁胺。如上述方法A的步骤E所列合成化合物。步骤D:N-(3-氟环丁基)甲酰胺。如上述方法A的步骤F所列合成化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(s,1H),5.94-5.89(brs,1H),5.32-5.25(m,0.5H),5.18-5.11(m,0.5H),4.63-4.42(m,1H),2.76-2.62(m,2H),2.44-2.31(m,2H)。步骤E:1-氟-3-异氰基环丁烷.。通过一般方法如上述方法A的步骤G合成化合物。制备1,1-二氟-4-异氰基环己烷的一般方法步骤A:4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯。向4-氨基环己醇(23g,0.2mol)和Et3N(60g,0.6mol)在THF(230mL)中的溶液中加入(Boc)2O(87g,0.4mol)。在室温下将所得到的溶液搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并将残余物用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层用水(2x200mL)和盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM/MeOH(V:V,20:1)洗脱以得到所需产物，为白色固体。MS:216.2(M+1)+。步骤B:4-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯。向4-羟基环己基-氨基甲酸叔丁酯(10.0g,46.5mmol)在DCM(100mL)中的溶液中逐份加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)(39.4g,92.9mmol)。在室温下将所得到的溶液搅拌过夜，用Na2S2O3水溶液淬灭并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/EtOAc(V:V,10:1)洗脱以得到所需产物，为白色固体。步骤C:4,4-二氟环己基氨基甲酸叔丁酯。在-5℃在氮气下向4-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(2.13g,10mmol)在无水DCM(25mL)中的溶液中逐滴加入DAST(2.58g,16mmol)。添加后，在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物缓慢倾入冰水中，并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层用2NNaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，用石油醚/EtOAc(V:V,5:1)作为洗脱剂以得到标题化合物(～70％)和副产物4-氟环己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(～30％)的混合物，为浅黄色固体。在0℃向DCM(25mL)中的上述混合物(2.52g,10.7mmol)中逐份加入m-CPBA(2.20g,12.9mmol)，同时保持内部温度低于5℃。添加后，在室温下将反应混合物搅拌过夜。在0℃向反应混合物中加入饱和Na2S2O3(8.0mL)溶液。在0℃将所得到的混合物搅拌40min，然后通过DCM(3x5.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤。在0℃向上述在MeOH(15mL)中的残余物中加入NaBH4(0.202g,5.35mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。在0℃逐滴加入水(0.38g)以淬灭反应。在0℃将所得到的混合物搅拌30min并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，使用DCM作为洗脱剂以得到纯化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.46(s,1H),3.59(s,1H),2.25–1.69(m,6H),1.61–1.20(m,11H).MS:236.2(M+1)+。步骤D:4,4-二氟环己胺盐酸盐。在室温下将4,4-二氟环己基氨基甲酸叔丁酯(6.0g,25.5mmol)和6NHCl/MeOH(60mL)的混合物搅拌2h。将反应混合物浓缩以得到粗产物，粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ4.89(s,2H),3.32-3.26(m,1H),2.14-2.01(m,4H),2.02-1.85(m,2H),1.74-1.65(m,2H).MS:136.1(M+1)+。步骤E:N-(4,4-二氟环己基)甲酰胺。在110℃在密封的罐中将4,4-二氟环己胺(粗3.4g,25.2mmol)、TEA(3当量)和甲酸乙酯(35mL)的混合物搅拌过夜。除去溶剂并将残余物通过柱色谱纯化，使用DCM/MeOH(V:V,10:1)作为洗脱剂以得到所需产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(s,1H),5.98(s,1H),3.93(m,1H),2.54–2.19(m,1H),2.15–1.39(m,7H).MS:164.1(M+1)+。步骤F:1,1-二氟-4-异氰基环己烷。将N-(4,4-二氟环己基)-甲酰胺(2.5g,15.3mmol)、PPh3(4.4g,16.8mmol)、CCl4(2.3g,15.1mmol)、Et3N(1.5g,14.9mmol)和DCM(50mL)的混合物加热至45℃并搅拌过夜。将所得到的混合物真空蒸发，并在0℃将残余物悬浮于Et2O(125mL)中。将滤液浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用Et2O洗脱以得到所需产物，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。制备2-(3-氨基苯氧基)乙醇的一般方法步骤A:2-(3-硝基苯氧基)乙醇。在90℃将3-硝基苯酚(1g,7.2mmol)、2-溴乙醇(1.2g,9.6mmol)和K2CO3(2g,14.4mmol)在MeCN(12mL)中的悬浮液搅拌过夜。通过过滤收集沉淀以得到第一批产物。将滤液浓缩并将残余物通过柱色谱纯化以得到其它批所需产物，为黄色固体。步骤B:2-(3-氨基苯氧基)乙醇。在室温下向2-(3-硝基苯氧基)乙醇(500mg,2.7mmol)和NH4Cl(720mg,13.5mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入铁粉(900mg,16.2mmol)。然后在90℃将反应搅拌2小时并随后冷却。将混合物过滤并浓缩滤液。将所得到的残余物通过柱色谱纯化以得到所需产物，为黄色固体。MS:154.1(M+1)+。制备3-(1H-吡唑-4-基)苯胺的一般方法步骤A:4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯。向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(500mg,2.57mmol)和(Boc)2O(672mg,3.08mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中一次性加入DMAP(63mg,0.52mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，然后分配于EtOAc和饱和NH4Cl水溶液之间。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩以得到粗产物。步骤B:4-(3-硝基苯基)-1H-吡唑。在N2下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.82mmol)、1-溴-3-硝基苯(137mg,0.68mmol)和Na2CO3(216mg,2.04mmol)在DME/H2O(5mL/1mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(24mg,0.034mmol)。在85℃将混合物搅拌过夜，然后用H2O淬灭。将所得到的混合物用EtOAc(3x25mL)萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所得到的残余物通过柱色谱纯化以得到所需产物。MS:190.2(M+1)+。步骤C:3-(1H-吡唑-4-基)苯胺。向4-(3-硝基苯基)-1H-吡唑(200mg,1.06mmol)在AcOH/EtOH(2mL/3mL)中的溶液中加入铁粉(296mg,5.30mmol)。在90℃将反应混合物搅拌2小时，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用H2O洗涤。将滤液用1NNaOH中和至pH＝8并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所得到的残余物通过柱色谱纯化以得到所需产物。MS:160.2(M+1)+。制备2-(3-氨基苯基)丙-2-醇的一般方法步骤A:3-(二苄基氨基)苯甲酸乙酯2。向3-氨基苯甲酸乙酯(2g,0.012mmol)和Et3N(5.26mL,0.036mmol)在CH3CN(30mL)中的溶液中一次性加入BnBr(4.32mL,0.036mmol)。将反应混合物加热至回流18小时，然后冷却至室温。将混合物在真空中浓缩至干并将残余物通过柱色谱纯化(PE:EtOAc＝10:1作为洗脱剂)以得到所需产物，为白色固体。MS:346.1(M+1)+。步骤B:2-(3-(二苄基氨基)苯基)丙-2-醇。在0℃在氮气气氛下在30min内向3-(二苄基氨基)苯甲酸乙酯(1.85g,5.58mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中逐滴加入MeMgBr(3M在THF中的溶液,5.58mL,16.7mmol)。将反应在室温下搅拌过夜并通过加入饱和NH4Cl淬灭。将所得到的混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤，然后浓缩至干。将残余物通过柱色谱纯化(PE:EtOAc＝2:1作为洗脱剂)以得到所需产物，为无色油状物。MS:332.1(M+1)+。步骤C:2-(3-氨基苯基)丙-2-醇。向2-(3-(二苄基氨基)苯基)丙-2-醇(268mg,0.81mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中一次性加入10％Pd/C(27mg)。在室温下在氢气气氛下使反应混合物氢化过夜。通过硅藻土滤掉催化剂并将滤液浓缩至干。将残余物通过柱色谱纯化(PE:EtOAc＝1:2作为洗脱剂)以得到所需产物，为黄色固体。MS:152.1(M+1)+。制备2-(3-氨基-5-氟苯基)丙-2-醇的一般方法步骤A.3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯。在0℃在氮气气氛下向3-氟-5-硝基苯甲酸(500mg,2.7mmol)在无水甲醇(10mL)中的溶液中逐滴加入亚硫酰氯(488mg,4.1mmol)。将反应升温至室温并搅拌6小时。将反应混合物在减压下浓缩以获得相应的盐酸甲酯，为蜡状固体，其直接用于下一步骤。MS:200(M+1)+。步骤B.3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯。向3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(400mg,2mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中一次性加入铁粉(560mg,10mmol)和氯化铵(540mg,10mmol)。在80℃将反应混合物搅拌1小时。使反应冷却后，通过硅藻土过滤混合物。在减压下浓缩滤液以得到所需产物。MS:170(M+1)+。步骤C.3-(二苄基氨基)-5-氟苯甲酸甲酯。向3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(440mg,2.6mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中逐份加入NaH(187mg,7.8mmol)，然后加入苄基溴化物(1.1g,6.5mmol)。在40℃将反应混合物搅拌16小时并浓缩。将所得到的残余物通过柱色谱纯化以得到所需产物。MS:350(M+1)+。步骤D.2-(3-(二苄基氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇。将甲基溴化镁(1M在THF中,2.4mL,2.4mmol)溶解于THF(5mL)中并置于冰水浴中。然后将THF(5mL)中的3-(二苄基氨基)-5-氟苯甲酸甲酯(280mg,0.8mmol)缓慢加至反应混合物中。将该化合物搅拌3小时，同时保持内部温度范围在15℃至25℃之间。然后将混合物冷却至0℃并用氯化铵溶液处理，然后用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到所需产物。MS:350(M+1)+。步骤E.2-(3-氨基-5-氟苯基)丙-2-醇。在氢气气氛下向2-(3-(二苄基氨基)-5-氟苯基)丙-2-醇(150mg,0.43mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入10％Pd/C(15mg)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。然后将悬浮液通过硅藻土过滤并真空浓缩滤液。将残余物通过柱色谱纯化以得到所需产物。MS:170(M+1)+。制备乙基1-(3-氨基苯基)环丙醇的一般方法步骤A.3-(二苄基氨基)苯甲酸乙酯。向3-氨基苯甲酸乙酯(2g,0.012mmol)和Et3N(5.26mL,0.036mmol)在CH3CN(30mL)中的溶液中一次性加入BnBr(4.32mL,0.036mmol)。将反应混合物加热至回流18h并冷却至室温。将混合物真空浓缩并将所得到的残余物通过柱色谱纯化以得到所需产物，为白色固体。MS:346.1(M+1)+。步骤B.1-(3-(二苄基氨基)苯基)环丙醇。在室温下在N2下在10min内向3-(二苄基氨基)苯甲酸乙酯(1.85g,5.58mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中逐滴加入四异丙醇钛(0.25mL,0.84mmol)。搅拌1小时后，在30min内逐滴加入EtMgBr(THF溶液,4.1mL,12.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。通过加入饱和NH4Cl水溶液使所得到的混合物淬灭并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE:EtOAc＝5:1作为洗脱剂)以得到所需产物，为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.28(m,5H),7.25-7.18(m,5H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),6.80-6.75(m,1H),6.61-6.56(m,2H),4.65(s,4H),1.17-1.13(m,2H),0.93-0.90(m,2H).MS:330.1(M+1)+。步骤C.乙基1-(3-氨基苯基)环丙醇。在室温下向1-(3-(二苄基氨基)苯基)环丙醇(1.8g,5.45mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中一次性加入10％Pd/C(200mg)。在室温下在氢气气氛下将反应混合物搅拌过夜。将悬浮液通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(PE:EtOAc＝2:1作为洗脱剂)以得到所需产物，为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.10(t,J＝7.8Hz,1H),6.69(t,J＝2.0Hz,1H),6.63-6.60(m,1H),6.56–6.53(m,1H),1.22-1.19(m,2H),1.01-0.98(m,2H).MS:150.1(M+1)+。制备3-氟-5-(甲基硫代)苯胺的一般方法步骤A.(3-氟-5-硝基苯基)(甲基)硫烷。将3-氟-5-硝基苯胺(200mg,1.28mmol)、1,2-二甲基二硫烷(121mg,1.29mmol)和CH3CN(3mL)的溶液在30℃搅拌。在5min内通过注射器缓慢加入纯亚硝酸异戊酯(150mg,1.28mmol)。在10min内将反应混合物缓慢加热至回流并保持温和回流直到N2释出停止(30～60min)。将反应混合物冷却并真空除去溶剂以得到黑色油状物。将所得到的油状物通过柱色谱纯化以得到所需产物，为黄色固体。步骤B:3-氟-5-(甲基硫代)苯胺。向(3-氟-5-硝基苯基)(甲基)硫烷(90mg,0.48mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中一次性加入10％Pd/C(9mg)。将所得到的混合物用H2吹扫三次并在室温下搅拌1h。将悬浮液通过硅藻土过滤，并将滤饼用MeOH(5mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到所需产物，其直接用于下一步骤。MS:158.0(M+1)+。制备(S)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-4-羧酸的一般方法在0℃在1h内向(S)-2-氨基-4-羟基丁酸(10g,84.0mmol)和250mLNaOH(2mol/L,20.4g,510mmol)水溶液的混合物中逐滴加入三光气在二噁烷中的溶液(25.3g在125mL二噁烷中)。在添加过程中将内部温度保持在5℃以下。然后将混合物在室温下搅拌2天。然后将反应混合物真空浓缩，然后加入200mLCH3CN。然后将所得到的混合物加热至60℃并剧烈搅拌0.5h。立即将热混合物过滤。然后将滤液浓缩至100mL并沉淀出所需产物。通过过滤收集粗产物并且不经进一步纯化而直接用于下一步骤。MS:146.0(M+1)+。制备(S)-4-(叔丁氧基羰基)-6-氧代哌嗪-2-羧酸的一般步骤A:(S)-3-氨基-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)丙酸。向(S)-4-氨基-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸(3g,11.3mmol)在MeCN(20mL)、EtOAc(20mL)和H2O(10mL)中的混合物中一次性加入PIAD(4.38g,13.5mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将所得到的混合物过滤并将滤液真空浓缩以得到所需产物。MS:239.1(M+1)+。步骤B:(S)-3-氨基-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)丙酸甲酯盐酸盐。在0℃向搅拌的MeOH(50mL)溶液中逐滴加入SOCl2(5mL)。在0℃将所得到的混合物搅拌0.5h，然后加入(S)-3-氨基-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)丙酸(2.6g,10mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩以得到所需产物。MS:253.1(M+1)+。步骤C:(S)-3-((2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)丙酸甲酯。在0℃向(S)-3-氨基-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)丙酸甲酯盐酸盐(2.6g,0.01mol)在THF(40mL)中的溶液中加入DIPEA(4.0g,0.03mol)。在0℃将混合物搅拌5min，然后加入2-溴乙酸苄酯(4.7g,0.02mol)。然后将混合物升温至室温并搅拌过夜。通过加入H2O将反应混合物淬灭，然后用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所得到的残余物通过柱色谱纯化以得到所需产物。MS:401.2(M+1)+。步骤D:(S)-3-((2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)丙酸甲酯。在0℃向(S)-3-((2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)丙酸甲酯(3.0g,7.5mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入DIPEA(2.9g,22.5mmol)。在0℃将混合物搅拌5min，然后加入二碳酸二叔丁酯(3.27g,15mmol)。然后将混合物升温至室温并搅拌过夜。用饱和NaHCO3溶液淬灭后，将所得到的混合物用EtOAc(3x60mL)萃取并浓缩。将所得到的残余物通过柱色谱纯化以得到所需产物。MS:501.2(M+1)+。步骤E:(S)-2-((2-氨基-3-甲氧基-3-氧代丙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙酸。向(S)-3-((2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)丙酸甲酯(2.5g,5mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入10％Pd/C(250mg)。在室温下在氢气气氛下将混合物搅拌过夜。将所得到的悬浮液通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩以得到所需产物。MS:277.1(M+1)+。步骤E:(S)-5-氧代哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯。在5℃向(S)-2-((2-氨基-3-甲氧基-3-氧代丙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(1.2g,4mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入DCC(1.34g,6mmol)。在10℃将混合物搅拌4h，然后加入Et3N(0.88g,8mmol)。在室温下将所得到的混合物搅拌18h，然后浓缩。将残余物加至EtOAc(20mL)中并过滤沉淀。将滤液浓缩并将残余物通过柱色谱纯化以得到所需产物。MS:259.1(M+1)+。步骤F:(S)-4-(叔丁氧基羰基)-6-氧代哌嗪-2-羧酸。在0℃向(S)-5-氧代哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(500mg,1.9mmol)在MeOH(20mL)和THF(20mL)中的混合物中加入LiOH·H2O(159mg,3.8mmol)在H2O(10mL)中的溶液。在室温下将混合物搅拌2h，然后分配于EtOAc(25mL)和H2O之间。将水层用2NHCl酸化至pH3-4，然后用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩以得到所需产物，该产物直接用于下一反应。MS:245.1(M+1)+。制备2-溴嘧啶-4-甲腈的一般方法步骤A:2-羟基-4-甲醛肟。在0℃将2-羟基-4-甲基嘧啶盐酸盐(25.0g171mmol)和硝酸钠(17.7mg,260mmol)缓慢加至200mL50％乙酸中。在室温下将反应混合物搅拌3h。将所得到的悬浮液和固体过滤、用水洗涤并干燥以得到所需产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.42(s,1H),11.89(s,1H),7.92(d,J＝6.4Hz,1H),7.75(s,1H),6.43(d,J＝6.4Hz,1H).MS:140.0(M+1)+。步骤B:2-溴嘧啶-4-甲腈。在120℃将2-羟基-4-甲醛肟(9g,28.8mmol)、溴化四丁铵(10g,71.9mmol)和五氧化二磷(2g,14.4mmol)在甲苯(300mL)中的混合物搅拌2h。将所得到的混合物过滤并将滤液浓缩。将所得到的残余物通过柱色谱纯化以得到所需化合物，为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.82(d,J＝4.8Hz,1H),7.66(d,J＝4.8Hz,1H).MS:185.0(M+1)+。制备式I化合物的一般合成方法：UGI反应的一般方法：在室温下将醛(3.5mmol)和苯胺(3.5mmol)在MeOH(8mL)中的混合物搅拌30min。然后加入酸(3.5mmol)并将反应混合物再搅拌30min，然后加入异腈(3.5mmol)。然后在室温下将所得到的混合物搅拌过夜并用H2O淬灭。将所得到的混合物分配于EtOAc和H2O之间。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将所得到的残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。布赫瓦尔德反应的一般方法：在80℃在N2下将胺(0.30mmol)、芳基溴(0.30mmol)、Cs2CO3(129mg,0.39mmol)、Pd2(dba)3(18mg,0.02mmol)和Xant-Phos(9.4mg,0.02mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物搅拌过夜。过滤后，将滤液真空浓缩并将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。实施例1.(S)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯的制备。根据以下方案，使用以下方法制备化合物2。步骤A:(S)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯。在室温下向(S)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(5.0g,38.8mmol)在DMF(50mL)中的混合物中加入无水K2CO3(16g,116mmol)和碘甲烷(16.4g,116mmol)。将所得到的混合物升温至40℃，搅拌24h并真空浓缩。将残余物用EtOAc(80mL)沉淀并过滤。将滤饼用EtOAc(2x10mL)洗涤。将合并的滤液浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到所需产物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.18–4.11(m,1H),3.70(s,3H),2.87(s,3H),2.56–2.29(m,3H),2.16–2.04(m,1H).MS:158.1(M+1)+。步骤B:(S)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸。在室温下向(S)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯(0.6g,3.8mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中加入THF(2mL)、H2O(2mL)和NaOH(0.45g,11.4mmol)。在室温下将所得到的混合物搅拌18h，然后在0℃用2NHCl酸化至pH＝3-4。将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩以得到粗产物，为黄色固体(0.8g)，其直接用于下一步骤。MS:142.1(M-1)-。步骤C:化合物2.将2-氯苯甲醛(117mg,0.83mmol)、3-氟苯胺(92.5mg,0.83mmol)、粗(S)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(200mg,～60％纯度,0.83mmol)和1,1-二氟-3-异氰基环丁烷(119mg,90％纯度,1.0mmol)用于UGI反应以得到所需产物(非对映异构体混合物)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.52(d,J＝4.9Hz,0.2H),8.16(m,0.3H),7.87–7.47(m,2H),7.42–7.31(m,1H),7.25–7.11(m,2H),7.08–6.89(m,3.3H),6.74(d,J＝6.0Hz,0.7H),6.57(m,2H),4.42–4.26(m,1.3H),4.20–4.08(m,0.5H),4.00(m,1H),3.00(m,2H),2.74(m,3H),2.63–1.82(m,6H).MS:494.1(M+1)+。实施例2.(S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺的制备。根据以下方案，使用以下方法制备化合物3和4。化合物4步骤A.(S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟-苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺。将3-氟苯胺(86mg,0.78mmol)、2-氯苯甲醛(109mg,0.78mmol)、(S)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(100mg,0.78mmol)和1,1-二氟-4-异氰基环己烷(135mg,0.91mmol)用于UGI反应以得到所需产物。MS:508.1(M+1)+。步骤B.(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代-1-(嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺和(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代-1-(嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。