双胍类化合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药技术领域，具体地说，是一类双脈类化合物、其制备方法及其在制 备减轻放射或化疗药物引起的造血功能损伤，升高血液细胞水平，或肿瘤辅助治疗，亦可用 于民用和军事领域抗福射损伤的应用。
【背景技术】
[0002] 福射对生物体的危害较大，可W直接作用于DNA、蛋白质及酶类，引起电离激发化 学键断裂，使分子变性和细胞结构破坏；也可W作用于机体内水分子，使其发生电离和激 发，产生大量的具有强氧化性能的自由基，间接使组织细胞变性、坏死，W致机体代谢素乱， 引起免疫、神经和内分泌系统的调节功能障碍等一系列病变。随着核能广泛应用于科技 (如医疗放射技术等）、工农业生产及日常生活等各个领域，国人与放射线接触的机会日益 增多，该不可避免地会给人们造成福射损害。福射造成的损伤已成为人们日益关注的公共 卫生问题。因此，研究防治福射损伤的各种手段、寻找积极有效的防治药物已经成为一个迫 切解决的问题。
[0003]目前应用较早、效果较好的福射防护剂是氨硫基类化合物，代表药物是氨磯汀。该 药已被抑A批准用于处理放化疗引起的不良反应。但需要强调的是，氨磯汀缺点也非常突 出，治疗指数很低，发挥疗效时所需要的剂量接近中毒剂量，同时只能静脉预防性用药，并 且需要低温储存。其他药物，非常有潜力的就是激素类，主要是雌激素类制剂。药物相对 稳定，毒副作用较低。但需要注意的是其雌激素效应极大地影响其广泛应用。其他一些化 合物，如黄酬类、TLR配体、细胞因子和生长因子，在国外均有较大企业资助研究，部分开始 进入一期临床，但其疗效W及安全性尚无定论，且部分药物成本极其昂贵，广泛应用令人质 疑。总之，目前国内相关的安全、有效药物缺乏，临床迫切需要开发出毒性较小、疗效较佳的 新药。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一类结构新颖的双脈类化合物。
[0005] 本发明的第二个目的是提供该类双脈类化合物的制备方法。
[0006] 本发明的第=个目的是提供该类双脈类化合物在制备预防或治疗减轻放射或化 疗药物引起的造血功能损伤，升高血液细胞水平，或肿瘤辅助治疗，及其在民用和军事领域 抗福射损伤的应用。
[0007] 为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
[0008] 在本发明的第一方面，发明人在抗福射药物研制过程中，发现了一类如式I所示 的化合物，或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物、溶剂合物 或前药，具有治疗或减轻放射损伤，或辅助肿瘤治疗，及其在民用和军事领域抗福射损伤作 用。其结构式I为：
[0009]
【主权项】
1. 一种双胍类化合物，?￡特征亦干，所沭的双胍悉化合物的结构式加下式τ所示：
其中R选自CVltl烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、C H烷氧基、C H烷硫基、C H羰基、C H烷氧 羰基、羰基氨基、取代的羰基氨基、磺酰基氨基、苯基、取代苯基、环烷基、取代环烷基、杂环 烷基、取代杂环烷基、杂芳基或取代杂芳基。
2. 根据权利要求1所述的双胍类化合物，其特征在于，所述的式I中的R基团选自C Htl 烷基、Cp6烷氧基，或选自下列结构单元：
其中，R1、馬各自独立的选自H、卤素 、C η烷基、C η烯基、C η炔基、C η烷氧基、硝基、 三氟甲基、三氟甲氧基或Cp6羰基。
