取代的5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)二氢吲哚-2-酮类衍生物的制作方法_2

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,部分 不饱和的),但并非完全共辄的,且并非如本申请所定义的芳族的。
[0053] 本申请中的术语"芳基"是指选自以下的基团:5_元和6-元的碳环芳族环,例如苯 基;二环环系如7-12元二环环系,其中至少有一个环是碳环性质的和芳族性质的,所述二 环环系选自例如萘,茚满和1,2, 3, 4-四氢喹啉;和三环环系如10-15元三环环系,其中至少 有一个环是碳环性质的和芳族性质的,如芴。
[0054] 例如,所述芳基选自与5-至7-元环烷基环或杂环基环稠合的5-和6-元碳环芳 族环,所述杂环基环任选包含至少一个选自N、0和S的杂原子,条件是如果所述碳环芳族环 稠合有杂环,那么连接点在碳环芳族环上,以及如果所述的碳环芳族环与环烷基稠合,那么 连接点可以在碳环芳族环或环烷基上。由取代的苯衍生物形成的而且在环原子上具有自由 价键的二价基称为取代的亚苯基自由基。由名称以基"结尾的单价多环烃基衍生的二价 自由基是通过在相应的单价自由基的名称加入亚基"而命名的,所述单价多环烃基是通 过从具有自由价键的碳原子去除一个氢原子而获得的,例如具有两个连接点的萘基称为亚 萘基。然而无论如何,芳基都不包括如下所定义的杂芳基或与杂芳基重叠。因此,如果一个 或多个碳环芳族环与杂环芳族环稠合,所得的环系统为本说明书中所定义的杂芳基,而非 芳基。
[0055] 本申请中的术语"卤素"或"卤代"是指F、Cl、Br或I。
[0056] 本申请中的术语"杂烷基"是指含有至少一个杂原子的烷基。
[0057] 本申请中的术语"杂芳基"是指选自以下的基团:
[0058] 5-至7-元芳族单环,其包含1、2、3或4选自N、0和S的杂原子,其余的环原子为 碳;
[0059] 8-至12-元二环,其包含1、2、3或4选自N、0和S的杂原子,其余的环原子为碳, 并且其中至少一个环是芳香族的,并且所述芳族环上存在至少一个杂原子;并且
[0060] 11-至14-元三环,其包含1、2、3或4选自N、0和S的杂原子,其余的环原子为碳, 并且其中至少一个环是芳香族的,并且所述芳族环上存在至少一个杂原子。
[0061] 例如,所述杂芳基包括与5-至7-元环烷基环稠合的5-至7-元杂芳环。对于这 样的其中仅一个环包含至少一个杂原子的稠合的二环杂芳基环环系,连接点可以在杂芳环 上或环烷基环上。
[0062] 当杂芳基上的S和0原子的总数超过1时,这些杂原子就不会相邻。在一些实施 方案中,杂芳基上的S和0原子的总数不超过2。在一些实施方案中,杂芳环上S和0原子 的总数不超过1.
[0063] 杂芳基的实例包括,但不限于(从优先指定为1的连接位置开始编号)吡啶基(例 如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2, 4-嘧啶基、3, 5-嘧啶基、2, 4-咪唑 基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑、四唑基、噻吩基、三嗪基、 苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、酞嗪基、吡 嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(例如IH-吡咯并 [2, 3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(例如IH-吡唑并[3, 4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑 基(例如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2, 3-二唑基、1-氧杂-2, 4-二唑 基、1-氧杂-2, 5-二唑基、1-氧杂-3, 4-二唑基、1-硫杂-2, 3-二唑基、1-硫杂-2, 4-二唑 基、1-硫杂-2, 5-二唑基、1-硫杂-3, 4-二唑基、呋吖基、苯并呋吖基,苯并噻吩基、苯并噻 唑基,苯并噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、二氮杂萘基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(例如苯 并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(例如IH-吲唑-5-基)和5, 6, 7, 8-四氢异喹啉。