在80℃在N2下将(S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(100mg,0.20mmol)、2-溴嘧啶(47mg,0.30mmol)、Cs2CO3(129mg,0.39mmol)、Pd2(dba)3(18mg,0.02mmol)和Xant-Phos(9.4mg,0.02mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物搅拌过夜。过滤后，将滤液真空浓缩并将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3–氟-苯基)-5-氧代-1-(嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。化合物41HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(d,J＝4.8Hz,2H),7.75(m,1H),7.33(m,2H),7.18(m,1H),7.09–6.87(m,5H),6.47(s,1H),5.61(d,J＝7.6Hz,1H),4.86(d,J＝6.6Hz,1H),3.98(m,1H),3.01–2.84(m,2H),2.58(m,1H),2.30–2.20(m,1H),1.93(m,7H),1.47(m,2H)；MS:586.2(M+1)+。(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代-1-(嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。化合物3。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(dd,J＝4.8,2.0Hz,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.23(s,3H),7.08(dt,J＝11.3,6.3Hz,3H),6.99(d,J＝3.7Hz,1H),6.27(s,1H),6.13–5.92(m,1H),5.02(m,1H),4.76(m,1H),3.92(m,1H),2.88(m,1H),2.67–2.46(m,1H),2.44–2.19(m,2H),2.00(m,8H).MS:586.1(M+1)+。通过上述方法使用合适的醛、胺、羧酸、异腈和卤基取代的-芳族环或杂芳族环、使用上述试剂和溶剂或其类似的试剂和溶剂合成以下类似物，并通过标准方法纯化。化合物61HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(d,J＝4.8Hz,2H),7.35(m,3H),7.25–6.81(m,5H),6.28(s,1H),5.84(d,J＝7.5Hz,1H),4.76(m,1H),3.98–3.59(m,1H),2.92(m,1H),2.58(m,1H),2.35–2.20(m,1H),2.07(m,1H),1.83(m,2H),1.57(m,4H),1.46–1.17(m,4H).MS:550.2(M+1)+。化合物71HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(m,2H),7.80(s,1H),7.35(s,1H),7.23–6.72(m,6H),6.47(s,1H),5.49(d,J＝7.7Hz,1H),4.87(d,J＝6.6Hz,1H),4.74–4.42(m,1H),3.86(d,J＝8.0Hz,1H),3.19–2.77(m,1H),2.56(m,1H),2.44–2.21(m,1H),2.13–1.73(m,4H),1.60(s,2H),1.26(m,4H).MS:550.2(M+1)+。化合物491HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(s,2H),7.76(s,1H),7.49–6.68(m,7H),6.44(s,1H),6.19(s,1H),4.93(m,3H),2.23(m,8H).MS:540.1(M+1)+。化合物511HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(d,J＝4.9Hz,1H),8.66(d,J＝2.7Hz,1H),8.04–7.79(m,1H),7.49–7.31(m,1H),7.13–6.92(m,6H),6.60(m,1H),6.25–5.95(m,1H),5.68(m,1H),4.73(dd,J＝16.0,6.9Hz,1H),4.39(m,1H),2.98(m,3H),2.53(m,4H),2.14–1.93(m,1H).MS:592.1(M+1)+。化合物51HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.46–8.32(m,1.7H),7.78–7.61(m,1.5H),7.39(m,1.5H),7.23(m,1.6H),7.13–6.88(m,4H),6.40(m,1H),6.11(m,1H),5.01–4.77(m,1H),4.26(m,1H),3.51(d,J＝5.5Hz,0.3H),3.13–2.75(m,3H),2.61–2.22(m,3H),2.17–1.90(m,1H).MS:557.1(M+1)+。化合物101HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(m,2H),8.16(s,1.3H),7.74(s,1H),7.36(s,2.6H),7.19(s,1H),7.12–6.82(m,3H),6.52(m,2H),6.19(m,1H),4.65–4.48(m,1H),4.26(m,1.3H),3.90–3.82(m,0.3H),2.87(m,3H),2.64–1.98(m,6H).MS:557.1(M+1)+。化合物411HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(m,1H),7.65(m,2H),7.44–7.30(m,2H),7.03(m,6H),6.51(m,1H),6.36(s,1H),5.12(d,J＝6.3Hz,1H),4.33(s,1H),3.97(s,3H),3.10–2.63(m,3H),2.60–2.00(m,5H).MS:587.1(M+1)+。化合物261HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(m,1H),8.05(t,J＝8.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.45–7.30(m,1H),7.25–6.78(m,6H),6.38(m,2H),4.88(m,1H),4.33(s,1H),3.89(s,3H),3.11–2.72(m,3H),2.66–2.29(m,3H),2.23–1.86(m,2H).MS:587.1(M+1)+。化合物171HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(m,1H),7.56(m,2H),7.21(m,3H),7.10–6.87(m,3H),6.42(m,3H),5.04(m,1H),4.25(m,1H),3.97(d,J＝6.1Hz,3H),3.10–2.69(m,3H),2.60–2.15(m,4H),2.12–1.87(m,1H).MS:587.2(M+1)+。化合物281HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.19(m,1H),7.79–7.33(m,3H),7.28–7.06(m,4H),7.06–6.83(m,4H),6.47–6.32(m,2H),5.09–4.91(m,1H),4.25(m,1H),3.09–2.60(m,4H),2.57(s,3H),2.53–1.99(m,5H).MS:571.0(M+1)+。化合物211HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(d,J＝8.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.64(s,1H),7.48(m,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(m,2H),7.04–6.83(m,3H),6.40(s,1H),6.04(s,1H),4.89(m,1H),4.31(s,1H),2.89(m,3H),2.48(m,2H),2.40–2.27(m,3H),2.26–1.84(m,3H).MS:571.2(M+1)+。化合物271HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.30–8.15(m,2H),7.68(s,1H),7.38(m,1H),7.24–6.85(m,6H),6.46–6.16(m,2H),4.94(d,J＝6.0Hz,1H),4.32(s,1H),3.10–2.74(m,3H),2.60–2.43(m,2H),2.36(m,4H),2.23–1.91(m,2H).MS:571.2(M+1)+。化合物151HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(m,2H),7.25–6.96(m,5H),6.89(m,2H),6.42(s,1H),6.21(s,1H),5.12–4.96(m,1H),4.31(m,1H),3.14–2.74(m,3H),2.55(s,3H),2.51–2.28(m,3H),2.20(m,1H),2.05–1.87(m,1H).MS:571.2(M+1)+。化合物251HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.72(m,1H),7.88(m,1H),7.65(s,1H),7.57–7.30(m,2H),7.23–7.09(m,2H),7.02(s,2H),6.96–6.83(m,1H),6.44(s,1H),6.05(d,J＝6.5Hz,1H),5.31–4.93(m,1H),4.33(s,1H),3.02(m,2H),2.86(m,1H),2.63–2.45(m,2H),2.44–2.23(m,2H),2.01(m,1H).MS:625.1(M+1)+。化合物311HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.91–8.34(m,2H),8.03(s,1H),7.79–7.34(m,3H),7.22–6.75(m,5H),6.46(s,1H),6.02(d,J＝6.5Hz,1H),4.95(dd,J＝9.4,3.1Hz,1H),4.35(s,1H),3.13–2.76(m,3H),2.68–1.83(m,5H).MS:625.1(M+1)+。化合物391HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(d,J＝23.6Hz,2H),7.87(s,1H),7.59–7.29(m,3H),7.26–6.71(m,5H),6.59(s,1H),6.28(s,1H),4.83(d,J＝8.2Hz,1H),4.12(s,1H),3.10–2.62(m,3H),2.56(m,1H),2.36–1.84(m,4H).MS:625.1(M+1)+。化合物401HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.53(s,1H),7.71(s,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.25–6.80(m,6H),6.44(s,1H),6.08(s,1H),4.95(m,1H),4.35(s,1H),3.15–2.76(m,3H),2.66–2.17(m,4H),2.03(s,1H).MS:625.1(M+1)+。化合物111HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.74(m,2H),7.31(m,2H),7.22–7.12(m,2H),7.00(s,2H),6.93(m,1H),6.67(dd,J＝7.9,2.4Hz,1H),6.46(m,1H),6.06(m,1H),4.86(m,1H),4.35(m,1H),2.93(m,3H),2.59–2.39(m,2H),2.23(m,1H),2.02(m,1H).MS:575.1(M+1)+。化合物291HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(m,1H),8.24(m,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.49–7.30(m,2H),7.28–7.21(m,1H),7.12(m,2H),7.04–6.88(m,3H),6.67(m,1H),6.42(s,2H),4.90(m,1H),4.27(m,1H),3.07–2.76(m,3H),2.58–2.29(m,3H).MS:575.0(M+1)+。化合物121HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(m,1H),7.64–7.30(m,3H),7.27–6.62(m,7H),6.47–6.30(m,1H),6.28–6.07(m,1H),5.00–4.55(m,1H),4.26(m,1H),3.12–2.67(m,3H),2.65–2.36(m,3H),2.22(m,2H).MS:575.1(M+1)+。化合物341HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(t,J＝8.9Hz,1H),7.63(m,2H),7.49–6.84(m,8H),6.44(s,1H),5.94(m,1H),5.07–4.74(m,1H),4.25(d,J＝51.6Hz,1H),3.10–2.67(m,3H),2.63–1.85(m,5H),1.25(s,1H).MS:591.1(M+1)+。化合物351HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.86–7.34(m,4H),7.25–6.79(m,6H),6.46(s,1H),5.99(s,1H),4.95(d,J＝9.2Hz,1H),4.34(s,1H),3.12–2.70(m,3H),2.63–1.87(m,6H).MS:591.1(M+1)+。化合物481HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.59–8.19(m,2H),7.82–7.57(m,2H),7.45–7.34(m,2H),7.01(m,4H),6.45(s,1H),5.94(s,1H),4.89(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),4.30(m,1H),3.21–2.69(m,3H),2.61–1.88(m,5H).MS:591.1(M+1)+。化合物331HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.63–8.03(m,2H),7.67(s,1H),7.23–6.65(m,8H),6.45–5.93(m,2H),4.84(m,1H),4.23(m,1H),3.04–2.65(m,4H),2.65–1.83(m,5H).MS:591.1(M+1)+。化合物361HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.79–8.51(m,2H),7.88(s,1H),7.51–7.29(m,2H),7.22(m,2H),7.08(t,J＝7.3Hz,1H),6.99(t,J＝7.2Hz,1H),6.78(s,1H),6.51(d,J＝5.8Hz,1H),6.28(s,1H),4.79(m,1H),4.14(s,1H),3.02–2.66(m,3H),2.55(m,1H),2.33–1.99(m,4H).MS:582.1(M+1)+。化合物371HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.52(s,1H),7.85–7.30(m,3H),7.24–6.79(m,5H),6.43(s,1H),6.12(s,1H),4.92(d,J＝6.8Hz,1H),4.34(s,1H),2.90(m,3H),2.64–2.46(m,1H),2.46–2.11(m,3H),1.97(m,1H).MS:582.1(M+1)+。化合物471HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.66–8.38(m,2H),7.90(d,J＝7.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.37(m,1H),7.25–6.80(m,6H),6.44(s,1H),5.97(d,J＝6.6Hz,1H),4.91(d,J＝6.7Hz,1H),4.32(s,1H),3.30–2.78(m,4H),2.41(m,4H),2.02(s,1H).MS:582.1(M+1)+。化合物161HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.58(d,J＝9.3Hz,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.86–7.59(m,3H),7.48(m,2H),7.18(m,3H),6.97(m,3H),6.38(s,1H),6.11(s,1H),5.20(s,1H),4.30(s,1H),3.09–2.77(m,3H),2.67–2.44(m,2H),2.36–2.21(m,2H),2.10–1.92(m,1H).MS:607.2(M+1)+。化合物11HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(d,J＝4.8Hz,2H),7.71(s,1H),7.31(m,1H),7.18(m,1H),7.13–6.77(m,6H),6.46(s,1H),6.22(s,1H),5.00–4.62(m,1H),4.35(s,1H),3.19–2.71(m,3H),2.69–1.83(m,5H).MS:451.2(M+1)+。化合物221HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15-8.01(m,1H),7.62-7.52(m,1H),7.31-6.69(m,9H),6.24(s,1H),5.65-4.66(m,1H),2.60(m,1H),2.20-2.05(m,3H),1.76-0.83(m,4H).MS:451.2(M+1)+。化合物181HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.70(s,1H),8.48–8.26(m,2H),7.72(s,1H),7.46–7.31(m,1H),7.28–7.15(m,2H),7.13–6.89(m,3H),6.55–6.14(m,2H),4.82(m,1H),4.26(m,1H),2.90(m,3H),2.64–2.40(m,2H),2.34–1.99(m,3H).MS:558.1(M+1)+。化合物131HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(d,J＝3.5Hz,1H),7.45–7.29(m,3H),7.28–6.95(m,6H),6.44(d,J＝6.0Hz,1H),6.24(s,1H),4.92(m,1H),4.25(s,1H),3.11–2.79(m,3H),2.61(m,1H),2.43(m,1H),2.39–2.27(m,2H),2.27–2.11(m,1H).MS:563.1(M+1)+。化合物141HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(s,1H),7.48(s,1H),7.35(s,1H),7.26–6.82(m,8H),6.43(s,1H),6.09(d,J＝6.3Hz,1H),4.98(d,J＝8.7Hz,1H),4.34(s,1H),3.08–2.84(m,2H),2.63–2.36(m,4H),2.32(m,1H),2.15(m,1H).MS:563.1(M+1)+。化合物231HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.78–7.49(m,2H),7.39(m,4H),7.24–6.82(m,4H),6.38(m,3H),5.94(m,1H),4.50(m,1H),4.22(m,1H),3.10–2.59(m,3H),2.59–1.99(m,6H).MS:556.2(M+1)+。实施例3.(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代-1-(噻唑-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备根据以下方案，使用以下方法制备化合物42和43。化合物43在110℃在微波下将(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(200mg,0.417mmol)、4-溴噻唑(0.045mL,0.626mmol,1.5当量)、K3PO4(124mg,0.585mmol,1.4当量)、CuI(8mg,0.1当量)和反式-1,2-二氨基环己烷(0.24当量)在二噁烷(2mL)中的混合物搅拌30min。将所得到的混合物通过硅藻土衬垫过滤。将滤液浓缩并将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代-1-(噻唑-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物42)1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.65(m,5H),7.30–6.90(m,4H),6.47(s,1H),6.23(s,1H),4.88(dd,J＝9.3,3.0Hz,1H),4.20(s,1H),3.17–2.63(m,3H),2.58–1.99(m,5H).MS:563.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代-1-(噻唑-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物43)1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H),8.06–7.56(m,2H),7.35(s,1H),7.22–6.79(m,5H),6.42(s,1H),6.13(s,1H),4.96(d,J＝7.8Hz,1H),4.25(m,1H),3.14–2.70(m,4H),2.63–2.21(m,4H).MS:563.1(M+1)+。实施例4.(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备根据以下方案，使用以下方法制备化合物44。化合物44.在0℃向(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基-氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(200mg,0.42mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(20mg,0.84mmol)。在此0℃将混合物搅拌0.5h，然后加入2-(溴甲基)吡啶(106mg,0.42mmol)。然后将混合物升温至室温并搅拌过夜。将所得到的混合物缓慢逐滴加至100mL水中，然后用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用饱和LiCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(s,1H),7.88–7.37(m,3H),7.19–5.95(m,10H),5.14(m,1H),4.34(m,1H),4.10(m,2H),3.00(m,2H),2.81–1.57(m,6H).MS:571.2(M+1)+。实施例5.(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-3-羟基-2-(嘧啶-2-基氨基)丙酰胺的制备。根据以下方案，使用以下方法制备化合物9。步骤A:(S)-2-氧代噁唑烷-4-羧酸。在0℃在3min内向NaOH(0.8g,20mmol)在水(4mL)中的溶液中逐滴加入(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-羟基丙酸(1g,4.2mmol)。将所得到的溶液升温至室温并搅拌2h。冷却至0℃后，用2NHCl将溶液调节至pH＝1-2。将混合物用EtOAc(4x10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩以得到所需产物，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.93–12.30(m,1H),8.15(s,1H),4.49(t,J＝8.6Hz,1H),4.32(m,2H)；MS:130.0(M-1)-。步骤B:(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟-苯基)-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺。将2-氯苯甲醛(160mg,1.14mmol)、3-氟苯胺(127mg,1.14mmol)、(S)-2-氧代噁唑烷-4-羧酸(150mg,1.14mmol)和1,1-二氟-3-异氰基环丁烷(181mg,90％纯度,1.37mmol)用于UGI反应以得到所需产物，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.15-8.01(m,1H),7.62-7.52(m,1H),7.31-6.69(m,9H),6.24(s,1H),5.65-4.66(m,4H),2.60(m,1H),2.20-2.05(m,3H),1.76-1.51(m,5H),1.29-0.83(m,5H)；MS:482.1(M+1)+。步骤C:(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3--氟苯基)-2-氧代-3-(嘧啶-2-基)噁唑烷-4-甲酰胺和(S)-N-((S)-1-(2-氯-苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-2-氧代-3-(嘧啶-2-基)噁唑烷-4-甲酰胺。在80℃在N2下将(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺(350mg,0.73mmol)、2-溴嘧啶(150mg,0.94mmol)、Cs2CO3(500mg,1.52mmol)、Pd2(dba)3(66mg,0.07mmol)和Xant-Phos(42mg,0.07mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物搅拌18h，然后通过硅藻土衬垫过滤。将滤液真空浓缩并将残余物用标准方法纯化以得到(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-2-氧代-3-(嘧啶-2-基)噁唑烷-4-甲酰胺(8)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(d,J＝4.8Hz,2H),7.95(s,0.8H),7.74(s,0.2H),7.41(d,J＝7.5Hz,1.6H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),7.17–6.94(m,4.3H),6.73(d,J＝6.7Hz,1H),6.48(d,J＝73.8Hz,2H),4.93(s,1H),4.41(dd,J＝8.6,4.8Hz,1H),4.29(t,J＝8.6Hz,1H),4.14(m,1H),2.80(m,2H),2.21(s,1H),2.18–2.07(m,1H)；MS:560.1(M+1)+，和(S)-N-((S)-1-(2-氯-苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3–氟-苯基)-2-氧代-3-(嘧啶-2-基)噁唑烷-4-甲酰胺(9)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(d,J＝4.8Hz,2H),7.65(s,1H),7.30(s,1H),7.18(s,1H),7.13–6.86(m,5H),6.50(s,1H),6.38(m,1H),5.00(m,1H),4.43(dd,J＝8.7,4.8Hz,1H),4.32(m,1H),4.20(m,1H),2.99(m,2H),2.50(m,2H).MS:560.1(M+1)+。实施例6.(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)-氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-6-氧代-1-(嘧啶-2-基)哌啶-2-甲酰胺的制备根据以下方案，使用以下方法制备化合物19和20。步骤A.(S)-6-氧代哌啶-2-羧酸。在110℃将(S)-2-氨基己二酸(470mg,2.9mmol)在20％AcOH(5mL)中的溶液搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物溶解于EtOH(10mL)中。沉淀并滤去未反应的氨基酸。将滤液浓缩以得到所需的粗产物，该产物直接用于下一步骤。MS:142.1(M-1)-。步骤B.(S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟-苯基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺。将3-氟苯胺(217mg,1.96mmol)、2-氯苯甲醛(274mg,1.96mmol)、(S)-6-氧代哌啶-2-羧酸(280mg,1.96mmol)和1,1-二氟-3-异氰基环丁烷(280mg,1.96mmol)用于UGI反应以得到所需产物。MS:494.1(M+1)+。