本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质N,N'-(5,5'-(氧二(亚甲基))双(4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5,2-二基))双(N-甲基甲磺酰胺)的合成方法。
背景技术：
瑞舒伐他汀钙是一种抗高血脂症药，属HMG-CoA还原酶抑制剂，适用于原发性高胆固醇血症(Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合性脂血障碍(Ⅱb型)患者在节食或锻炼疗法不理想时的辅助治疗；本品可降低升高的LDL-胆固醇、总胆固醇、甘油三酸酯和ApoB，增加HDL-胆固醇；也适用于纯合子家族性高胆固醇血症患者，可单独使用或配合节食或其他降脂手段(如LDL去除法)使用。瑞舒伐他汀钙是目前上市降血脂药物中降脂作用最强、调脂功效最全面的他汀类药物，比目前世界公认疗效最好的阿伐他汀具有更好的降低低密度脂蛋白胆固醇和提高高密度脂蛋白的作用，并且具有更好的耐受性、副作用更低和独特的药代动力特征，半衰期约20h，每天只需服用一次。瑞舒伐他汀钙由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市。
瑞舒伐他汀钙的化学名称为：(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙。瑞舒伐他汀钙的主要作用部位是肝-降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀钙增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。
杂质N,N'-(5,5'-(氧二(亚甲基))双(4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5,2-二基))双(N-甲基甲磺酰胺)为瑞舒伐他汀钙中间体5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶(4)与其未反应完全的原料4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇(3)偶联产生的杂质，可能残留到瑞舒伐他汀钙下一步中间体或终产品中，影响产品质量，其结构式如(1)所示。经检索，尚未有关于该杂质合成的文献报道，因此，提供一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质的合成方法用于杂质标准品的制备具有重要的现实意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种瑞舒伐他汀钙杂质N,N'-(5,5'-(氧二(亚甲基))双(4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5,2-二基))双(N-甲基甲磺酰胺)的合成方法，该合成方法具有操作简单、原料便宜易得、纯度高的优点。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质的合成方法，所述杂质(1)为：N,N'-(5,5'-(氧二(亚甲基))双(4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5,2-二基))双(N-甲基甲磺酰胺)合成路线如下：
所述4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-羧酸甲酯(2)与还原试剂的比例为1：1.5-5.0，还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾；溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃一种或多种混合；
所述4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇(3)与溴代试剂的比例为1:1.0-4.0，溴代试剂为三溴化磷、氢溴酸或NBS，溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或二氧六环；
所述(5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶(4)与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇(3)的比例为1:1.0-1.5，缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钠或碳酸钠，溶剂为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环。
本发明具有以下优点:以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-羧酸甲酯(2)还原生成4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇(3)；化合物(3)经溴代生成(5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶(4)；化合物(4)与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇(3)偶联生成N,N'-(5,5'-(氧二(亚甲基))双(4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5,2-二基))双(N-甲基甲磺酰胺)(1)合成高纯度的瑞舒伐他汀钙中间体杂质可作为瑞舒伐他汀钙中间体检测分析中的杂质标准品，从而提升瑞舒伐他汀钙中间检测分析对杂质的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，本发明提供的方法原料便宜易得，操作简单、所得产品收率65％±5％，HPLC纯度≥99％。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制
实施例一：
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇(3)的制备
向1000ml三口瓶中加入4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-羧酸甲酯(2)(95.4g，0.25mol)，甲醇477ml，开动搅拌，室温下分批加入硼氢化钠(23.7g，0.625mol)，加完后缓慢升温至回流搅拌反应，点TLC检测，发现反应4h原料消失，反应结束，降温至0～10℃，滴加20％稀盐酸调节体系pH＝4～5，抽滤，滤液压浓缩至基本无馏分流出，往残留物中加入500ml二氯甲烷和300ml纯化水搅拌分液，有机相再用300ml纯化水洗涤一次，收集有机相，减压浓缩至干得到白色固体77.8g。收率88.1％，HPLC检测97.8％。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)：7.80(m，2H)，7.23(m，2H)，4.54(s，2H)，3.56(s，3H)，3.50(s，3H)，2.60(s，1H)，1.36(d，6H)；
实施例二：
(5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶(4)的制备
向1000ml三口瓶中加入4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇(3)(70g，0.2mol)和420ml二氯甲烷，搅拌下冰浴降温至0～10℃，向反应体系中滴加三溴化磷(59.0g，0.22mol)，搅拌反应1h，TLC检测反应结束。加入250ml水搅拌分液，有机层再分别用200ml 8％碳酸氢钠溶液和200ml纯化水各洗涤一次，收集有机相并减压浓缩至干，残留物中加入200ml石油醚室温打浆2h，过滤，滤饼烘干得到所述化合物(4)共75.4g，收率90.6％。HPLC检测98.9％。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)：7.82(m，2H)，7.25(m，2H)，4.51(s，2H)，3.54(s，3H)，3.48(s，3H)，1.38(d，6H)；
实施例三：
N,N'-(5,5'-(氧二(亚甲基))双(4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5,2-二基))双(N-甲基甲磺酰胺)(1)的制备
向1000ml三口瓶中加入(5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶(4)(70g，0.17mol)、4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇(3)(63.6g，0.18mol)、碳酸钾(47.0g，0.34mol)和甲苯560ml搅拌，搅拌升温至回流反应12h，TLC检测反应结束，用20％稀盐酸调节体系pH＝6～7，抽滤，滤饼加入420ml甲醇重结晶，过滤烘干得到目标产物(1)95.4g，收率82.4％，HPLC检测99.2％。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)：7.80(m，4H)，7.24(m，4H)，4.50(s，4H)，3.56(s，6H)，3.46(s，6H)，1.42(d，12H)。