[0064] 本申请中的术语"杂环的"或"杂环"或"杂环基"是指选自4-至12-元的单环、 二环、三环的环,所述杂环是饱和的和部分不饱和的环,包含至少一个碳原子以及1、2、3或 4个选自氧、氮和硫的杂原子。本申请中的"杂环"也指与5-、6_和/或7-元的环烷基、碳 环芳族或杂芳环稠合的包含至少一个选自N、0和S的杂原子的5-至7-元杂环,条件是当 所述杂环与碳环芳族环或杂芳环稠合时则连接点在所述杂环上,而且当所述杂环与环烷基 稠合时则连接点可以是在环烷基或杂环上。
[0065] 本申请中的"杂环"也指包含至少一个选自N、0和S的杂原子的脂族螺环,条件是 连接点在所述杂环上。所述环可以是饱和的或含有至少一个双键(也就是部分不饱和的)。 所述杂环也可以被氧代取代。连接点可以是杂环上的碳原子或杂原子。杂环并非本申请所 定义的杂芳基。
[0066] 杂环的实例包括,但不限于(从优先指定为1的连接位置编号)1-吡咯烷基、2-吡 咯烷基、2, 4-咪唑烷基、2, 3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2, 5-哌 嗪基、吡喃基、2-吗啉基、3-吗啉基、环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、硫杂丙烷基、氮杂环丁烷 基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、二氢吡啶 基、四氢吡啶基、硫吗啉基、氧杂硫杂环己烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷 基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1,4-氧杂硫杂环己烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧 杂硫杂环庚烷基、1,4-氮杂氧杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫杂氮杂环庚烷基 和1, 4_二氮杂环庚烧、1,4_二噻烷基(l,4_azathianyl)、氧杂氮杂韋基、二氮杂:蓴基、硫 杂氮杂罩基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、 四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、 1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫杂环戊基、 吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫吗啉基、3-氮杂二环[3. 1.0]己基、3-氮 杂二环[4. 1. 0]庚烷基、氮杂二环[2. 2. 2]己基。取代的杂环基还包括被一个或多个氧代 基团取代的环环系,例如N-氧化哌啶基、N-氧化吗啉基、1-氧代-1-硫吗啉基和1,1-二氧 代-1-硫吗啉基。
[0067] 取代基选自:卤素、-R'、-0R'、= 0、=NR'、=N-0R'、-NR'R"、-SR'、卤 素、-SiR,R"R"'、-OC(0)R,、-C(0)R,、-TO2R,、-⑶NR,R"、-OC(0)NR,R"、-NR"C(0) R'、-NR'-C(0)NR"R〃 '、-NR' -SO2NR" '、-NR"C02R'、-NH-C(NH2) =NH、-NR'C(NH2)= NH、-NH-C(NH2) =NR'、-S(0)R'、-SO2R,、-SO2NR,R"、-NR"S02R、-CN和-NO2、-N3、-CH(Ph) 2、 全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基,取代基个数为0-3个,优选0、I或2个取代基。 R'、R〃和R〃'各自独立选自氢、未取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基、取代有 1-3个卤素的芳基、未取代的烷基、烷氧基或烷硫基,或芳基-(C1-C4)烷基。当R'和R"连 接在相同的氮原子上时,它们可与氮原子一起形成5-、6_或7-元环。因此,-NR'R〃包括 1-吡咯烷基和4-吗啉基,〃烷基"包括例如三卤代烷基(例如-CF#P-CH2CF3),且当芳基是 1,2,3,4-四氢化萘时,它可以被取代或未取代的化347)螺环烷基所取代。所述化3-〇7) 螺环烷基可以按照本申请对"环烷基"所定义的方式被取代。
[0068] 优选的取代基选自:卤素、-R'、-0R'、= 0、-NR'R〃、-SR'、-SiR'R〃R〃'、-OC(O) R'、-C(0)R'、-C02R'、-C0NR'R"、-OC(0)NR'R"、-NR"C(0)R'、-NR"C02R'、-NR' -S02NR"R",、-S(0)R'、-S02R'、-S02NR'R〃、-NR〃S02R、-CN和-NO2,全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷 基,其中R'和R〃如上所定义。