步骤C.(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-6-氧代-1-(嘧啶-2-基)哌啶-2-甲酰胺和(S)-N-((R)-1-(2-氯-苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-6-氧代-1-(嘧啶-2-基)哌啶-2-甲酰胺在80℃在N2下将由(1R)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺(250mg,0.51mmol)、2-溴嘧啶(121mg,0.76mmol)、Cs2CO3(331mg,1.01mmol)、Pd2(dba)3(46mg,0.05mmol)和Xant-Phos(29mg,0.04mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中组成的混合物搅拌过夜，然后过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3–氟-苯基)-6-氧代-1-(嘧啶-2-基)哌啶-2-甲酰胺(化合物19)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(m,2H),7.70(s,1H),7.26–6.95(m,6H),6.87(t,J＝7.2Hz,1H),6.53(s,1H),6.33(s,1H),4.77(d,J＝5.3Hz,1H),4.33(s,1H),3.01(d,J＝5.5Hz,2H),2.85–2.28(m,4H),2.05(m,2H),1.81(s,2H).MS:571.1(M+1)+。(S)-N-((R)-1-(2-氯-苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟-苯基)-6-氧代-1-(嘧啶-2-基)哌啶-2-甲酰胺(化合物20)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(d,J＝4.8Hz,2H),7.99(m,1H),7.56–7.32(m,1H),7.27–6.85(m,6H),6.72(s,1H),6.51(m,1H),4.67–4.48(m,1H),4.34–4.01(m,1H),2.95–2.60(m,2H),2.59–2.40(m,1H),2.40–2.19(m,2H),2.15–2.00(m,2H),1.97–1.59(m,4H).MS:571.1(M+1)+。实施例7.(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代-4-(嘧啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺的制备根据以下方案，使用以下方法制备化合物30。步骤A:(S)-3-羟基-2-(4-甲氧基苄基氨基)丙酸。将(S)-2-氨基-3-羟基-丙酸(8.4g,80mmol)溶解于NaOH(3.2g,80mmol)在H2O(40mL)中的溶液中。冷却至10℃后，在10min内逐滴加入4-甲氧基苯甲醛(21.7g,160mmol)。在室温下将混合物搅拌30min，然后冷却至0℃。逐份加入NaBH4(1.67g,44mmol)并将所得到的混合物缓慢升温至室温并搅拌2h。将混合物用Et2O(2x50mL)洗涤。在0℃用2NHCl将水相调节至pH4.5。将沉淀过滤，用石油醚(20mL)洗涤并真空干燥以得到所需产物，为白色固体。MS:226.1(M+1)+。步骤B:(S)-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代吗啉-3-羧酸苄酯。将(S)-3-羟基-2-((4-甲氧基苄基)氨基)丙酸(5.0g,22mmol)溶解于NaOH(1.15g,29mmol)在H2O(60mL)中的溶液中。冷却至0℃后，逐滴加入2-氯乙酰氯(3.6mL,44mmol)，然后加入NaOH(30％重量)水溶液以保持pH＝13。再搅拌4h后，将反应冷却至0℃并用2NHCl酸化以调节pH＝2～3。将所得到的混合物用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶解于丙酮(150mL)中，然后用BnBr(9.7g,51mmol)和DIPEA(19mL,111mmol)处理。在室温下将反应混合物搅拌24h并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到所需产物，为白色固体。MS:356.1(M+1)+。步骤C:(S)-5-氧代吗啉-3-羧酸苄酯。在0℃向(S)-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代吗啉-3-羧酸苄酯(200mg,0.56mmol)在CH3CN(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中加入CAN(硝酸铈铵)(1.5g,2.8mmol)。在0℃将所得到的混合物搅拌1h。在0℃加入DIPEA以调节pH至6～7并将混合物真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到所需产物，为白色固体。MS:236.1(M+1)+。步骤D:(S)-5-氧代吗啉-3-羧酸。向(S)-5-氧代吗啉-3-羧酸苄酯(160mg,0.7mmol)在MeOH(8mL)中的混合物中加入10％Pd/C(约5mg)。在室温下在氢气气氛下将反应搅拌30min。将反应混合物通过硅藻土衬垫过滤并真空浓缩以得到所需产物，为白色固体。MS:146.1(M+1)+。步骤E:(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代吗啉-3-甲酰胺。将3-氯苯甲醛(104mg,0.74mmol)、3-氟苯胺(83mg,0.74mmol)、(S)-5-氧代吗啉-3-羧酸(108mg,0.74mmol)和1,1-二氟-3-异氰基环丁烷(248mg,1.48mmol)用于UGI反应以得到所需产物。MS:496.1(M+1)+。步骤F:化合物30。在100℃在N2下将(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟-环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代吗啉-3-甲酰胺(100mg,0.2mmol)、2-溴嘧啶(36mg,0.22mmol)、Pd2(dba)3(28mg,0.03mmol)、XantPhos(16mg,0.03mmol)和Cs2CO3(160mg,0.5mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物搅拌3.5h。然后将反应混合物冷却至室温并过滤。将固体用DCM(2x20mL)洗涤。将滤液蒸发并将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(m,2H),7.85(m,1H),7.41(s,1H),7.28–7.21(m,1H),7.21–7.10(m,2H),7.09–6.90(m,3H),6.87(m,1H),6.68–6.33(m,2H),4.80(m,1H),4.43–4.22(m,2H),4.13(m,2H),3.94(m,1H),2.99(m,1H),2.86(m,1H),2.63–2.26(m,2H).MS:474.1(M+1)+。实施例8.通过上述方法使用合适的醛、胺、羧酸、异腈和卤基-取代的芳族环或杂环(杂芳族)环、使用上述试剂和溶剂合成以下类似物，并通过标准方法纯化。(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环戊基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代-1-(嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(外消旋)–化合物731HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(d,J＝4.8Hz,2H),7.72(s,1H),7.37(s,1H),7.18(s,1H),7.11–6.85(m,5H),6.47(s,1H),5.70(d,J＝7.3Hz,1H),4.86(d,J＝7.0Hz,1H),4.53(d,J＝6.3Hz,1H),3.51(s,1H),2.95-2.88(m,1H),2.64–2.47(m,2H),2.40–1.65(m,8H).MS:572.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物641HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.52(s,1H),7.72(d,J＝7.1Hz,1H),7.43–7.33(m,1H),7.25–7.17(m,1H),7.13–6.81(m,4H),6.43(s,1H),6.12(s,1H),4.92(d,J＝6.8Hz,1H),4.37-4.28(m,1H),3.10–2.82(m,3H),2.59-2.49(m,2H),2.42-2.36(m,1H),2.31–2.22(m,1H),2.06-1.88(m,2H).MS:582.1(M+1)+。(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1381HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H),8.44(d,J＝4.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.39–7.15(m,6H),7.14–6.92(m,4H),6.65(m,1H),6.16(s,1H),5.82(s,1H),4.86(d,J＝6.8Hz,1H),4.31(s,1H),3.15–2.77(m,3H),2.68–1.91(m,5H).MS:548.2(M+1)+。(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1491HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(m,1H),8.50(d,J＝4.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.45–7.14(m,4H),7.13–6.69(m,5H),6.25(m,2H),4.88(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),4.33(s,1H),3.21–2.72(m,3H),2.65–1.88(m,5H).MS:566.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物681HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.95(d,J＝4.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.34(d,J＝4.6Hz,2H),7.16(s,1H),7.04(d,J＝3.6Hz,3H),6.92(s,2H),6.51(s,1H),5.92(s,1H),4.81(d,J＝9.5Hz,1H),4.33(s,1H),2.91(m,3H),2.64–2.26(m,4H),2.01(s,1H).MS:583.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物851HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.98(d,J＝4.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.38(dd,J＝11.2,5.7Hz,2H),7.06(m,5H),6.52(s,1H),5.47(d,J＝7.7Hz,1H),4.85(d,J＝9.2Hz,1H),3.99(s,1H),2.93(dd,J＝18.6,8.9Hz,1H),2.62(d,J＝9.5Hz,1H),2.36(s,1H),1.97(m,7H),1.57–1.38(m,2H).MS:611.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3,5-二氟-苯基)-5-氧代-1-(嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物701HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(d,J＝4.8Hz,2H),7.60(s,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.26–7.19(m,1H),7.13–7.04(m,2H),7.03–6.97(m,1H),6.86(s,1H),6.69(dd,J＝9.8,7.6Hz,1H),6.46(s,1H),6.07(d,J＝6.7Hz,1H),4.87(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),4.36(s,1H),3.11–2.83(m,3H),2.64–2.34(m,3H),2.21(m,1H),2.10–1.97(m,1H).MS:576.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物711HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(d,J＝7.1Hz,1H),8.60-8.46(m,1H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.26-7.18(m,1H),7.14-7.00(m,1H),6.96(m,1H),6.85(s,1H),6.69(m,1H),6.40(s,1H),6.02(d,J＝6.6Hz,1H),4.98-4.74(m,1H),4.39-4.10(m,1H),3.11-2.67(m,3H),2.64-1.95(m,5H).MS:600.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物861HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.98(d,J＝4.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(m,2H),7.23(t,J＝7.0Hz,1H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),7.01–6.84(m,2H),6.71(t,J＝8.6Hz,1H),6.51(s,1H),6.00(d,J＝6.7Hz,1H),4.85(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),4.36(s,1H),3.15–2.80(m,3H),2.67–2.26(m,4H),2.08(dt,J＝9.7,8.1Hz,1H).MS:601(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氧代-N-(3-氨磺酰基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物531HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.50(s,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝9.3Hz,1H),7.25–6.80(m,6H),6.40(s,1H),5.61(d,J＝6.9Hz,1H),4.91(d,J＝8.0Hz,1H),3.97(s,1H),2.99–2.79(m,1H),2.55(dd,J＝13.7,9.9Hz,1H),2.25(t,J＝11.3Hz,1H),2.03–1.74(m,5H),1.56–1.36(m,2H).MS:610.2(M+1)+。(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟环己基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物811HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),8.51(d,J＝5.0Hz,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.27(d,J＝5.1Hz,1H),7.22(t,J＝7.7Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(d,J＝6.9Hz,1H),6.88(d,J＝7.4Hz,1H),6.69(t,J＝8.6Hz,1H),6.41(s,1H),5.69(d,J＝7.8Hz,1H),4.95(dd,J＝9.3,3.2Hz,1H),3.98(m,1H),2.95–2.84(m,1H),2.65–2.55(m,1H),2.30–2.20(m,1H),2.05–2.12(m,1H),2.03(s,2H),1.94–1.78(m,2H),1.68–1.35(m,3H),0.85–0.95(m,1H).MS:628.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物871HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.97(d,J＝4.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.46–7.34(m,2H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),7.00–6.87(m,2H),6.70(t,J＝8.6Hz,1H),6.48(s,1H),5.64(d,J＝7.7Hz,1H),4.86(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),3.98(d,J＝7.7Hz,1H),2.96–2.86(m,1H),2.63–2.55(m,1H),2.37–2.29(m,1H),2.15–1.99(m,5H),1.96–1.77(m,2H),1.61–1.34(m,2H).MS:629.2(M+1)+。(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-1-(2,4-二氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1961HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(d,J＝2.1Hz,1H),7.30(s,1H),7.08(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.79–6.72(m,1H),6.35(s,1H),5.99(d,J＝6.6Hz,1H),4.93(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),4.33(s,1H),3.12–2.95(m,2H),2.95–2.83(m,1H),2.66–2.32(m,3H),2.24-2.18(m,1H),2.12–1.99(m,1H).MS:634.1(M+1)+。(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-1-(2,5-二氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)-化合物2011HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.49(dd,J＝5.0,0.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.30(t,J＝5.2Hz,2H),7.22(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.76(tt,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.34(s,1H),6.14(d,J＝6.8Hz,1H),4.94(dd,J＝9.3,3.2Hz,1H),4.43–4.28(m,1H),3.09-3.02(m,2H),2.93-2.84(m,1H),2.65–2.32(m,3H),2.27–2.16(m,1H),2.14–2.00(m,1H).MS:634.1(M+1)+。(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-1-(2,6-二氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)-化合物631HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H),8.45(t,J＝5.6Hz,1H),7.88(t,J＝10.0Hz,1H),7.40–7.32(m,1H),7.26–7.21(m,2H),7.10–7.05(m,2H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.6Hz,1H),5.53(d,J＝5.3Hz,1H),4.84–4.75(m,1H),4.40(s,1H),3.06–2.92(m,3H),2.65–2.42(m,4H),2.18–2.02(m,1H).MS:616.1(M+1)+。(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-1-(2,6-二氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1991HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.80–7.22(m,5H),6.91(s,1H),6.81(tt,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.45(d,J＝8.5Hz,1H),5.56(d,J＝6.8Hz,1H),4.83(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H),4.40(d,J＝8.0Hz,1H),3.23–2.92(m,3H),2.69–2.39(m,4H),2.23–2.02(m,1H).MS:634.2(M+1)+。(2S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1-(2,3-二氯苯基)-2-(3,3-二氟-环丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(外消旋)–化合物1951HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.72(s,1H),8.57(s,1H),7.44(d,J＝7.9,1H),7.32–7.29(m,1H),7.17–6.68(m,4H),6.53–6.41(m,1H),6.32–6.12(m,1H),4.90–4.65(m,1H),4.41–4.05(m,1H),3.13–2.01(m,8H).MS:634.1(M+1)+。(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物2081HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(s,1H),8.40(d,J＝4.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.20(s,1H),7.16(d,J＝5.0Hz,1H),6.90(t,J＝8.2Hz,3H),6.62(t,J＝8.7Hz,2H),6.20(s,1H),6.14(d,J＝6.4Hz,1H),4.81(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),4.25(s,1H),2.92(s,2H),2.85–2.70(m,1H),2.56–2.22(m,3H),2.15(m,1H),2.04–1.90(m,1H).MS:584.2(M+1)+。(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物2101HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.27(dd,J＝8.2,5.0Hz,2H),7.24(d,J＝5.4Hz,2H),7.04(d,J＝6.7Hz,2H),6.71(t,J＝8.8Hz,1H),6.44(s,1H),6.15(s,1H),5.70(d,J＝6.3Hz,1H),4.86(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),4.29(s,1H),2.99(m,2H),2.90(m,1H),2.62–2.52(m,1H),2.45(m,1H),2.38–2.25(m,2H),2.07(m,1H).MS:566.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1981HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),8.49(d,J＝5.0Hz,1H),8.31(d,J＝3.4Hz,1H),7.65-7.56(m,2H),7.27(m,1H),7.19-7.15(m,1H),6.98(m,1H),6.76-6.56(m,2H),6.11(d,J＝6.8Hz,1H),5.04-5.01(m,1H),4.38(m,1H),3.05-2.98(m,2H),2.92-2.83(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.51-2.37(m,2H),2.37-2.27(m,1H),2.07-2.02(m,1H).MS:601.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氧代-N-(3-氨磺酰基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物841HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(d,J＝10.0Hz,1H),8.57–8.45(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.83-7.76(m,2H),7.61-7.56(m,1H),7.48-7.32(m,1H),7.19(t,J＝7.1Hz,1H),7.05–6.87(m,2H),6.82–6.81(m,1H),6.55–6.43(m,1H),6.27(d,J＝6.7Hz,1H),5.24(s,1H),4.84(d,J＝7.2Hz,1H),4.69(s,1H),4.33(s,1H),2.98-2.87(m,3H),2.63–2.24(m,4H),2.09–2.00(m,1H).MS:643.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氰基-苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1281HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.51(s,1H),8.23(m,1H),7.58–7.27(m,4H),6.93(m,3H),6.43(s,1H),5.85(s,1H),4.78(s,1H),4.34(s,1H),3.10–2.82(m,3H),2.37-2.52(m,3H),2.21-2.23(m,1H),1.89-1.99(m,1H).MS:589.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氰基苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1661HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H),8.49(d,J＝13.9Hz,1H),8.22-8.32(m,1H),7.61–7.27(m,4H),7.17-7.19(m,2H),6.90-7.00(m,2H),6.42(s,1H),5.50(s,1H),4.80(d,J＝9.5Hz,1H),3.97(s,1H),2.99–2.80(m,1H),2.56-2.58(m,1H),2.21-2.24(m,1H),1.70-2.10(m,6H),1.41-1.44(m,2H).MS:617.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氰基苯基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1671HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.91-9.00(m,1H),8.33–8.17(m,1H),7.62–7.32(m,5H),7.20(t,J＝7.0Hz,1H),7.02-7.06(m,1H),6.95–6.83(m,1H),6.55(s,1H),6.05–5.88(m,1H),4.72(d,J＝9.3Hz,1H),4.37(s,1H),2.91-3.05(m,3H),2.70–2.25(m,4H),2.13–1.92(m,1H).MS:590.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氰基苯基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1781HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.99(s,1H),8.32(s,1H),7.57(m,1H),7.54–7.28(m,2H),7.19(t,J＝7.2Hz,3H),7.04(t,J＝6.8Hz,1H),6.93(d,J＝7.7Hz,1H),6.53(s,1H),5.64–5.44(m,1H),4.74(d,J＝9.3Hz,1H),3.99(s,1H),2.94(dd,J＝17.8,9.4Hz,1H),2.62(m,1H),2.41–2.24(m,1H),2.10–1.82(m,7H).MS:618.