3. 根据权利要求1所述的双胍类化合物，其特征在于，所述的双胍类化合物选自以下 化合物： N，N-二甲基-Ν' -辛基亚氨基二碳亚氨酸二酰胺（化合物编号SDF-gf-106); N，N-二甲基-Ν'-(4-甲基苯甲基）亚氨基二碳亚氨酸二酰胺（化合物编号 SDF-gf-111)； N，N-二甲基-Ν' -(4-异丙基苯甲基）亚氨基二碳亚氨酸二酰胺（化合物编号 SDF-gf-117)； N，N-二甲基-Ν' -(3-甲氧基苯甲基）亚氨基二碳亚氨酸二酰胺（化合物编号 SDF-gf-203)； N，N-二甲基-Ν' -(2-氟苯甲基）亚氨基二碳亚氨酸二酰胺（化合物编号 SDF-gf-301)； N，N-二甲基-Ν' -(3-氟苯甲基）亚氨基二碳亚氨酸二酰胺（化合物编号 SDF-gf-303)； N，N-二甲基-Ν' -(4-氟苯甲基）亚氨基二碳亚氨酸二酰胺（化合物编号 SDF-gf-304)； N，N-二甲基-Ν' -(3-三氟甲基苯甲基）亚氨基二碳亚氨酸二酰胺（化合物编号 SDF-gf-400)； N，N-二甲基-Ν' -(4-三氟甲氧基苯甲基）亚氨基二碳亚氨酸二酰胺（化合物编号 SDF-gf-403)； N，N-二甲基-Ν' -(3-氰基基苯甲基）亚氨基二碳亚氨酸二酰胺（化合物编号 SDF-gf-505)； N，N-二甲基-Ν' -(4-氰基基苯甲基）亚氨基二碳亚氨酸二酰胺（化合物编号 SDF-gf-506)； N，N-二甲基-Ν' -(3-氯苯甲基）亚氨基二碳亚氨酸二酰胺（化合物编号 SDF-gf-602)； N，N-二甲基-Ν' -(3,4_二氯苯甲基）亚氨基二碳亚氨酸二酰胺（化合物编号 SDF-gf-901)； N，N-二甲基-Ν' -(2, 3-二氯苯甲基）亚氨基二碳亚氨酸二酰胺（化合物编号 SDF-gf-1001)； 其化学结构式如下表所示，如结构式与命名相冲突的，以化学结构式为准：
4. 根据权利要求1-3任一所述的双胍类化合物的各光学异构体、各晶型、药学上可接 受的无机或有机盐、水合物、溶剂合物或前药。
5. -种如权利要求1-3任一所述的双胍类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征在于，包括以下步骤： (1) 1，1-二甲基双胍盐酸盐与卤代烷或取代芳环苄卤在碱、催化剂的存在下反应生成 如式I所述的N，N-二甲基-Ν' -(取代）亚氨基二碳亚氨酸二酰胺； (2) 按照常规方法制备为药学上可接受的盐的形式。
6. -种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有药学上可接受的赋形剂或载 体，以及权利要求1-4任一所述的化合物或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机 或有机盐、水合物、溶剂合物或前药。
7. 根据权利要求1-4任一所述的双胍类化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可 接受的无机或有机盐、水合物、溶剂合物或前药的用途，其特征在于，用于制备减轻放射或 化疗药物引起的造血功能损伤，升高血液细胞水平的药物，或用于制备肿瘤辅助治疗药物， 或用于制备民用和军事领域抗辐射损伤药物。
8. 根据权利要求7所述的用途，其特征在于，用于制备放射或化疗药物引起的造血功 能损伤，辐射损伤引起的相关疾病药物。
9. 根据权利要求7所述的用途，其特征在于，用于制备放射或化疗药物引起的致死性 损伤，辐射损伤引起的相关疾病药物。
10. 根据权利要求7所述的用途，其特征在于，用于制备辐射损伤性疾病药物。
【专利摘要】本发明涉及一种双胍类化合物及其制备方法与应用。本发明优点在于：本发明设计、合成新型的抗辐射损伤系列化合物，发现了高效、低毒的具有减轻放射或化疗药物引起的造血功能损伤，升高血液细胞水平，或肿瘤辅助治疗，且可用于民用和军事领域抗辐射损伤的新型化合物；对本发明中的化合物进行了分子水平与整理动物药理活性测试，结果显示该类化合物普遍具有较好的体外活性与动物治疗效果。
【IPC分类】C07C277-08, A61P17-16, A61P35-00, A61K31-155, A61P39-00, C07C279-26
【公开号】CN104829496
【申请号】CN201510292417
【发明人】苏定冯, 刘爱军, 吕加国
【申请人】高尔医药科技(上海)有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年6月1日