[0069] 本申请中的术语"稠环"是指多环环系,例如二环或三环环系,其中两个环仅共用 两个环原子和一个化学键。稠环的实例可以包括稠合的二环环烷基环,例如排列成二环的 具有7-12个环原子的稠合二环环烷基环,所述二环选自如上所述的[4, 4]、[4, 5]、[5, 5]、 [5, 6]和[6, 6]环环系;稠合二环芳环,例如如上所述的7-12元二环芳基环环系;稠合三 环芳基环,例如如上所述的10-15元三环芳基环环系;稠合的二环杂芳环,例如如上所述的 8-至12-元二环杂芳基环环系;稠合的三环杂芳基环,例如如上所述的11-至14-元三环 杂芳基环环系;以及如上所述的稠合二环或三环杂环基环。
[0070] 本申请所述的化合物可以含有一个不对称中心,因而可以作为对映异构体存在。 在本申请所述的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下,它们另外可以作为非对映 异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于广泛的立体异构体。所有这些可能的立体异 构体例如大体上纯的拆分的对映异构体,其外消旋混合物,和非对映体混合物都包括在内。 本申请所公开的所述化合物的全部立体异构体和/或其药用盐。除非另外的特别提到,否 则提到的一种异构体适用于任何一种可能的异构体。无论何时同分异构组分未指明的,所 有可能的同分异构体都包括在内。
[0071] 本发明中使用的术语〃大体上纯的〃意思是目标立体异构体所包含的任何其它的 立体异构体的重量不超过35%,例如不超过30%,更进一步例如不超过25%,甚至例如不 超过20%。在一些实施方案中,术语〃大体上纯的〃意思是目标立体异构体所包含的任何 其它立体异构体的重量不超过10%,例如不超过5%,例如不超过1%。
[0072] 当本发明所述的化合物包含烯属双键时,除非另外详细的说明,否则这些双键意 在包括E和Z式几何异构体。
[0073] 本发明所述的一些化合物可以存在不同的氢原子连接点,被称为互变异构体。例 如,包括羰基-CH2C(O)-基团(酮式)的化合物可以经历互变异构形成羟基-CH=C(OH)-基 团(烯醇式)。在可应用的情况下,单独的酮式和烯醇式以及其混合物也包括在内。
[0074] 将反应产物彼此分离,和/或者跟原料分开是有利的。每一步或一连串几步的目 标产物通过本领域中常用的技术被分离和/或纯化(下文中使用分离)达到所需要的均匀 度。代表性的分离技术包括多相提取,用一种溶剂或混合溶剂结晶,蒸馏,升华,或色谱法。 色谱法可以涉及到许多方法,包括例如:反相和正相;分子筛,离子交换,高,中,低压液相 色谱法和设备;小型分析(smallscaleanalytical);模拟流化床("SMB")和制备薄层或 厚层层析法,和小型薄层和快速色谱技术。本领域技术人员可以使用最有可能实现所需分 离的技术。
[0075] 非对映异构体的混合物可以利用它们物理化学的差异通过本领域公知的技术被 分离成单独的非对映异构体,例如通过色谱法和/或分步结晶法。对映异构体能够如下分 离:将对映异构体混合物与合适的光学活性化合物(例如,手性助剂如手性醇或Mosher酰 氯)反应转化为非对映异构体的混合物,然后将非对映异构体分离,并将各个非对映异构 体转化(如水解)为相应的纯对映异构体。对映异构体还能够用手性HPLC柱分离。
[0076] 单一的立体异构体(例如大体上纯的对映异构体)可以通过拆分外消旋混合 物的方法获得,例如利用光学活性的拆分剂形成非对映体的方法(Eliel,E.和Wilen,S. StereochemistryofOrganicCompounds.NewYork:Johnffiley&Sons,Inc. ,1994 ; Lochmuller,C.H.,等人?''Chromatographicresolutionofenantiomers:Selective review. 〃J.Chromatogr.,113 (3) (1975) :pp. 283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混 合物可以通过任何适合的方法来分离,包括:(1)与手性化合物形成离子的,非对映异构的 盐,然后通过分步结晶或其它方法分离,(2)与手性衍生试剂形成非对映异构化合物,分离 非对映异构体以及转化成纯的立体异构体,(3)直接在手性条件下分离大体上纯或富含的 立体异构体 。参见:Wainer,Irvingff. ,Ed.DrugStereochemistry:AnalyticalMethods andPharmacology.NewYork:MarcelDekker,Inc. , 1993.