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1771HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.50(s,1H),8.13-8.08(m,1H),7.44–7.27(m,2H),7.23(dd,J＝12.6,6.3Hz,2H),7.07(t,J＝7.3Hz,1H),6.93(t,J＝6.4Hz,1H),6.43(d,J＝6.1Hz,1H),6.14(dd,J＝13.9,6.7Hz,1H),4.81(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),4.42–4.28(m,1H),3.12–2.94(m,2H),2.94–2.80(m,1H),2.67–2.29(m,3H),2.23–1.92(m,2H).MS:607.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟环己基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1841HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H),8.50(s,1H),8.25–8.03(m,1H),7.52–7.28(m,2H),7.22(t,J＝7.7Hz,2H),7.01(dt,J＝14.1,10.1Hz,2H),6.42(d,J＝6.9Hz,1H),5.58(t,J＝9.9Hz,1H),4.83(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),4.05–3.86(m,1H),3.04–2.81(m,1H),2.59(m,1H),2.36–1.70(m,7H),1.58–1.31(m,3H).MS:636.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1851HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.97(d,J＝4.4Hz,1H),8.12(m,1H),7.50–7.32(m,3H),7.23(d,J＝6.7Hz,2H),7.06(m,1H),6.95(s,1H),6.50(d,J＝8.6Hz,1H),5.60(d,J＝7.5Hz,1H),4.74(d,J＝8.8Hz,1H),3.98(s,1H),2.90(m,1H),2.72–2.49(m,1H),2.28(s,1H),2.17–1.67(m,7H),1.43(m,2H).MS:637.2(M+1)+。(S)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-(3,3-二氟环丁基-氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物2111HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(d,J＝10.1Hz,1H),8.38(s,1H),8.02(m,1H),7.23(m,5H),6.97(d,J＝7.3Hz,3H),6.20(s,1H),5.97(s,1H),4.70(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),4.27(s,1H),2.93(m,2H),2.85(t,J＝8.9Hz,1H),2.59–2.48(m,1H),2.49–2.29(m,2H),2.29–2.20(m,1H),2.08–1.99(m,1H).MS:573.2(M+1)+。(S)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物2071HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.78(s,1H),8.62(d,J＝5.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.04–7.83(m,1H),7.78(s,1H),7.57(s,1H),7.23(m,2H),7.14(d,J＝9.9Hz,1H),6.95(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(s,1H),6.20(s,1H),4.72(s,1H),4.04(s,1H),4.00–3.82(m,1H),3.09–2.67(m,2H),2.33(m,1H),1.91(s,2H),1.83(s,1H),1.27–1.05(m,1H).MS:591.2(M+1)+。(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(外消旋)–化合物911HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.10–8.03(m,4H),7.47-7.39(m,2H),7.27–6.84(m,3H),6.51-6.01(m,2H),4.84-4.70(m,1H),4.36-4.20(m,1H),3.25–1.86(m,8H).MS:583.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1761HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.95-8.70(m,1H),8.49(d,J＝4.7Hz,1H),8.36-8.11(m,1H),8.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.48-6.41(m,1H),6.30-6.21(m,1H),4.84-6.79(m,1H),4.38-4.30(m,1H),3.11–2.74(m,3H),2.65–1.91(m,5H).MS:583.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟环己基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1931HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.40–8.27(m,1H),8.21–8.04(m,1H),7.41–7.36(m,1H),7.26–7.23(m,1H),7.20(t,J＝6.9Hz,1H),7.04(t,J＝7.2Hz,1H),6.93(m,1H),6.52–6.34(m,1H),5.49(s,1H),4.84(d,J＝7.4Hz,1H),4.01–3.94(m,1H),2.99-2.91(m,1H),2.62-2.54(m,1H),2.22-1.71(m,7H),1.31(s,3H).MS:611.2(M+1)+。(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1471HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.86(m,1H),8.39(m,2H),8.03(m,1H),7.28(d,J＝5.9Hz,4H),6.98(m,2H),6.29(s,1H),5.85(s,1H),4.85(m,1H),4.33(s,1H),3.26–2.82(m,3H),2.69–1.88(m,5H).MS:549.2(M+1)+。(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1481HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.99–8.60(m,1H),8.55–7.97(m,3H),7.35–7.19(m,3H),7.07–6.89(m,3H),6.36(m,1H),6.12(s,1H),4.80(s,1H),4.35(s,1H),3.22–2.79(m,3H),2.64–1.85(m,5H).MS:567.2(M+1)+。(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)-N-(5-异氰基吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物2121HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.34(s,1H),8.87–8.56(m,4H),8.41(s,2H),8.27(s,1H),7.54(s,7H),7.01(d,J＝6.9Hz,3H),6.35(s,2H),5.73(s,2H),4.66(s,2H),4.35(s,2H),2.99(m,5H),2.73–2.20(m,7H),2.07(s,2H).MS:556.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(3-氰基-苯基)-N-(1H-吲唑-7-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1861HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.72–8.71(m,1H),8.66(s,1H),8.08(s,1H),7.69(s,1H),7.67(s,1H),7.50–7.49(m,1H),7.36–7.34(m,1H),7.11–7.07(m,1H),7.00–6.96(m,1H),6.83–6.76(m,2H),6.48(s,1H),5.07–5.07(m,1H),4.38–4.33(m,1H),3.05–2.91(m,2H),2.80–2.71(m,1H),2.65–2.60(m,1H),2.53–2.46(m,2H),2.03–1.99(m,1H),1.75–1.67(m,1H).MS:603.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟环己基氨基)-2-氧代乙基)-3-(3-氰基苯基)-N-(1H-吲唑-7-基)-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1421HNMR(400MHz,CDCl3):δ13.03(s,1H),8.73(s,1H),8.55–8.54(m,1H),8.02(s,1H),8.58–8.56(m,1H),8.50–8.48(m,1H),7.27–7.24(m,2H),7.03–6.99(m,1H),6.91–6.87(m,1H),6.80–6.78(m,1H),6.72–6.68(m,1H),6.33(s,2H),5.70–5.69(m,1H),4.99–4.97(m,1H),4.05–4.03(m,1H),2.78–2.95(m,1H),2.47–2.40(m,1H),2.08–4.99(m,6H),1.90–1.82(m,2H),1.67–1.63(m,1H),1.58–1.62(m,1H).MS:633.2(M+1)+。(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1H-吲唑-4-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(外消旋)–化合物1521HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.05(m,1H),8.70(m,2H),8.54(d,J＝6.7Hz,1H),8.21(s,1H),7.80(d,J＝6.9Hz,1H),7.63(d,J＝5.0Hz,1H),7.36(m,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.18–6.97(m,1H),6.92–6.79(m,1H),6.77–6.70(m,1H),6.35(d,1H),4.66(m,1H),4.20–4.01(m,1H),3.05–2.78(m,2H),2.68–2.52(m,2H),2.49–2.26(m,2H),2.22–1.53(m,2H).MS:604.2(M+1)+。(S)-N-(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物2001HNMR(400MHz,MeOD):δ8.73-8.54(m,2H),8.14–7.91(m,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.56–7.28(m,4H),7.25–6.92(m,4H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),6.54–6.39(m,1H),5.03(dd,J＝9.4,2.9Hz,1H),4.31–4.05(m,1H),3.00–2.73(m,3H),2.64–2.00(m,5H).MS:630.2(M+1)+。(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-氧代-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(外消旋)–化合物1801HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(t,J＝5.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.44–7.32(m,2H),7.21(m,2H),7.10(t,J＝7.3Hz,1H),7.04–6.95(m,1H),6.91(m,1H),6.52(m,1H),6.18(m,1H),4.89–4.67(m,1H),4.31(m,1H),3.22–2.75(m,3H),2.70–1.92(m,5H).MS:649.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1811HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.44(m,1H),7.76(d,J＝9.0Hz,1H),7.33(m,2H),7.21–6.83(m,6H),6.44(t,J＝8.8Hz,1H),6.28–6.13(m,1H),4.91(m,1H),4.34(s,1H),3.10–2.66(m,3H),2.65–1.84(m,5H).MS:630.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1941HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.04–8.59(m,1H),7.74(s,1H),7.43–7.26(m,4H),6.96(m,3H),6.36(m,2H),4.81(t,J＝9.3Hz,1H),4.55(m,1H),4.33(s,1H),4.06–3.89(m,1H),3.15–2.69(m,2H),2.69–1.86(m,5H).MS:631.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2C)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1291HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),8.51(d,J＝5.0Hz,1H),7.47(m,1H),7.38–7.08(m,3H),6.99(d,J＝6.7Hz,3H),6.89–6.66(m,2H),6.41(s,1H),6.09(d,J＝6.6Hz,1H),4.97(dd,J＝9.3,3.2Hz,1H),4.34(s,1H),3.72(m,3H),3.01(dd,J＝7.5,4.0Hz,3H),2.65–2.23(m,4H),2.04(d,J＝9.0Hz,1H).MS:594.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基-氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1641HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.92(s,1H),7.48–7.39(m,1H),7.33–7.26(m,2H),7.22–7.08(m,2H),7.04–6.82(m,3H),6.73(s,2H),6.48(d,J＝9.5Hz,1H),6.18(m,1H),4.88-4.85(m,1H),4.32(s,1H),3.78(s,1H),3.62(s,2H),3.01–2.81(m,3H),2.58–2.49(m,2H),2.42–2.30(m,2H),2.09–1.98(m,1H).MS:595(M+1)+。(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-环丙氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(外消旋)–化合物1921HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.06–8.88(m,1H),7.61–7.30(m,4H),7.27–7.22(m,1H),7.18(t,J＝7.4Hz,2H),7.08–6.92(m,1H),6.87(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.78(t,J＝9.5Hz,1H),6.50(s,1H),6.04(m,3H),5.57–5.14(m,2H),4.88(m,1H),4.77–4.10(m,3H),3.15–2.75(m,3H),2.68–2.47(m,2H),2.45–2.21(m,3H),2.20–1.90(m,1H).MS:621.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(羟基甲基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1311HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.53(s,1H),7.94–7.70(m,1H),7.31(s,1H),7.26(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),7.22-7.10(m,4H),7.02–6.87(m,2H),6.44(d,J＝10.5Hz,1H),6.12(d,J＝6.4Hz,1H),4.91(dd,J＝9.3,3.2Hz,1H),4.69(s,1H),4.48(s,1H),4.42–4.26(m,1H),3.07-2.85(m,3H),2.65–2.17(m,4H),2.01(s,2H).MS:594.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(1-羟基环丙基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1401HNMR(400MHz,CDCl3):δ1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.52-8.44(m,1H),7.64-7.30(m,3H),7.22-6.90(m,5H),6.42-6.38(m,1H),6.03(m,1H),4.87(m,1H),4.30(m,1H),3.05–2.82(m,3H),2.60-1.88(m,5H),1.21(d,J＝3.2Hz,4H).MS:620.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2C)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1791HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.54(d,J＝5.0Hz,1H),7.93-7.70(m,1H),7.40–7.19(m,4H),7.11(m,2H),7.01–6.72(m,2H),6.45(m,2H),5.05–4.76(m,1H),4.33(s,1H),3.13–2.58(m,3H),2.42(m,4H),2.09–1.83(m,1H),1.33(s,6H).MS:622.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙-基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1501HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(s,1H),8.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.73–7.48(m,1H),7.26–6.83(m,7H),6.53–6.42(m,2H),4.91(d,J＝6.4Hz,1H),4.32(s,1H),3.02–2.72(m,3H),2.58–1.85(m,6H),1.63(s,2H),1.51(d,J＝7.0Hz,2H),1.29(d,J＝8.6Hz,4H).MS:640.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1551HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(s,1H),8.43(s,1H),7.51(d,1H),7.24(m,4H),7.06(s,3H),6.64(m,1H),6.15(m,1H),5.73(s,1H),4.86(s,1H),4.32(s,1H),3.01(m,3H),2.68–2.27(m,4H),2.12(s,1H),1.44(s,1H),1.29(d,J＝9.0Hz,6H).MS:639.2(M+1)+(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(2-羟基乙基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1601HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.52(d,J＝5.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.32-7.36(m,1H),7.27–7.11(m,2H),7.09–6.87(m,4H),6.39-6.45(m,1H),6.05(d,J＝6.9Hz,1H),4.33(s,1H),3.82(s,1H),3.59(s,1H),3.12–2.79(m,4H),2.74–2.16(m,5H),1.99-2.07(m,1H).MS:608.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1301HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.72(s,1H),8.48(d,J＝5.0Hz,1H),7.54–7.28(m,2H),7.18-7.21(m,2H),7.01–6.94(m,2H),6.75-6.77(m,2H),6.39(s,1H),5.99(s,1H),4.94(dd,J＝9.3,3.4Hz,1H),4.31(s,1H),3.79-4.06(m,4H),3.07–2.80(m,3H),2.58–2.21(m,4H),1.87-2.00(m,2H).MS:624.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-((S)-甲基亚磺酰基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1901HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),8.54(m,1H),8.02–7.78(m,1H),7.33(s,3H),7.21(m1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.96(m,1H),6.45(m,1H),6.27(m,1H),4.86(m,1H),4.35(m,1H),3.16–2.82(m,3H),2.71(s,1H),2.65–2.47(m,2H),2.41(m,3H),2.22(m,1H),2.09(m,1H).MS:644.1(M+1)+。(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物961HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.84–8.11(m,3H),7.93–7.35(m,4H),7.25–6.75(m,2H),6.64–5.94(m,2H),4.89–4.69(m,1H),4.28(d,J＝5.7Hz,1H),3.13–2.74(m,6H),2.68–2.48(m,2H),2.46–2.15(m,3H),2.04(s,1H).MS:642.1(M+1)+。(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(外消旋)–化合物1021HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(t,J＝5.3Hz,1H),8.50–8.15(m,1H),7.94–7.71(m,2H),7.66–7.46(m,1H),7.38(t,J＝6.4Hz,1H),7.28(t,J＝3.6Hz,1H),7.20–7.07(m,1H),7.05–6.87(m,2H),6.74(m,1H),6.52(m,1H),4.72(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.34(d,J＝6.4Hz,1H),3.00(s,3H),2.90–2.75(m,3H),2.56–2.19(m,5H),1.98(m,1H).MS:643.1(M+1)+。(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(外消旋)–化合物951HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.87–8.13(m,3H),8.02–7.37(m,4H),7.24–6.87(m,2H),6.51–6.39(m,1H),5.77–5.28(m,1H),4.89–4.65(m,1H),3.94(d,J＝5.2Hz,1H),3.16–2.73(m,4H),2.68–2.53(m,1H),2.44–2.20(m,1H),2.03(m,8H),1.44(m,2H).MS:670.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2C)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1031HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.94(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),8.56–8.15(m,1H),7.97–7.62(m,2H),7.56–7.29(m,3H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.06–6.84(m,2H),6.51(d,J＝4.2Hz,1H),6.10(dd,J＝3.2,7.4Hz,1H),4.74(d,J＝6.6Hz,1H),3.98(s,1H),3.01(s,1H),2.93–2.72(m,3H),2.52(d,J＝9.6Hz,1H),2.37–2.20(m,1H),2.13–1.78(m,7H),1.63–1.40(m,2H).MS:671(M+1)+。(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(外消旋)–化合物1101HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.45-8.79(m,2H),8.40–8.13(s,1H),8.09-7.67(m,1H),7.63-7.30(m,2H),7.23-6.87(m,3H),6.55-6.30(m,1H),6.22–5.94(m,1H),4.96–4.61(m,1H),4.26(m,4H),3.16-1.87(m,7H),1.27(d,1H).MS:660.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1091HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(d,J＝4.6Hz,3H),7.99(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(s,2H),7.52(d,J＝7.0Hz,3H),7.37(d,J＝4.9Hz,5H),7.19(t,J＝7.7Hz,3H),7.01(dt,J＝7.1Hz,6H),6.40-6.60(m,3H),6.06(d,J＝6.5Hz,3H),4.76(d,J＝9.2Hz,1H),4.35(m,4H),3.14-1.87(m,8H).MS:661.1(M+1)+。(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(外消旋)–化合物1051HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(t,J＝4.6Hz,1H),7.53-7.36(m,3H),7.23(m,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.14-6.94(m,3H),6.68(m,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.60(d,J＝3.1Hz,1H),6.07(d,J＝6.7Hz,1H),4.75(q,J＝4.0,2.1Hz,1H),4.38(d,J＝6.7Hz,1H),3.78-3.67(m,2H),3.39(m,1H),3.26-2.92(m,3H),2.67-2.36(m,2H).MS:688.1(M+1)+。(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1081HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.97(s,1H),8.20-8.60(m,1H),8.09-7.68(m,1H),7.63-7.32(m,5H),7.22-6.93(m,3H),6.64-6.03(m,2H),5.62(s,1H),4.60-4.85(m,1H),3.21-1.70(m,12H),1.50-1.14(m,2H).MS:689.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1681HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.0(s,1H),8.05-8.02(m,1H),7.80(m,1H),7.56-7.00(m,7H),6.58(m,1H),5.65(m,1H),4.80(m,1H),4.14(m,1H),3.00-0.88(m,15H).MS:689.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1591HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.78(s,1H),8.84–8.61(m,2H),8.56(s,1H),7.66(m,2H),7.49–7.15(m,3H),7.15–6.79(m,4H),6.25(m,1H),4.89–4.74(m,1H),4.19–4.04(m,1H),3.03–2.83(m,3H),2.72–2.59(m,3H),2.54(m,2H),2.44–2.28(m,1H),1.99(m,2H).MS:657.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(二甲基氨基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1611HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(d,J＝9.9Hz,1H),8.50–8.41(m,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.18–7.05(m,2H),6.99-6.86(m,3H),6.56-6.47(m,2H),6.37(d,J＝6.6Hz,1H),6.11(s,1H),5.01(d,J＝9.2Hz,1H),4.34-4.28(m,1H),3.07–2.70(m,8H),2.61–2.42(m,2H),2.35-2.25(m,2H),2.01-1.97(m,1H).MS:607.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(2-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1871HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(m,1H),8.48(m,1H),7.96-7.92(m,1H),7.40(m,1H),7.28–6.72(m,7H),6.59-5.79(m,2H),4.86-4.78(m,1H),4.28(s,1H),3.04-2.90(m,3H),2.66–2.01(m,5H).MS:582.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(2,3-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1881HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(m,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),7.84–7.73(m,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.28–7.20(m,2H),7.13(dd,J＝8.2,4.4Hz,2H),7.01-6.83(m,2H),6.62(s,1H),6.42–5.85(m,1H),4.85-4.77(m,1H),4.20(m,1H),3.13–2.78(m,3H),2.68–2.28(m,4H),2.25–2.04(m,1H).MS:600.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(2,5-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1971HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(m,1H),8.54–8.41(m,1H),7.83-7.78(m,1H),7.44–7.39(m,1H),7.28–7.21(m,2H),7.13–6.88(m,3H),6.81-6.80(m,1H),6.61–6.31(m,1H),5.91(d,J＝6.5Hz,1H),4.86-4.79(m,1H),4.29(dd,J＝8.2,6.7Hz,1H),3.51(s,1H),3.12–2.85(m,3H),2.68–2.56(m,1H),2.54–2.45(m,1H),2.43–2.24(m,2H),2.23–2.06(m,1H).MS:600.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物2031HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H),8.56(m,1H),8.39(s,1H),8.13–7.88(m,1H),7.44-7.32(m,2H),7.28–7.00(m,4H),6.99–6.79(m,2H),6.48(m,1H),5.75–5.48(m,1H),5.06–4.75(m,1H),4.00(s,1H),3.10–2.77(m,1H),2.63–2.44(m,1H),2.37–2.20(m,1H),2.15–1.77(m,7H),1.42(m,2H).MS:632.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物2051HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H),8.57(t,J＝5.0Hz,1H),8.23–7.76(m,2H),7.54–7.30(m,2H),7.16(s,1H),7.04–6.86(m,3H),6.47(d,J＝11.7Hz,1H),6.02(d,J＝6.1Hz,1H),4.92(m,1H),4.36(s,1H),2.97(m,3H),2.65–2.20(m,4H),1.99(m,1H).MS:604.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1361HNMR(400MHz,CDCl3):δ10.41–9.94(m,1H),8.79(s,1H),8.57(t,J＝5.1Hz,1H),8.28–8.09(m,1H),7.93(m,1H),7.52(s,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.15–6.98(m,1H),6.46(d,J＝12.7Hz,1H),5.50(d,J＝7.9Hz,1H),5.06–4.76(m,1H),4.02(s,1H),2.92(dd,1H),2.63–2.49(m,1H),2.31(s,1H),2.03(m,6H),1.45(s,2H).MS:632.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1751HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),8.64–8.46(m,1H),8.34(s,1H),8.09(s,1H),7.94-7.92(m,1H),7.42-7.32(m,2H),7.24–7.02(m,2H),6.94-6.85(m,2H),6.49-6.45(m,1H),6.08-6.06(m,1H),5.00–4.76(m,1H),4.35-4.31(s,1H),3.00-2.85(m,3H),2.64–2.11(m,4H),2.01-1.93(m,1H).MS:604.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物2061HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.55(m,1H),8.12(d,J＝13.8Hz,2H),7.52–7.29(m,2H),7.18–6.80(m,5H),6.46(m,2H),5.83(s,1H),5.83(s,1H),5.08–4.81(m,1H),4.33(s,1H),2.92(m,3H),2.64–2.16(m,4H),2.01(m,1H).MS:603.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物2091HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.83–8.39(m,1H),8.01(m,1H),7.68–7.32(m,1H),7.28–6.72(m,8H),6.55–6.38(m,1H),5.90(m,1H),5.00–4.73(m,1H),4.33(s,1H),3.80–3.62(m,3H),2.91(m,3H),2.62–1.78(m,5H).MS:617.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-环丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1731HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.59(d,J＝4.8Hz,1H),7.50-7.60(m,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.28–7.19(m,2H),7.14–6.94(m,2H),6.62-6.79(m,1H),6.26–6.07(m,2H),4.86(dd,J＝9.3,2.9Hz,1H),4.16-4.19(m,1H),3.02–2.76(m,3H),2.57-2.59(m,1H),2.40–2.16(m,3H),2.02-2.12(m,1H),1.28-1.29(m,2H),0.90(t,J＝6.9Hz,2H).MS:604.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-c氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-环丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1821HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.94(d,J＝4.5Hz,1H),7.57–7.49(m,1H),7.43–7.28(m,2H),7.19-7.14(m,2H),7.05–6.79(m,4H),6.51-6.46(m,1H),6.00-5.97(m,1H),4.82-4.80(m,1H),4.32-4.33(m,1H),3.09–2.81(m,3H),2.64–2.24(m,4H),2.05-1.72(m,2H),0.99–0.76(m,4H).MS:605.2(M+1)+。(S)-N-(3-(叔丁基)苯基)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1651HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.94(d,J＝4.8Hz,1H),8.00–7.54(m,1H),7.41–7.32(m,2H),7.24–7.15(m,2H),7.14–7.02(m,2H),6.97–6.81(m,2H),6.53(s,1H),6.20(dd,J＝12.7,6.8Hz,1H),4.86(m,1H),4.34(s,1H),3.15–2.80(m,3H),2.63–2.27(m,4H),2.13–1.92(m,1H),1.29(s,9H).MS:621.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-环丙基-5-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物2041HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H),8.50(s,1H),7.50–7.33(m,2H),7.24–7.17(m,1H),7.01(m,2H),6.68(m,2H),6.39(m,1H),6.00(s,1H),4.93(s,1H),4.34(s,1H),3.15–2.83(m,3H),2.59-2.53(m,2H),2.40-2.37(m,2H),2.07(s,1H),1.27(s,1H),1.05(s,1H),0.91(d,J＝6.7Hz,1H),0.67(s,1H),0.43(m,1H).MS:622.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-环丙基-5-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物2021HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.79(s,1H),8.50(s,1H),7.40(m,2H),7.15(m,1H),7.01(m,3H),6.84–6.56(m,2H),6.38(m,1H),5.50(s,1H),4.94(s,1H),3.99(s,1H),2.90(m,1H),2.57(m,1H),2.28(s,1H),2.05(m,5H),1.92–1.77(m,2H),1.30(m,2H),0.91(t,J＝6.7Hz,2H),0.67(s,2H).MS:650.2(M+1)+。((S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1571HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.89–8.59(m,3H),8.50–8.01(m,2H),7.69–7.31(m,5H),7.17(t,J＝7.6Hz,2H),7.03(t,J＝7.6Hz,2H),6.95(t,J＝7.9Hz,2H),6.51(s,1H),4.98(s,1H),4.24(s,2H),3.01–2.45(m,7H),2.35(s,3H),2.10–2.05(m,1H).MS:657.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1561HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(s,1H),8.60(d,J＝4.9Hz,1H),8.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.63–7.55(m,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.20–6.92(m,4H),6.50(d,J＝6.9Hz,2H),4.79(d,J＝7.0Hz,1H),4.32(s,1H),3.05–2.75(m,4H),2.60–1.90(m,10H).MS:671.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(3-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物691HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝4.0Hz,1H),7.92(m,1H),7.17-7.28(m,4H),6.91-7.04(m,4H),6.42(s,1H),6.31(s,1H),4.87-4.91(m,1H),4.35(m,1H),2.97-3.02(m,2H),2.79–2.86(m,1H),2.45-2.57(m,3H),2.23–2.26(m,1H),2.09–2.11(m,1H).MS:582.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基-3-氟吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物821HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.36(d,J＝4.7Hz,1H),7.70(s,1H),7.39(m,2H),7.25-6.63(m,5H),6.39(s,1H),5.96(s,1H),4.85(s,1H),4.34(s,1H),3.12-2.69(m,3H),2.64-2.01(m,5H).MS:600.0(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基-3-氟吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物831HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.37(d,J＝4.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.39(m,2H),7.24-6.89(m,4H),6.87-6.65(d,1H),6.50-6.27(m,1H),5.59-5.40(m,1H),4.92-4.75(m,1H),4.05-3.87(m,1H),2.95-2.68(m,1H),2.62-2.43(m,1H),2.41-2.25(m,1H),2.25-2.09(m,2H),2.05-1.74(m,4H),1.59-1.24(m,3H).MS:628.0(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基-3-氟吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物881HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.73(s,1H),8.49(m,1H),7.96(s,1H),7.59-7.30(m,3H),7.26-6.68(m,6H),6.52-6.12(m,1H),5.96(d,J＝10.5Hz,1H),4.95(s,1H),4.63(m,1H),4.49(m,1H),4.22(s,1H),4.14-4.02(m,1H),3.46-2.65(m,4H),2.55-2.00(m,2H),1.69-1.49(m,2H).MS:618.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟环己基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-氧代-1-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物581HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.74(d,J＝1.5Hz,1H),8.32(m,2H),7.71(s,1H),7.36(m,1H),7.16(m,1H),6.97(m,4H),6.41(s,1H),5.44(d,J＝7.0Hz,1H),4.85(d,J＝6.0Hz,1H),3.96(m,1H),2.98–2.82(m,1H),2.61–2.48(m,1H),2.35–2.21(m,1H),2.02(m,5H),1.88(m,2H),1.47–1.19(m,2H).MS:586.2(M+1)+。2-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)(3-氟苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸盐(单一对映异构体)–化合物741HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H),7.89(s,1H),7.71(s,1H),7.45–7.29(m,2H),7.25–6.86(m,5H),6.41(s,1H),5.54(s,1H),4.98(s,1H),3.98(s,1H),3.16–2.66(m,2H),2.51(s,1H),2.26(s,1H),1.98(m,7H),1.55(m,3H).MS:591.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟-苯基)-2-氧代-3-(嘧啶-2-基)噁唑烷-4-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物761HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(d,J＝4.7Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.43–7.31(m,1H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),7.13–6.86(m,5H),6.46(s,1H),5.58(d,J＝6.8Hz,1H),5.02(d,J＝4.4Hz,1H),4.47(dd,J＝8.7,5.0Hz,1H),4.24-4.13(m,1H),3.98(s,1H),2.14–1.79(m,6H),1.57-1.41(m,2H).MS:588.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物771HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.48(s,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.9Hz,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,2H),7.10–6.85(m,5H),6.44(d,J＝5.1Hz,1H),6.20–6.08(m,1H),5.01(m,1H),4.46(dd,J＝8.7,4.7Hz,1H),4.31-4.20(m,2H),3.09–2.91(m,2H),2.58–2.30(m,2H).MS:584.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(4-氰基-吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物781HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H),8.50(t,J＝5.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.43–7.29(m,2H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.15–6.89(m,4H),6.43(d,J＝4.4Hz,1H),5.54(d,J＝7.9Hz,1H),5.06(d,J＝4.7Hz,1H),4.51(dd,J＝8.8,5.0Hz,1H),4.25(m,1H),3.98(s,1H),2.19–1.74(m,6H),1.49(m,2H).MS:612.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-3-(3-氰基苯基)-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1341HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.51–8.47(m,1H),8.39–8.37(d,0.5H),8.07–7.99(m,1H),7.38(s,0.5H),7.33–7.31(m,1H),7.26–7.22(m,1H),7.08–7.07(m,1H),6.90–6.87(m,1H),6.53–6.46(m,2H),4.94–4.91(m,1H),4.44–4.40(m,1H).4.34–4.32(m,1H),4.28–4.23(m,1H),3.00–2.99(m,2H),2.50–2.43(m,2H).MS:608.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1351HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.58–8.28(m,3H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(dd,J＝5.1,1.0Hz,2H),7.28–7.20(m,1H),7.07(m,1H),6.91(m,1H),6.66–6.22(m,2H),5.05–4.85(m,1H),4.57–4.09(m,3H),3.02(m,2H),2.69–2.30(m,2H).MS:585.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1321HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.91(s,1H),8.41(m,4H),8.11(s,1H),7.23(s,1H),7.05(s,1H),6.91(s,1H),6.52(m,1H),6.05(m,1H),4.95(m,1H),4.37(m,2H),3.95(s,1H),1.71(m,10H).MS:613.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-2-氧代-3-(噻唑-4-基)噁唑烷-4-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物721HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.70-8.47(m,1H),7.69-7.52(m,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.42-7.26(m,1H),7.25-6.84(m,5H),6.42(s,1H),6.21-6.02(m,1H),5.03(d,J＝4.6Hz,1H),4.42(m,1H),4.38-4.05(m,2H),2.98(m,2H),2.64-2.29(m,2H).MS:565.1(M+1)+。(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺(外消旋)–化合物1451HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.63-8.50(m,1H),8.42(m,1H),7.48-7.40(m,1H),7.29(d,J＝7.0Hz,2H),7.25-7.19(m,2H),7.14-6.95(m,3H),6.89(m,1H),6.67(d,J＝6.9Hz,1H),6.54–6.42(m,1H),5.11-4.96(m,1H),4.51-4.40(m,1H),4.32(d,J＝9.1Hz,1H),4.24-4.09(m,1H),3.12-2.73(m,2H),1.52(m,2H),1.32(d,J＝9.0Hz,4H).MS:642.2(M+1)+。(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-4-甲酰胺(外消旋)–化合物901HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(s,1H),8.40(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.25–6.91(m,8H),6.48(s,1H),6.25(s,1H),5.08(s,1H),4.51–4.46(m,1H),4.31(m,2H),3.01(m,2H),2.53–2.50(m,2H),2.29-2.13(m,2H).MS:598.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-4-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1331HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),7.13–7.04(m,1H),6.98(t,J＝6.6Hz,2H),6.72–6.63(m,1H),6.49(s,1H),6.44(d,J＝6.9Hz,1H),5.11(dd,J＝6.4,3.5Hz,1H),4.51–4.22(m,3H),2.98-3.04(m,2H),2.67–2.41(m,2H),2.33–2.09(m,2H).MS:627.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-4-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1391HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(d,J＝5.0Hz,1H),8.47(s,1H),7.45(d,J＝7.4Hz,1H),7.38–7.30(m,2H),7.24(d,J＝7.1Hz,1H),7.15-7.12(m,1H),6.81-6.77(m,1H),6.06(s,1H),5.51(d,J＝7.5Hz,1H),5.05–4.88(m,1H),4.62-4.56(m,1H),4.42–4.30(m,1H),3.87(s,1H),2.35–2.15(m,2H),1.97-1.79(m,5H),1.40(m,2H).MS:643.