[0077] "药用盐"包括但不仅限于:无机酸盐,选自例如盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、氢溴酸 盐、硫酸盐、亚硫酸盐和硝酸盐;也包括有机酸盐,选自例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、 酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲 酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、链烷酸盐例如乙酸盐和HOOC-(CH2)n-COOH的盐,其中n选自0至 4。类似地,药学上可接受的阳离子的实例包括但不限于钠离子、钾离子、钙离子、铝离子、锂 呙子和铵根呙子。
[0078] 另外,如果化合物以其酸加成盐的形式得到,则其游离碱形式可以通过对该酸式 盐的溶液进行碱化来获得。相反地,如果产物是游离碱,则根据从碱化合物制备酸加成盐的 常规操作,可以通过将所述游离碱溶于一种合适的有机溶剂中并且用酸处理所述溶液的方 法制备加成盐(例如药学上可接受的加成盐)。本领域的普通技术人员将会认识到可以使 用的、而无需过度劳动的各种合成方法学来制备无毒的药学上可接受的加成盐。
[0079] "治疗(Treating) "、"治疗(treat) "、"治疗(treatment) "或者"缓解"是指将至 少一种化合物和/或其至少一种立体异构体,和/或其至少一种药用盐施用至认识到有此 需要的受试者,例如癌症受试者。
[0080] "有效量"是指本发明中的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体,和/或 至少一种药用盐的量,该量能够有效地"治疗"受试者的疾病或病症,而且在一定程度上,弓丨 起正在寻求治疗的组织、系统、动物或人类的生物学或药学上的反应,所述量当给药时足以 阻止待治疗的一种或多种病症或障碍的发展,或在一定程度上减轻所述一种或多种病症或 障碍。治疗有效量将随所述化合物、待治疗的哺乳动物的疾病及其严重程度、年龄、体重等 而有所不同。
[0081] 本申请所述的术语"至少一个取代基"包括,例如,1至4,例如1至3,进一步例如 1至2个取代基。例如,本申请所述的"至少一个取代基R16"包括1至4,例如1至3,进一 步例如1至2个选自本申请所述的R16列表中的取代基。
[0082] 本发明提供了抑制BRD4和治疗由不期望的BRD4活性引起的疾病(BRD4相关的疾 病)的方法和组合物。
[0083] 本发明提供了一种式I化合物、其立体异构体和其药用盐:
[0084] 本发明包括所有列举的具体实施方案的组合,正如每个组合已经被详细地、单独 地记载一样。
[0085] R1为氢、卤素、杂原子官能团或烃基,所述烃基选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8 炔基和C6-C14芳基,其中每个烷基、烯基和炔基是任选环化的,且每个烃基任选地被取代 且任选含有1至3个杂原子。
[0086] 在具体实施方案中,R1为卤素,具体为F、Cl、Br或I。
[0087] 在具体实施方案中,R1为杂原子官能团,经杂原子例如氧、氮、磷或硫连接的官 能团,包括羟基、烷氧基、芳基氧基、氣基、偶氣、氛基、硫氛基、过氧基、亚氣基、i全亚氣基 (aldimine)、异氰酸根,异氰酸酯基、硝酸根、腈、亚硝酸酯基、硝基、亚硝基、磷酸酯基、膦 基、硫基(sulfide)、磺酰基、磺基或巯基,具体地R1为-OR4或-NR5R6,其中R4、R5和R6各自 独立地为氢或烃基,所述烃基选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C14芳基;其中每 个烷基、烯基和炔基是任选环化的,且每个烃基任选地被取代且任选含有1至3个杂原子。 R5和R6可与它们所连接的原子一起形成任选取代的环烃基环。所述环的示例性实例包括 含有1、2或3个氮杂原子和0、1、2或3个非氮杂原子的任选取代的3、4、5、6、7和8元环, 包括咪唑烷(咪唑)、吡唑烷(吡唑)、噁唑烷(噁唑)、噻唑烷(噻唑)、哌啶基、吡咯烷基、 哌嗪、吗啉,硫吗啉、三唑、噁二唑、噻二唑、二噻唑(dithiazole),等等。
[0088] 在具体实施方案中,R1是CfC14烃基,具体为Ci-C;烷基、C2_CS烯基、C2_CS炔基或 C6-C14芳基,其中每个烷基、烯基和炔基是任选环化的,且每个烃基任选地被取代且任选含 有1至3个杂原子。在具体实施方案中,Rl是C3-C8环烷基、C5-C8环烯基或C6-C14芳基,其 中每个烃基任选地被取代且任选含1-3个杂原子。
[0089] 示例的R1部分包含羟基、氨基、苯基、3-氨基哌啶基、3-羟基哌啶基、羟甲基-、异 丙基-甲氨基等。
[0090] R2为杂原子官能团或烃基,如对R1所描述的。
[0091] 示例的R2部分包含环己基、苯基、噻吩、苯基-羟甲基-甲氨基、环己基-2-酮基、 甲基羟甲基甲氨基、2-羟甲基-4-羟基吡咯烷基、2-羧基-4-羟基吡咯烷基、羟甲基-5-咪 唑甲基-甲氨基、2-羟基丙胺,等。
[0092] R3是卤素;具体为卤化物,具体F、Cl或Br取代的低级烷基;羟基;低级烷氧基或 低级酰基;实例包括F、Cl、Br、CH3、CF3、0〇13和OCOCH3。在具体实施方案中,n等于0、1、2 或3。