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-4-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1441HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(d,J＝4.7Hz,1H),7.56(d,J＝10.0Hz,1H),7.41(dd,J＝9.7,6.4Hz,2H),7.24-7.22(m,1H),7.14–6.95(m,3H),6.70(t,J＝8.6Hz,1H),6.52(s,1H),5.53(d,J＝7.6Hz,1H),4.96(dd,J＝7.8,4.0Hz,1H),4.46(d,J＝8.8Hz,1H),4.31(dd,J＝10.7,5.1Hz,1H),3.99(s,1H),2.49–2.31(m,1H),2.29–2.01(m,5H),1.98–1.78(m,2H),1.49(dd,J＝17.9,8.5Hz,1H).MS:645.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-4-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1541HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.40(d,J＝4.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.16-7.15(m,1H),7.08–6.97(m,2H),6.94(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.66(dd,J＝9.7,7.4Hz,1H),6.56(s,1H),6.43(d,J＝6.8Hz,1H),4.91(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),4.41-4.33(m,2H),4.24-4.20(m,1H),3.06–2.86(m,2H),2.66–2.42(m,2H),2.39–2.25(m,1H),2.24–2.12(m,1H).MS:617.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-4-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1431HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.08–7.79(m,3H),7.62–6.70(m,5H),6.50(m,2H),4.95(m,1H),4.62–4.03(m,3H),2.99(s,2H),2.51(s,2H),2.18(m,2H).MS:599.1(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(4-氰基-吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-4-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1371HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.43-8.90(m,3H),8.30(s,1H),7.49-8.13(m,1H),7.29-7.31(m,2H),7.17-7.21(m,1H),6.94-7.08(m,2H),6.45-6.53(m,1H),5.80-593(m,1H),4.96-5.00(m,1H),4.47-4.51(m,1H),4.30–4.33(m,1H),3.96-3.98(m,1H),2.09–2.28(m,6H),1.83–1.95(m,2H),1.49–1.63(m,2H).MS:627.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-氧代-1,3-噁嗪烷-4-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1461HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(t,J＝6.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.72-7.45(m,1H),7.23-7.16(m,1H),7.12(t,J＝7.1Hz,1H),7.06-6.86(m,3H),6.38(s,1H),6.28(d,J＝6.9Hz,1H),5.17-5.01(m,1H),4.50-4.44(m,1H),4.30(m,2H),2.99(d,J＝7.8Hz,2H),2.62-2.37(m,2H),2.36-2.06(m,2H),1.49(d,J＝6.2Hz,2H),1.32(m,4H).MS:656.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物551HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(s,1H),8.28(s,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.43–7.33(m,1H),,7.26–7.12(m,2H),7.11–6.96(m,2H),6.89(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.46(s,1H),6.27(s,1H),5.00(t,J＝4.6Hz,1H),4.37-4.28(m,1H),3.13–2.95(m,2H),2.78–2.69(m,1H),2.62–2.35(m,3H),2.15–2.09(m,1H),2.05–1.92(m,1H),1.89–1.70(m,3H).MS:596.2(M+1)+。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基-吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物751HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H),8.31(s,1H),7.73-7.75(m,1H),7.30(m,1H),7.00-7.17(m,5H),6.87-6.91(m,1H),6.45(s,1H),5.50(d,J＝7.0Hz,1H),5.00-5.02(m,1H),3.99(m,1H),2.60–2.74(m,1H),2.58-2.60(m,1H),2.01–2.14(m,6H),1.83–1.92(m,4H),1.42–1.46(m,3H).MS:624.2(M+1)+。(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1511HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),8.57(s,1H),7.76(s,1H),7.36(m,2H),7.06(m,6H),6.39(s,1H),5.51(d,J＝6.6Hz,1H),5.12(m,1H),4.82(s,1H),3.91(m,1H),2.69–2.26(m,2H),2.05(m,6H),1.53–1.38(m,2H).MS:628.2(M+1)+。实施例9.(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氰基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(外消旋)–化合物191的制备步骤A:5-硝基间苯二甲酰氯。向5-硝基间苯二甲酸(2.3g,11mmol)在SOCl2(6mL)中的溶液中加入一滴DMF并将混合物搅拌回流3小时。将所得到的反应混合物浓缩以得到粗产物，该产物直接用于下一步骤。步骤B:5-硝基间苯二甲酰胺。在0℃将5-硝基间苯二甲酰氯(2.7g,9.7mmol)逐份加至冰冷的NH3.H2O(40mL)溶液中。将反应混合物搅拌过夜并形成白色沉淀。然后将混合物过滤，用过量水洗涤并在110℃干燥以得到粗产物，该产物直接用于下一步骤。步骤C:5-氨基间苯二甲酰胺。向5-硝基间苯二甲酰胺(2g,9.6mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中加入Pd/C(200mg)。在氢气气氛下将反应搅拌过夜。将悬浮液过滤并将滤液浓缩以得到所需产物，该产物直接用于下一步骤。步骤D:5-((2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)1-(4氰基吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)间苯二甲酰胺。在室温下在N2下将2-氯苯甲醛(1.0mL,7.3mmol)和5-氨基间苯二甲酰胺(1.3g,7.3mmol)的混合物搅拌30min，然后加入(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(1.7g,7.3mmol)。搅拌10min后，加入1,1-二氟-3-异氰基环丁烷(854mg,7.3mmol)。然后将混合物搅拌过夜并过滤，并通过标准方法纯化以得到标题产物。步骤E:(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氰基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺。向5-((2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)间苯二甲酰胺(850mg,1.3mmol)在吡啶(0.62mL,7.8mmol)和DCM(10mL)的混合物中加入TFAA(0.9mL,6.5mmol)。在室温下将反应溶液搅拌过夜。将所得到的混合物浓缩并将残余物通过标准方法纯化以得到标题产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H),8.62–8.42(m,2H),7.87(s,1H),7.75(s,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝4.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(t,J＝7.3Hz,1H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),6.47(s,1H),6.11(d,J＝6.6Hz,1H),4.73(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H),4.35(s,1H),3.14–2.82(m,3H),2.68–2.31(m,3H),2.19(m,1H),2.09–1.91(m,1H).MS:614.1(M+1)+。通过上述方法使用合适的醛、胺、羧酸、异腈和卤基-取代的芳族环或杂环(杂芳族)环、使用上述试剂和溶剂合成以下类似物，并通过标准方法纯化。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氰基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1531HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.53(m,2H),7.81(m,2H),7.48–7.16(m,4H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.46(s,1H),6.17(d,J＝6.7Hz,1H),4.72(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),4.35(s,1H),3.18–2.71(m,3H),2.68–1.83(m,5H).MS:614.1(M+1)+。实施例10.(S)-3-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯基)氨基甲酰基)-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(单一对映异构体)–化合物97的制备通过本文所述的UGI反应方法使用合适的醛、胺、羧酸、异腈和卤基-取代的芳族环或杂环(杂芳族)环合成化合物97，并通过标准方法纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.75–8.44(m,2H),7.81-7.41(m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),7.16–6.97(m,2H),6.84-6.75(m,2H),6.43–5.82(m,1H),5.09-4.98(m,1H),4.77-4.73(m,1H),4.48(d,J＝13.5Hz,1H),4.27-4.07(m,2H),3.45-2.76(m,4H),1.54(s,9H).MS:613.2(M+1)+。实施例11.(3S)-3-((1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯基)氨基甲酰基)-4-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(外消旋)–化合物98的制备在80℃在N2下将(3S)-3-((1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯基)氨基甲酰基)-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.326mmol)、2-溴嘧啶-4-甲腈(0.489mmol)、Pd2(dba)3(30.2mg,0.0323mmol)、XantPhos(19.1mg,0.03mmol)和Cs2CO3(148.7mg,0.46mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.97(d,J＝4.3Hz,1H),7.85-7.55(d,1H),7.51-7.39(m,2H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.13-6.26(m,6H),5.91(d,J＝7.6Hz,1H),4.92-4.08(m,5H),3.38(t,J＝14.9Hz,1H),3.02(s,2H),2.83-2.22(d,2H),1.61(s,9H).MS:716.1(M+1)+。通过上述方法，使用合适的醛、胺、羧酸、异腈和卤基-取代的芳族环或杂环(杂芳族)环，使用上述试剂和溶剂合成以下类似物，并通过标准方法纯化。(S)-3-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯基)氨基甲酰基)-4-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(手性)–化合物931HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(d,J＝4.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.43(m,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.08–6.62(m,4H),6.63–6.37(m,1H),5.93(m,1H),4.85(t,J＝3.6Hz,1H),4.63–4.23(m,2H),4.16(m,1H),3.93(s,1H),3.43(m,1H),2.24–1.91(m,5H),1.79(m,3H),1.60(m,1H).MS:744.2(M+1)+。(3S)-3-((1-(2-氯苯基)-2-((3,3–二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)(3-氟苯基)氨基甲酰基)-4-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(单一对映异构体)–化合物891HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.80-8.37(m,1H),8.05-7.57(m,1H),7.58-7.31(m,3H),7.21(s,1H),7.16-6.89(m,3H),6.90-6.68(m,1H),6.67-6.30(m,1H),6.22-5.84(m,1H),5.09-4.87(m,1H),5.83-4.57(m,1H),4.50(m,1H),4.25(s,1H),4.08(m,1H),3.50-2.70(m,4H),2.60-2.10(m,1H),1.70(s,2H),1.54(m,1H).MS:697.2(M+1)+。实施例12.(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哌嗪-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物99的制备在0℃将TFA(0.3mL)加至(S)-3-(((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯基)氨基甲酰基)-4-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg,0.08mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液中。将混合物升温至室温并搅拌1小时，然后浓缩。将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.94(t,J＝4.6Hz,1H),7.48-7.36(m,3H),7.21(m,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.12-6.94(m,3H),6.71-6.55(m,2H),6.05(d,J＝6.7Hz,1H),4.73(q,J＝4.0,2.1Hz,1H),4.36(d,J＝6.7Hz,1H),3.77-3.65(m,2H),3.50-3.35(m,1H),3.18(m,1H),3.12–2.96(m,2H),2.64-2.35(m,2H).MS:616.1(M+1)+。通过上述方法使用合适的醛、胺、羧酸、异腈和卤基-取代的芳族环或杂环(杂芳族)环、使用上述试剂和溶剂合成以下化合物，并通过标准方法纯化。(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哌嗪-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1001HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.68–8.28(m,1H),7.61–7.28(m,2H),7.20(dd,J＝7.9,1.3Hz,0H),7.02–6.90(m,1H),6.66(tt,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.49(d,J＝2.7Hz,0H),6.09(m,1H),4.90(dd,J＝3.8,2.0Hz,1H),4.42–4.16(m,1H),3.71(m,1H),3.50–3.23(m,1H),3.18–2.78(m,2H),2.63–2.13(m,2H).MS:615.2(M+1)+。实施例13.(S)-4-乙酰基-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-6-氧代哌嗪-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物92在0℃向(3S)-3-((1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)(3-氟苯基)氨基甲酰基)-4-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.14mmol)在DCM(3mL)中的溶液中逐滴加入TFA(1mL)。在室温下将混合物搅拌2小时，然后浓缩。将残余物溶解于DCM中并冷却至0℃。在0℃向混合物中加入DIPEA(0.055mL,0.34mmol)，然后加入Ac2O(0.031mL,0.34mmol)。然后在室温下将混合物搅拌2小时。将溶液浓缩并将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(s,2H),7.70-744(m,2H),7.36(m,2H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),7.14–6.99(m,2H),6.94(t,J＝7.4Hz,1H),6.80(s,1H),6.66(d,J＝7.8Hz,1H),6.58–6.42(m,1H),5.09(dt,J＝5.2,3.1Hz,1H),4.93(m,1H),4.63(m,1H),4.54–4.41(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.16(s,1H),3.12–2.96(m,3H),2.86(s,1H),2.25(s,3H).MS:639.2(M+1)+。实施例14.(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-4-环丙基-N-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哌嗪-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物106的制备在0℃将TFA(0.3mL)加至(S)-3-(((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯基)氨基甲酰基)-4-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg,0.084mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液中。在室温下将混合物搅拌1小时，然后浓缩。将残余物溶解于MeOH(2mL)中，然后加入(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(88mg,0.50mmol)、AcOH(50mg,0.84mmol)和NaBH3(CN)(27mg,0.42mmol)。在80℃在N2下将所得到的悬浮液搅拌1.5小时。将反应混合物分配于EtOAc和H2O之间。将有机层分离，用洗涤盐水，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝5.3Hz,2H),7.19(s,1H),7.07(s,3H),6.66(s,1H),6.32(s,1H),6.09(m,1H),5.09(s,1H),4.28(s,1H),3.76–3.59(m,1H),3.46–3.33(m,1H),3.08-2.89(m,4H),2.59–2.31(m,2H),0.94(s,1H),0.61-0.37(m,4H).MS:655.2(M+1)+。实施例15.(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-甲基-6-氧代哌嗪-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物101的制备在0℃将TFA(0.6mL)加至(3S)-3-((1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯基)氨基甲酰基)-4-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30mg,0.042mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。在室温下将混合物搅拌1小时，然后浓缩。将残余物溶解于MeCN(4mL)中，然后加入K2CO3(10mg,0.072mmol)和碘甲烷(2mL)。在室温下将所得到的混合物搅拌2小时，然后浓缩。将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(m,2H),7.80(s,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(m,1H),7.07(d,J＝4.3Hz,2H),6.74(t,J＝8.6Hz,1H),6.48–5.91(m,3H),4.92(t,J＝4.7Hz,1H),4.20(m,1H),3.61–3.40(m,1H),3.14(m,1H),3.02–2.77(m,3H),2.71(m,1H),2.42–2.26(m,5H),2.04(d,J＝9.0Hz,1H).MS:629(M+1)+。实施例16.(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-(2-羟基乙基)-6-氧代哌嗪-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物107的制备在0℃向(S)-3-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯基)氨基甲酰基)-4-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30mg,0.04mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。在室温下将混合物搅拌1小时并真空浓缩。将残余物溶解于EtOH(3mL)中，然后加入TBAI(16mg,0.04mmol)、Et3N(10mg,0.1mol)和2-溴乙醇(7mg,0.056mmol)。在85℃将所得到的混合物搅拌3小时，然后过滤。将滤液浓缩并将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(t,J＝4.6Hz,1H),7.53-7.36(m,3H),7.23(m,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.14-6.94(m,3H),6.68(m,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.60(d,J＝3.1Hz,1H),6.07(d,J＝6.7Hz,1H),4.75(q,J＝4.0,2.1Hz,1H),4.38(d,J＝6.7Hz,1H),3.78-3.67(m,2H),3.39(m,1H),3.26-2.92(m,3H),2.67-2.36(m,2H).MS:659.2(M+1)+。通过上述方法使用合适的醛、胺、羧酸、异腈和卤基-取代的芳族环或杂环(杂芳族)环、使用上述试剂和溶剂合成以下化合物，并通过标准方法纯化。化合物1041HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.60-8.56(m,2H),7.47-7.28(m,3H),7.22-7.01(m,4H),6.72-6.67(m,1H),6.54-6.44(m,2H),5.24(m,1H),4.37-4.13(m,3H),3.63-2.97(m,8H),2.44-2.06(m,2H),1.34-1.28(m,3H).MS:701.2(M+1)+。实施例17.(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(5-氰基噁唑-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物162的制备步骤A：噁唑-5-甲酰胺。将噁唑-5-羧酸乙酯(2g,14.2mmol)溶解于NH3溶液(7M在MeOH中,25mL)中。在室温下将溶液搅拌2小时并过滤。使固体干燥以得到所需产物(1.5g,92％产率)，为白色粉末，其直接用于下一步骤。步骤B：2-碘代噁唑-5-甲酰胺。将噁唑-5-甲酰胺(560mg,5.0mmol)溶解于无水THF(7.5mL)中并用N2冲洗。将溶液冷却至-42℃并用新制的LiHMDS(15mL,1M于THF中)处理。溶液变暗黄色，搅拌20min，然后加入ZnCl2(30mL,0.5M在THF中)溶液。使反应升温至0℃保持1小时。加入固体碘(1.65g,6.5mmol)后，在室温下将反应混合物再搅拌1小时，然后倾入含有25％NH3水溶液的饱和Na2S2O3溶液。将所得到的混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所得到的残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。MS:239.0(M+1)+。步骤C：2-((S)-2-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯基)氨基甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)噁唑-5-甲酰胺。通过一般方法制备产物用于布赫瓦尔德反应。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(s,1H),7.53(s,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(t,J＝7.0Hz,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝7.9Hz,2H),6.68(t,J＝8.7Hz,1H),6.46(s,1H),6.36(d,J＝6.4Hz,1H),5.68(s,1H),4.82(dd,J＝9.3,2.6Hz,1H),4.33(s,1H),4.16–4.09(m,1H),3.03-3.00(m,2H),2.90–2.77(m,1H),2.62–2.35(m,3H),2.29-2.28(m,1H),2.19–2.08(m,1H).MS:608.1(M+1)+。步骤D：(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(5-氰基噁唑-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺。将2-((S)-2-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟-苯基)氨基甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)噁唑-5-甲酰胺(100mg,0.16mmol)溶解于DCM(3mL)和无水吡啶(0.8mL)中。加入TFAA(0.1mL)并在室温下将反应溶液搅拌25min，然后真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc中并用H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.63(s,1H),7.55(d,J＝7.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.1Hz,1H),7.25(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),6.98–6.91(m,1H),6.80(d,J＝6.7Hz,1H),6.71(dd,J＝9.7,7.4Hz,1H),6.49(s,1H),5.97(d,J＝6.8Hz,1H),4.80(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),4.36(s,1H),3.06-3.03(m,2H),2.92–2.79(m,1H),2.62–2.29(m,4H),2.18-2.12(m,1H).MS:590.1(M+1)+。实施例18.(2S,4R)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氰基-苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(外消旋)–化合物170的制备步骤A:(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯。将咪唑(2.8g,40.8mmol)加至(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(5.0g,20.4mmol)和TBSCl(4.6g,30.6mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液中。在室温下将混合物搅拌过夜，然后分配于EtOAc和H2O之间。将有机层分离，用LiCl(10％)水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到所需产物，为无色油状物。MS:360.2(M+1)+。步骤B:(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯。在氮气气氛下向NaIO4(7.5g,35.0mmol)在水(80mL)中的溶液中加入RuO2(370mg,2.8mmol)。将所得到的绿黄色溶液搅拌5min，然后一次性加入EtOAc(44mL)中的(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯-2-甲酯(5.0g,14.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。然后将所得到的混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土衬垫过滤。将有机层分离，并用饱和NaHSO3水溶液洗涤，其导致Ru黑的沉淀。然后将有机层用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到所需产物，为无色油状物。MS:374.2(M+1)+。步骤C:(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸。在0℃将TFA(6mL)加至(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(2.5g,6.68mmol)在DCM(18mL)中的溶液中。在室温下将混合物搅拌1小时，然后浓缩。将残余物溶解于MeOH/THF(10mL/10mL)中，然后加入LiOH(842mg,20.1mmol)在水(5mL)中的溶液。将所得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后分配于EtOAc和H2O之间。将水层分离，然后用1NHCl水溶液调节至pH＝6并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩以得到所需产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.87(s,1H),8.17(s,1H),4.21(t,J＝8.0Hz,1H),4.02(d,J＝8.4Hz,1H),2.39–2.23(m,1H),2.09(m,1H),0.84(s,9H),0.07(s,6H).MS:260.1(M+1)+。步骤D：与用于本文所述的UGI反应的一般方法相同。步骤E：与用于本文所述的布赫瓦尔德反应的一般方法相同。步骤F：(2S,4R)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氰基-苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺。在0℃将THF(1N,0.3mL)中的TBAF加至(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氰基苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(0.15mmol)在THF中的溶液中，并在此温度下将反应溶液搅拌20min。将所得到的混合物浓缩并将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.82–8.43(m,2H),8.40–8.17(m,1H),7.63–7.30(m,3H),7.26–6.66(m,4H),6.68–6.34(m,2H),6.65–6.31(m,2H),4.87–4.56(m,2H),4.23(m,1H),4.01–3.76(m,1H),3.15–1.96(m,6H).MS:605.1(M+1)+。通过本文所述的方法使用合适的醛、胺、羧酸、异腈和卤基-取代的芳族环或杂环(杂芳族)环、使用本文所述的试剂和溶剂合成以下类似物，并通过各种标准方法纯化。(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基-吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1131HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(m,1H),8.53(s,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝4.9Hz,2H),7.18(d,J＝6.0Hz,1H),7.09–6.85(m,4H),6.43(s,1H),6.20(d,J＝5.3Hz,1H),4.89(s,1H),4.74(t,J＝9.2Hz,1H),4.37-4.32(m,1H),3.40(s,1H),3.11–2.87(m,2H),2.77–2.14(m,3H),2.03-1.91(m,1H).MS:598.1(M+1)+。(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺–化合物1201HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.98(d,J＝4.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.39(d,J＝4.9Hz,2H),7.20–6.86(m,4H),6.50(s,1H),5.75(s,1H),5.35(s,1H),4.92–4.63(m,2H),4.34(s,1H),2.91(m,3H),2.21(m,4H).MS:599.1(M+1)+。(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1211HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H),8.54(s,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.45–7.30(m,2H),7.25–6.83(m,5H),6.42(s,1H),5.49(d,J＝7.4Hz,1H),4.83(m,,2H),4.00(s,1H),3.02(s,1H),2.74(m,1H),2.25–1.74(m,7H),1.56–1.33(m,2H).MS:626.2(M+1)+。(2S,4R)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1221HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.00(d,J＝4.8Hz,1H),7.83(m,1H),7.42(t,J＝6.6Hz,2H),7.22(m,2H),7.18–7.08(m,1H),7.08–6.67(m,2H),6.17(m,1H),5.70(d,J＝7.6Hz,1H),4.93–4.66(m,2H),3.88(d,J＝7.7Hz,1H),3.37(s,1H),2.71(m,1H),2.03(m,5H),1.88–1.64(m,4H).MS:627.2(M+1)+。(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺–化合物1231HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.99(d,J＝4.4Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.47–7.29(m,3H),7.08(m,6H),6.51(s,1H),5.61(s,1H),4.81(m,2H),4.02(d,J＝7.2Hz,1H),3.38(s,1H),2.89–2.65(m,1H),2.23–1.81(m,8H),1.58–1.48(m,1H).MS:627.2(M+1)+。(2S,4R)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1141HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(d,J＝5.8Hz,1H),8.64–8.50(m,1H),7.94–7.56(m,1H),7.47–7.31(m,2H),7.29(d,J＝2.2Hz,1H),7.26–7.18(m,1H),7.16–6.95(m,2H),6.88–6.65(m,1H),6.44–6.35(m,1H),6.29(s,1H),6.11(d,J＝6.7Hz,1H),4.77(m,2H),4.40–4.08(m,1H),3.27(s,1H),3.09–2.58(m,3H),2.54–2.12(m,2H),2.10–1.95(m,1H).MS:616(M+1)+。(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1151HNMR(400MHz,MeOD):δ8.65–8.50(m,2H),7.54(d,J＝9.5Hz,1H),7.43–7.32(m,1H),7.22–7.12(m,2H),7.03(m,1H),6.97–6.87(m,1H),6.84–6.75(m,2H),6.36(d,J＝8.5Hz,1H),4.89(d,J＝8.6Hz,1H),4.65–4.49(m,2H),4.13(m,1H),2.93–2.72(m,2H),2.57–2.26(m,3H),1.85(m,1H).MS:616.1(M+1)+。(2S,4R)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1161HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.98(t,J＝5.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.88(s,1H),7.50–7.37(m,2H),7.33–7.20(m,2H),7.19–7.06(m,2H),6.83–6.66(m,1H),6.48(m,2H),6.27(s,1H),4.23(s,1H),3.32(s,1H),2.87(m,2H),2.66(m,1H),2.35–2.02(m,3H).MS:617.1(M+1)+。(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺–化合物1171HNMR(400MHz,MeOD):δ8.88(d,J＝4.9Hz,1H),7.56(m,2H),7.34(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.16(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.09–7.00(m,1H),6.98–6.85(m,2H),6.81(m,1H),6.42(s,1H),4.87(d,J＝8.8Hz,1H),4.59–4.42(m,2H),4.27–4.09(m,1H),2.98–2.74(m,2H),2.46(m,3H),2.02–1.76(m,1H).MS:617.1(M+1)+。(2S,4R)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟环己基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1241HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),8.64(d,J＝5.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),7.16(d,J＝6.3Hz,1H),7.14–7.05(m,1H),6.79-6.68(m,2H),6.27(s,1H),5.87(d,J＝7.5Hz,1H),4.82(t,J＝6.9Hz,1H),4.74(t,J＝9.2Hz,1H),3.90–3.71(m,1H),3.27(s,1H),2.65(m,1H),2.15–1.72(m,8H),1.57-1.43(m,1H).MS:644.2(M+1)+。(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟环己基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1251HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.83–8.47(m,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝5.0Hz,1H),7.21(t,J＝7.1Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.98(d,J＝7.7Hz,1H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),6.68(t,J＝8.6Hz,1H),6.40(s,1H),5.62(d,J＝7.7Hz,1H),4.96–4.70(m,2H),4.01(d,J＝7.6Hz,1H),3.37(s,1H),2.70(m,1H),2.14–1.74(m,8H),155-1.41(m,1H).MS:644.2(M+1)+。(2S,4R)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟环己基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1261HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.98(dd,J＝4.7,2.1Hz,1H),7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.50–7.33(m,2H),7.28–6.87(m,3H),6.84–6.38(m,2H),6.19(s,1H),5.82(d,J＝7.6Hz,1H),4.94–4.65(m,2H),3.86(d,J＝7.5Hz,1H),3.57-3.49(m,1H),2.68(m,1H),2.16–1.86(m,6H),1.81-1.77(m,2H).MS:645.2(M+1)+。(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟环己基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1271HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.99(d,J＝4.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.49–7.35(m,2H),7.22(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.07(t,J＝7.1Hz,1H),6.98(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(tt,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.48(s,1H),5.64(d,J＝7.7Hz,1H),4.94–4.69(m,2H),4.11–3.91(m,1H),3.46(s,1H),2.79(m,1H),2.19–1.85(m,7H),1.61–1.40(m,2H).MS:645.2(M+1)+。(2S,4R)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(外消旋)–化合物1691HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.87-8.72(m,1H),8.67–8.48(m,1H),8.26–8.01(m,1H),7.56–7.30(m,4H),7.27–7.17(m,1H),7.10(m,1H),6.95(t,J＝7.3Hz,1H),6.52–6.28(m,1H),6.21–5.95(m,1H),4.88–4.64(m,2H),4.30(m,1H),3.21–2.81(m,3H),2.74–2.19(m,3H),2.13–1.91(m,1H).MS:623.1(M+1)+。(2S,4S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基-吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1181HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.97(d,J＝4.7Hz,1H),7.81–7.62(m,2H),7.41–7.35(m,2H),7.26–6.96(m,5H),6.46(d,J＝12.0Hz,1H),4.81–4.75(m,1H),4.37–4.28(m,1H),4.25–4.15(m,1H),2.91(s,2H),2.60–2.37(m,3H),2.00–1.87(m,1H).MS:598.1(M+1)+。(2S,4S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基-嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1191HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.97(d,J＝4.7Hz,1H),7.81–7.62(m,2H),7.41–7.35(m,2H),7.26–6.96(m,5H),6.46(d,J＝12.0Hz,1H),4.81–4.75(m,1H),4.37–4.28(m,1H),4.25–4.15(m,1H),2.91(s,2H),2.60–2.37(m,3H),2.00–1.87(m,1H).MS:599.1(M+1)+。(2S,4S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基-吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1721HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.87–8.57(m,2H),7.96(s,1H),7.50–7.30(m,3H),7.26–7.12(m,2H),7.09–6.96(m,2H),6.28(s,1H),5.67(d,J＝7.6Hz,1H),4.74(dd,J＝8.1,4.6Hz,1H),4.42-4.36(m,1H),4.04(s,1H),3.87(d,J＝7.8Hz,1H),2.54–2.41(m,1H),2.22-1.76(m,8H),1.50-1.32(m,2H).MS:626.2(M+1)+。(2S,4S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1891HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.00(d,J＝4.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.47–7.30(m,2H),7.24–6.88(m,6H),6.47(d,J＝6.7Hz,1H),5.54(s,1H),4.74(s,1H),4.35(s,1H),3.99(s,1H),3.72(d,J＝34.8Hz,1H),2.58–2.18(m,2H),1.88(m,4H),1.56-1.42(m,2H).MS:627.2(M+1)+。(2S,4S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基-吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1711HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.52(d,J＝5.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.45–7.17(m,4H),7.15–6.91(m,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),6.69(t,J＝8.7Hz,1H),6.54–6.36(m,2H),4.87–4.60(m,1H),4.31(m,2H),3.99–3.77(m,1H),3.15–2.78(m,2H),2.62–2.26(m,3H),2.26–2.08(m,1H).MS:616.1(M+1)+。(2S,4S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物1741HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),8.53(d,J＝4.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.44–7.18(m,3H),7.09–6.96(m,2H),6.86(s,1H),6.71(t,J＝8.7Hz,1H),6.38(s,1H),5.58(d,J＝7.6Hz,1H),4.80(dd,J＝8.0,5.2Hz,1H),4.37(d,J＝5.6Hz,1H),3.96(s,1H),3.61(d,J＝7.7Hz,1H),2.62–2.29(m,1H),2.13(m,6H),1.48(m,2H).MS:644.2(M+1)+。实施例19.(2S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羟基-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物183的制备步骤A.(2S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯。在-78℃在N2下将LiHMDS(1M在THF中,22.6mL,22.6mmol)加至(2S,4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(6.5g,17.4mmol)在THF(60mL)中的混合物中。在-78℃将混合物搅拌1小时。在30min内将碘甲烷(2.7g,19.1mmol)在THF(10mL)中的溶液逐滴加至上述混合物中。然后在-78℃将溶液再搅拌25min。将所得到的混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物用NH4Cl淬灭并通过乙酸乙酯(60mLx3)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到所需产物。MS:388(M+1)+。步骤B.(2S,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯。在室温下将(2S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(960mg,25mmol)在TFA/DCM(V:V＝1:3)中的溶液搅拌1小时。然后将混合物浓缩以得到所需产物，该产物直接用于下一步骤。MS:288(M+1)+。步骤C.(2S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸。向(2S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯(400mg,1.4mmol)在MeOH/THF/H2O(V:V:V＝2:2:1)中的溶液中加入LiOH(50mg,2.1mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，然后浓缩。将残余物分配于乙酸乙酯和水之间。将水相分离，并用1NHCl溶液调节至pH＝3-4。然后将水层用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩以得到所需产物。MS:274(M+1)+。步骤D.(2S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁-基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺。在室温下将3-氟苯胺(83mg,0.75mmol)和2-氯苯甲醛(105mg,0.75mmol)在MeOH(5mL)中的溶液搅拌30min，然后加入(2S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(205mg,0.75mmol)。将所得到的混合物搅拌10min，然后加入1,1-二氟-3-异氰基环丁烷(105mg,0.9mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜并浓缩，然后将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。MS:624(M+1)+。步骤E.(2S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基-氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺。在80℃在N2下将由(2S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(200mg,0.32mmol)、2-溴异烟腈(88mg,0.48mmol)、Cs2CO3(146mg,0.45mmol)、Pd2(dba)3(29mg,0.032mmol)、Xant-Phos(19mg,0.032mmol)和1,4-二噁烷(5mL)组成的混合物搅拌过夜。过滤后，将滤液真空浓缩并将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。MS:726(M+1)+。步骤F.(2S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羟基-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺。在0℃向(2S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(50mg,0.07mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入TBAF(36mg,0.14mmol)。在0℃将溶液搅拌30min，然后分配于水和EtOAc之间。将合并的有机层分离、干燥并真空浓缩。将所得到的残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(d,J＝5.0Hz,1H),8.48(d,J＝3.8Hz,1H),7.54–7.17(m,5H),6.98–6.84(m,3H),6.67(dd,J＝8.6Hz,1H),6.33(d,J＝5.2Hz,1H),6.08–6.01(m,1H),4.55–4.48(m,1H),4.29(s,1H),3.22–2.35(m,6H),1.93–1.80(m,1H),1.27(s,3H).MS:612.2(M+1)+。实施例20.(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代-乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-氨磺酰基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(外消旋)–化合物158的制备步骤A.苄基(3-氟-5-硝基苯基)硫烷.在0℃向1,3-二氟-5-硝基苯(15.9g,100mmol)在DMF(160mL)中的溶液中加入K2CO3(15.8g,110mmol)和苯基甲硫醇(12.4g,100mmol)。在室温下将反应搅拌2小时，然后用H2O淬灭。将所得到的混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩以得到粗产物，为黄色油状物，其不经进一步纯化而用于下一步骤。步骤B.3-氟-5-硝基苯-1-磺酰氯。