[0093] 本发明提供了表和实施例中的所有化合物,立体异构体和药用盐。
[0094] 在另一方面,本发明提供了取代的5_(3, 5-二甲基异噁唑-4-基)二氢吲哚-2-酮 BRDJl]]制剂。在示例性具体实施方案中,所述抑制剂包括二氢吲哚的C3位置上有1至2个 取代基的化合物。这些取代基各自独立为杂原子,杂原子官能团或烃基,所述烃基选自C1-C8 烷基、C2-C8烯基、C2-Cs炔基和C6-C14芳基,其中每个烷基、烯基和炔基是任选环化的,且每个 烃基任选地被取代且任选含有1至3个杂原子。在具体的实施方案中,取代基选自式I中 的R1,R2和R3的那些。
[0095] 本发明的化合物、其立体异构体及其药学上接受的盐可单独用于治疗或者与至少 一种其他治疗药物联合用于治疗。在一些实施方案中,化合物、其立体异构体及其药学上接 受的盐可与至少一种额外的治疗试剂联合使用。至少一种另外的治疗试剂例如可以选自抗 增殖、抗癌症和化疗试剂。本申请披露的化合物和/或药用盐可以与至少一种其它的治疗 试剂以单一剂型给药或以不同的剂型给药。当以不同的剂型给药时,可以先给药至少一种 其它的治疗试剂,同时或者随后给药本申请披露的化合物和/或药用盐。
[0096] "化疗试剂"是用于治疗癌症的化合物,而不论其作用机理。化疗试剂包括在"靶 向治疗"和常规化疗中使用的化合物。合适的化疗试剂可以选自例如引起细胞凋亡的试剂; 多聚核苷酸(如,核酶);多肽(如,酶);药物;生物模拟物;生物碱;烷基化试剂;抗肿瘤的 抗生素;抗代谢物;激素;铂化合物;与抗癌药物,毒素,和/或者放射性核素缀合的单克隆 抗体;生物应答调节剂(例如干扰素,例如IFN-a和白细胞介素,例如IL-2);过继免疫治疗 剂;造血生长因子;引起肿瘤细胞分化的试剂(如全反式-维甲酸);基因治疗试剂;反义治 疗试剂和核苷;肿瘤疫苗;和一些血管再生抑制剂。
[0097] 化疗药物的实例包括厄洛替尼(特罗凯?、Genentech/OSIPharm.);硼替佐 米(万珂㊣、MillenniumPharm.)、氟维司群(FASLODEX?、阿斯利康)、舒尼替尼 (素坦馨J军瑞)、来曲唑(弗隆?、诺华);伊马替尼甲磺酸盐(格列卫駿,诺华);PTK787/ZK222584(诺华)、奥沙利铂(乐沙定?、赛诺菲);5-FU(5-氟尿嘧啶);亚叶酸钙;雷帕霉 素(西罗莫司、RAPAMUNE?、惠氏公司);拉帕替尼(TYKERB?、GSK572016、葛兰素史 克);洛那法尼(SCH66336)、索拉非尼(多吉美?、拜耳);伊立替康(CAMPTOSAR?、辉 瑞)和吉非替尼(易瑞沙?、阿斯利康);AG1478、AG1571(SU5271、Sugen);烷基化试剂、 如噻替派和CYTOXAN?环磷酰胺、烷基磺酸盐、例如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和 哌泊舒凡;氮杂环丙烷、如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa;乙 撑亚胺类(ethylenimines)和甲基氨基卩丫啶类(methylamelamines)如六甲蜜胺、三亚胺 嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三轻甲蜜胺;番蒸 枝内酯(如布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone));喜树碱(例如合 成类似物托泊替康)、苔藓抑素;callystatin;CC_1065和其阿多来新、卡折来新、比折来 新的合成类似物;cryptophycins(如cryptophycin1 和cryptophycin8);多拉司他汀; duocarmycin和其合成类似物、如KW-2189 和CB1-TM1;eleutherobin;pancratistatin; sarcodictyin;spongistatin;氮芥、如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰 胺(chIorophosphamide)、雌氮芥、异环磷酰胺、氮芥、氧化氮芥盐酸盐、马法兰、新恩比兴 (novembichin)、苯芥胆留醇(phenesterine)、泼尼氮芥(prednimustine)、三芥环磷酰 胺、尿嘧啶氮芥;亚硝基脲如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司 汀(ranimnustine);抗生素如稀二炔类抗生素(如卡里奇霉素如卡里奇霉素gammall和 卡里奇霉素omegall(AngewChem.Inti.Ed.Engl. (1994)33:183-186) ;dynemicin,例如 dynemicinA;二膦酸盐、如氯膦酸盐;埃斯培拉霉素;和新制癌菌素发色团、以及相关的生 色稀二炔类抗生素的发色团、aclacinomysins、放线菌素(actinomycin)、authramycin、重 氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(caminomycin)、 嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素D(d
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