向苄基(3-氟-5-硝基苯基)硫烷(3.0g)在DCM(30mL)中的溶液中加入去离子水(30mL)。然后向混合物中缓慢鼓入氯气直到发现完全耗尽起始材料(通过TLC监测)。然后将有机层分离，用饱和Na2S2O3水溶液洗涤、干燥并浓缩以得到粗产物，其不经进一步纯化而用于下一步骤。步骤C.N-叔丁基-3-氟-5-硝基苯磺酰胺。在0℃向3-氟-5-硝基苯-1-磺酰氯在无水二噁烷(30mL)中的溶液中缓慢加入叔丁基胺(10mL)。将反应升温至室温并搅拌2小时。然后将混合物浓缩并将残余物通过柱色谱纯化以得到所需产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(s,1H),8.40–8.32(m,1H),8.10–8.05(m,1H),7.99(s,1H),1.12(s,9H)。步骤D.3-氨基-N-叔丁基-5-氟苯磺酰胺。将N-叔丁基-3-氟-5-硝基-苯磺酰胺(1.0g,3.6mmol)、铁粉(1.0g,18mmol)和NH4Cl(1.0g,18mmol)在EtOH(95％,10mL)中混合。将混合物回流16小时，然后过滤。将滤液浓缩并将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45(s,1H),6.88–6.85(m,1H),6.66–6.62(m,1H),6.48–6.42(m,1H),5.89(s,2H),1.11(s,9H)。步骤E.与用于本文所述的UGI反应的一般方法相同。步骤F.与用于本文所述的布赫瓦尔德反应的一般方法相同。步骤G.(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-氨磺酰基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺。向(2S)-N-(3-(N-叔丁基氨磺酰基)-5-氟苯基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环-丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(80mg,0.11mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。在室温下将反应搅拌16小时并用饱和NaHCO3水溶液中和。然后将混合物用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将残余物通过标准方法纯化以得到目标化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.90–8.84(m,1H),8.67–8.62(m,1H),8.55(s,1H),8.19(s,1H),7.87-7.76(m,1H),7.65–7.60(m,2H),7.45–7.40(m,3H),7.21(d,J＝7.0Hz,2H),7.11–7.04(m,1H),6.93–6.86(m,1H),6.33–6.26(m,1H),4.83(m,1H),4.13(s,1H),2.94(m,2H),2.63-2.53(m,3H),2.42–2.32(m,1H),1.97(s,2H).MS:661(M+1)+。实施例21.(2S)-N-(1H-苯并[d]咪唑-7-基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(外消旋)–化合物141的制备步骤A:7-硝基-1H-苯并[d]咪唑。在100℃将3-硝基苯-1,2-二胺(900mg,5.88mmol)在AcOH(12mL)中的溶液搅拌过夜。在0℃将混合物用NaHCO3水溶液中和至pH＝8并通过过滤收集沉淀。将沉淀真空干燥以得到所需产物。步骤B:7-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑。在0℃在N2下将NaH(331mg,8.28mmol)加至7-硝基-1H-苯并[d]咪唑(900mg,5.52mmol)在DMF(7mL)中的溶液中。在0℃搅拌1小时后，加入SEMCl(1.38g,8.28mmol)并在室温下将所得到的混合物搅拌2小时。将反应混合物用H2O淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到所需产物，为黄色油状物。步骤C:1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺。向7-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(600mg,2.05mmol)在EtOH/EtOAc(10mL/2mL)中的溶液中加入Pd/C(60mg)。在室温下在氢气气氛下搅拌过夜后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。步骤D:与用于本文所述的UGI反应的一般方法相同。步骤E:(2S)-N-(1H-苯并[d]咪唑-7-基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺。在0℃在N2下将TBAF(1M于THF中,3mL)加至(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟-环己基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氧代-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)吡咯烷-2-甲酰胺在THF(0.5mL)中的溶液中。在室温下搅拌7小时后，在0℃将反应用水淬灭。将所得到的混合物用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所得到的残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ13.08(s,1H),8.92–8.39(m,2H),8.19(m,1H),7.82(m,1H),7.51–7.31(m,2H),7.25(d,J＝5.2Hz,1H),7.13–6.70(m,3H),6.41(m,1H),6.20–5.29(m,1H),4.85(m,1H),3.86(s,1H),2.97–2.39(m,2H),2.36–1.70(m,9H),1.40(m,2H).MS:632.2(M+1)+。实施例22.(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-甲酰胺(外消旋)–化合物79的制备步骤A:(S)-3-(苄基氧基羰基)-2-氧代咪唑啉-4-羧酸。在0℃向6.6g在140mL水中的氢氧化钠溶液中，逐滴加入8.8g溴，然后在3min内逐份加入(S)-4-氨基-2-(苄基氧基羰基氨基)-4-氧代丁酸(13.4g,50mmol)。将所得到的黄色溶液加热至50℃保持1小时，然后冷却至室温。加入硫代硫酸钠(2.0g)后，将反应混合物用醚(2x30mL)洗涤。用6NHCl将水层酸化至pH1-2。沉淀形成后，将悬浮液过滤。收集粘性物质并在MeOH中重结晶以得到所需产物，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.29(s,1H),7.57(s,1H),7.40–7.27(m,4H),5.27–5.04(m,2H),4.66(dd,J＝10.2,3.2Hz,1H),3.63(t,J＝10.0Hz,1H),3.20(dd,J＝9.7,3.2Hz,1H)。步骤B:(S)-2-氧代咪唑啉-1,5-二羧酸二苄酯。向500mL烧瓶中加入(S)-3-(苄基氧基羰基)-2-氧代咪唑啉-4-羧酸(5.3g,20mmol)、BnBr(2.8mL,23mmol)、K2CO3(8.28g,60mmol)和乙腈(250mL)。将反应溶液加热至回流6小时、冷却，然后过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化以得到所需产物，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.41–7.25(m,10H),6.36(s,1H),5.30–5.05(m,4H),4.80(dd,J＝10.2,3.6Hz,1H),3.74(t,J＝10.0Hz,1H),3.41(dd,J＝9.7,3.7Hz,1H)。步骤C:(S)-3-甲基-2-氧代咪唑啉-1,5-二羧酸二苄酯。向无水100mL烧瓶中加入(S)-2-氧代咪唑啉-1,5-二羧酸二苄酯(1.5g,4.24mmol)、K2CO3(1.17g,8.47mmol)、MeI(5.2mL,84.7mmol)和丙酮(50mL)。将反应溶液加热至回流并搅拌过夜。将所得到的反应混合物冷却并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化以得到所需产物，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.40–7.26(m,10H),5.27–5.07(m,4H),4.70(dd,J＝10.2,3.8Hz,1H),3.63(dd,J＝10.1,9.7Hz,1H),3.31(dd,J＝9.6,3.8Hz,1H),2.84(s,3H).MS:369(M+1)+。步骤D:(S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸。向无水50mL烧瓶中加入(S)-2-氧代咪唑啉-1,5-二羧酸二苄酯(0.5g,1.36mmol)、Pd/C(10％,100mg)和MeOH(15mL)。在室温下在氢气气氛下将悬浮液搅拌过夜。将所得到的反应混合物过滤。将滤液真空浓缩以得到所需产物，为类白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ4.21(dd,J＝9.9,4.8Hz,1H),3.70(t,J＝9.6Hz,1H),3.55(dd,J＝9.3,4.8Hz,1H),2.74(s,3H).MS:145(M+1)+。步骤E:(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟-苯基)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-甲酰胺。在室温下将2-氯苯甲醛(165mg,1.18mmol)和3-氟苯胺(131mg,1.18mmol)在MeOH(3mL)中的混合物搅拌30min。然后加入(S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸(170mg,1.18mmol)并将反应混合物再搅拌15min，然后加入1,1-二氟-3-异氰基环丁烷(138mg,1.18mmol)。将反应混合物搅拌过夜并真空浓缩。将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。MS:495(M+1)+。步骤F:与本文所述的布赫瓦尔德反应方法相同。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.64–8.34(m,2H),7.94–7.59(m,1H),7.50–6.61(m,8H),6.34–6.07(m,1H),4.94–4.67(m,1H),4.3-4.2(m,1H),3.49(m,1H),3.46–3.22(m,1H),3.02-2.83(m,2H),2.87(s,3H),2.5-2.2(m,2H).MS:597(M+1)+。实施例23.(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-2-氧代咪唑啉-4-甲酰胺(单一对映异构体)–化合物80的制备步骤A:(S)-2-氧代咪唑啉-1,3,4-三羧酸3,4-二苄酯1-叔丁酯。向25mL烧瓶中加入(S)-2-氧代咪唑啉-1,5-二羧酸二苄酯(40mg,0.11mmol)、(BOC)2O(26mg,0.12mmol)、TEtOAc(0.06mL,0.3mmol)、DMAP(催化剂)和CH2Cl2(2mL)。将混合物搅拌过夜。然后将溶剂真空除去并将残余物通过柱色谱纯化以得到所需产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.39–7.27(m,10H),5.24(s,2H),5.16(s,2H),4.67(dd,J＝10.2,3.5Hz,1H),3.94(dd,J＝11.1,10.3Hz,1H),3.74(dd,J＝11.2,3.5Hz,1H),1.51(s,9H)。步骤B:(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-氧代咪唑啉-4-羧酸。向无水50mL烧瓶中加入(S)-2-氧代咪唑啉-1,3,4-三羧酸3,4-二苄酯1-叔丁酯(1.24g,2.73mmol)、Pd/C(10％,200mg)和MeOH(30mL)。在室温下在氢气气氛下将悬浮液搅拌过夜。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩以得到所需产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.06(s,2H),4.31(s,1H),4.25–3.94(m,2H),1.52(s,9H)。步骤C:(4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)(3-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氧代咪唑啉-1-羧酸叔丁酯。在室温下将2-氯苯甲醛(122mg,0.87mmol)和3-氟苯胺(97mg,0.87mmol)在MeOH(2mL)中的混合物搅拌30min。然后加入(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-氧代咪唑啉-4-羧酸(200mg,0.87mmol)并将反应混合物再搅拌15min，然后加入1,1-二氟-3-异氰基环丁烷(102mg,0.87mmol)。在室温下将反应混合物进一步搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.46–6.59(m,8H),6.45(s,1H),4.41–4.04(m,2H),4.01–3.78(m,1H),3.64–3.30(m,1H),2.92(m,2H),2.71–2.27(m,2H),1.46(s,9H).MS:581(M+1)+。步骤D:(4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)(3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-2-氧代咪唑啉-1-羧酸叔丁酯。向装入1,4-二噁烷(4.5mL)的25mL烧瓶中加入(4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)(3-氟-苯基)氨基甲酰基)-2-氧代咪唑啉-1-羧酸叔丁酯(250mg,0.43mmol)、2-溴异烟腈(122mg,0.65mmol)、Cs2CO3(281mg,0.862mmol)、Xant-Phos(25mg,0.043mmol)和Pd2(dba)3(40mg,0.043mmol)。将混合物脱气并重新填充氮气，然后加热至100℃保持3小时。将所得到的混合物冷却并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过标准方法纯化以得到两种差向异构体。通过标准方法进一步分离差向异构体以得到所需产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.58(s,1H),8.48(t,J＝5.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.37–7.16(m,4H),7.15–6.76(m,4H),6.56–6.31(m,2H),4.95–4.75(m,1H),4.31(s,1H),3.86(dd,J＝10.8,5.1Hz,1H),3.66(m,1H),2.99(m,2H),2.61–2.27(m,2H),1.56(s,9H).MS:683(M+1)+。步骤E:(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-2-氧代咪唑啉-4-甲酰胺。在0℃向2NHCl/MeOH(2mL)溶液中加入50mg(S)-叔丁基-4-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)(3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-2-氧代咪唑啉-1-羧酸盐。将反应混合物升温至室温并搅拌5小时。真空除去溶剂并将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.50(d,J＝4.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.50–6.81(m,8H),6.47(d,J＝11.6Hz,1H),5.04–4.92(m,1H),4.22(m,1H),3.59–3.46(m,1H),3.39(dd,J＝9.9,4.5Hz,1H),2.91(m,2H),2.63–2.36(m,2H).MS:583(M+1)+。实施例24.(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基-氨基)-2-氧代乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-1-(2-羟基乙-基)-2-氧代咪唑啉-4-甲酰胺(外消旋)的制备步骤A:(S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑啉-1,5-二羧酸二苄酯。向装入DME(5mL)的无水50mL烧瓶中加入(S)-2-氧代咪唑啉-1,5-二羧酸二苄酯(200mg,0.56mmol)、K2CO3(156mg,1.13mmol)和2-溴乙酸乙酯(0.13mL,1.13mmol)。将混合物加热回流3小时。将反应混合物冷却并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化以得到所需产物，为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.45–7.25(m,10H),5.41–5.05(m,4H),4.80(dd,J＝10.2,3.5Hz,2H),4.29–4.08(m,3H),3.90(dd,J＝12.2,7.2Hz,2H),3.45(dd,J＝9.2,3.5Hz,1H),1.28(td,J＝7.1,2.1Hz,3H)。步骤B:(S)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑啉-4-羧酸。向无水50mL烧瓶中加入(S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑啉-1,5-二羧酸二苄酯(170mg,0.386mmol)、Pd/C(10％,35mg)和MeOH(4mL)。在室温下在氢气气氛下将悬浮液搅拌过夜。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩以得到所需产物，为类白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ4.30(dd,J＝10.0,4.8Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),4.05–3.91(m,2H),3.91–3.85(m,1H),3.69(dd,J＝9.0,4.8Hz,1H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。步骤C:2-((4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)(3-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯。在室温下将2-氯苯甲醛(518mg,3.70mmol)和3-氟苯胺(411mg,3.7mmol)在MeOH(12mL)中的混合物搅拌30min。然后加入(S)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑啉-4-羧酸(800mg,3.7mmol)并将反应混合物再搅拌30min，然后加入1,1-二氟-3-异氰基环丁烷(600mg,3.7mmol)。将反应混合物搅拌过夜并真空浓缩。将残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。MS:567:(M+1)+。步骤D:2-((4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)(3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯–化合物94。向25mL烧瓶中加入2-((4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)(3-氟-苯基)氨基甲酰基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯(50mg,0.0882mmol)、2-溴异烟腈(21mg,0.115mmol)、Cs2CO3(58mg,0.176mmol)、Xant-Phos(5.2mg,0.009mmol)、Pd2(dba)3(8.2mg,0.009mmol)和1,4-二噁烷(1mL)。使混合物脱气并用氮气重新填充，然后加热至100℃保持3小时。将所得到的混合物冷却并过滤，然后将滤液真空浓缩。将残余物通过标准方法纯化以得到两种差向异构体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.63-8.57(S,1H),8.55–8.38(m,1H),7.63(s,1H),7.46–6.84(m,8H),6.45-6.37(m,1H),6.22–5.94(m,1H),5.06–4.77(m,1H),4.43-4.37(m,1H),4.32-4.20(m,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.82–3.46(m,3H),3.12–2.82(m,2H),2.66–2.25(m,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).MS:669(M+1)+。步骤E:(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基-氨基)-2-氧代乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-1-(2-羟基乙-基)-2-氧代咪唑啉-4-甲酰胺–化合物112。在0℃向2-((4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)(3-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氧代-3-(嘧啶-2-基)咪唑啉-1-基)乙酸乙酯(100mg,0.155mmol)在DME(2mL)中的溶液中分两份加入LiBH4(22mg)。将混合物搅拌0.5小时，然后升温至室温。将所得到的混合物再搅拌2小时并在0℃用H2O(2mL)淬灭。将所得到的混合物用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层合并，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过标准方法纯化以得到所需产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.62-8.55(m,2H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.40–6.85(m,8H),6.47–6.2(m,2H),4.90–4.69(m,1H),4.30–4.15(m,1H),3.87–3.72(m,2H),3.71–3.19(m,5H),3.08–2.85(m,2H),2.63–2.35(m,2H).MS:603(M+1)+。通过上述方法使用合适的醛、胺、羧酸、异腈和卤基-取代的芳族环或杂环(杂芳族)环、使用上述试剂和溶剂合成以下化合物，并通过标准方法纯化。2-((4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)(3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-(4-氰基嘧啶-2-基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙酸乙酯(外消旋)–化合物1111HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.90-8.82(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.46–6.82(m,8H),6.52-6.48(m,1H),6.15–5.85(m,2H),4.88-4.82(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.32-4.13(m,2H),3.86–3.46(m,3H),3.05-2.85(m,2H),2.56-2.32(m,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).MS:670(M+1)+。实施例A：IDH1m(R132H或R132C)抑制剂的体外测定将试验化合物制备成10mM在DMSO中的储液，并在DMSO中稀释成50X的终浓度，用于50μl反应混合物。使用NADPH耗竭测定测量将α-酮戊二酸转化为2-羟基戊二酸的IDH酶活性。在测定中在反应结束时通过加入催化过量的二氢硫辛酸脱氢酶和刃天青以产生与NADPH剩余量成比例的荧光信号来测量剩余的辅因子。在40μl测定缓冲液(150mMNaCl、20mMTris-ClpH7.5、10mMMgCl2、0.05％BSA、2mMb-巯基乙醇)中IDH1-R132同源二聚体酶被稀释成0.125μg/ml；加入1μl在DMSO中的试验化合物稀释液并在室温下将混合物孵育60分钟。加入10μl底物混合物(20μlNADPH,5mMα-酮戊二酸,在测定缓冲液中)使反应开始并在室温下将混合物孵育90分钟。加入25μl检测缓冲液(在1X测定缓冲液中的36μg/ml二氢硫辛酸脱氢酶、30mM刃天青)使反应终止，并孵育1分钟，然后在SpectraMax平板读数器上在Ex544/Em590时读数。根据与上述相同的测定来测定化合物对IDH1R132C的活性，对该测定作出以下修改：测定缓冲液为(50mM磷酸钾，pH6.5；40mM碳酸钠、5mMMgCl2、10％甘油、2mMb-巯基乙醇和0.03％BSA)。NADPH和α-酮戊二酸在底物缓冲液中的浓度分别为20μM和1mM。在该测定或类似测定中测试表1所述的代表性的式I化合物，并且结果示于下表2。如2所用，“A”是指针对IDH1R132H或IDH1R132C的抑制活性的IC50≤0.1μM；“B”是指针对IDH1R132H或IDH1R132C的抑制活性的IC50在0.1μM和0.5μM之间；“C”是指针对IDH1R132H或IDH1R132C的抑制活性的IC50在0.5μM和1μM之间；“D”是指针对IDH1R132H或IDH1R132C的抑制活性的IC50在1μM和2μM之间。表2.代表性的式I化合物的抑制活性实施例B：IDH1m(R132H或R132C)抑制剂的细胞测定。使细胞(HT1080或U87MG)在T125烧瓶中在包含10％FBS、1x青霉素/链霉素和500ug/mLG418(仅存在于U87MG细胞中)的DMEM中生长。通过胰蛋白酶收获细胞并以5000细胞/孔的密度以100ul/孔接种于96孔白底平板的含有10％FBS的DMEM中。在第1列和第12列中不放置细胞。在37℃在5％CO2中将细胞孵育过夜。第二天以2x终浓度配制试验化合物并向每个细胞孔中加入100ul。DMSO的终浓度为0.2％并将DMSO对照孔放置在第G行。然后将板置于培养箱中48小时。在48小时，从每孔中取出100ul培养基并通过LC-MS分析2-HG浓度。将细胞板放回培养箱中再孵育24小时。在化合物添加后72小时，使10mL/板的PromegaCellTiterGlo试剂解冻并混合。从培养箱中取出细胞板并使其平衡至室温。然后向培养基的每个孔中加入100ulPromegaCellTiterGlo试剂。然后将细胞板置于轨道式振荡器中10分钟，然后使其置于室温下20分钟。然后将板进行荧光读数，积分时间为500ms。在这两种细胞系中各种式I化合物抑制2-HG产生的IC50(与对照相比使2HG产生减少50％的试验化合物的浓度)示于上表2。如表2所用，“A”是指抑制2-HG产生的IC50≤0.1μM；“B”是指抑制2-HG产生的IC50在0.1μM和0.5μM之间；“C”是指抑制2-HG产生的IC50在0.5μM和1μM之间；“D”是指抑制2-HG产生的IC50在1μM和2μM之间。实施例C：式I化合物的代谢稳定性式I化合物的代谢稳定性可用以下测定进行测试并且可计算物种特异性肝微粒体(LM)的提取率(Eh)：1.缓冲液A：含有1.0mMEDTA的1.0L0.1M磷酸二氢钾缓冲液；缓冲液B：含有1.0mMEDTA的1.0L0.1M磷酸氢二钾缓冲液；缓冲液C：通过用缓冲液A滴定700mL缓冲液B同时用pH计监测的0.1M磷酸钾缓冲液、1.0mMEDTA，pH7.4。2.参照化合物(酮色林)和试验化合物加标溶液：500μM加标溶液：向190μLCAN中加入10μL10mMDMSO储液；1.5μM于微粒体中的加标溶液(0.75mg/mL)：向479.75μL缓冲液C中加入1.5μL500μM加标溶液和18.75μL20mg/mL肝微粒体。3.通过使NADPH溶解于缓冲液C中来制备NADPH储液(6mM)。4.将30μL1.5X化合物/肝微粒体溶液分配于96-孔板中并立即加入含有IS的135μLACN，然后加入15uL缓冲液C以制备实时0分钟样品。5.向指定为Time30和开始计时的孔中加入15μLNADPH储液(6mM)。6.在孵育结束时(0min)，向所有孔中(30min和0min)加入含有内标柳胺酚(Osalmid)的135μLACN。然后向指定为Time0的孔中加入15μLNADPH储液(6mM)。7.淬灭后，使反应混合物以3220g离心10min。8.将每孔中的50μL上清液转移至含有50μL超纯水(Millipore)的96孔样品板用于LC/MS分析。当前第1页1 2 3