在室温搅拌0.5小时。然后，用水稀释稀释反应溶液。水相用 CH2Cl2 (2X30mL)萃取。合并的有机相用NaHOVK溶液和水洗涤，干燥并且真空浓缩。所生 成的残余物经色谱纯化（洗脱体系：CH2Cl2/MeOH= 20/1)，得到产物（940mg，96% )，为白 色固体。1HNMR(400MHz，DMS0-d6) :SH10. 75 (s，1H)，7. 51 (d，J= 8. 0Hz，1H)，7. 25-7. 38(m ，6H)，6. 98 (d，J= 8. 0Hz，1H)，3. 27-3. 29 (m，4H)，2. 47-2. 38 (m，4H)，2. 36 (s，3H)，2. 18 (s，3 H)，I. 35(s，9H).MS(ESI)m/e[M+l]+489。
[0201] 步骤2:5- (3, 5-二甲基异噁晔-4-基）-3-苯基-3-(哌嗪-I-基）二氢吲哚-2-酮
[0202] 在(TC，向4-(5-(3, 5-二甲基异噁唑-4-基）-2-氧代-3-苯基二氢吲哚-3-基）哌 嗪-1-羧酸叔丁酯（〇. 9g，I. 8mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中，加入TFA(5mL);在加入结束 后，将反应混合物在室温搅拌2小时。真空蒸发除去溶剂，得到粗产物。将其溶于水（20mL) 中，用NaHCO3中和，得到PH= 7~8,然后混合物用EtOAc(2X30mL)萃取，合并有机相， 经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，然后混合物经色谱纯化（洗脱体系：CH2Cl2/MeOH/ NH3H2O= 20/1/0. 05)，得到产物（500mg，71. 6% )，为白色固体。1HnmrGOOMHz,DMS0-d6) :SH 10. 75 (s，1H)，7. 49 (d，J= 8. 0Hz，2H)，7. 23-7. 36 (m，5H)，6. 97 (d，J= 8. 0Hz，1H)，2. 65-2. 6 6(m，4H), 2. 31-2. 47(m，7H)，2. 19(s，3H).MS(ESI)m/e[M+l]+389。
[0203] 下述化合物，即化合物2. 39至2. 46由相应的试剂开始使用类似于化合物2. 38描 述的那些操作进行合成。
(19411^，0.5_31)于〇]\07(3.〇1]11^)中的溶液中，加入2-溴乙酸乙酯（41711^，2.5_31)和碳 酸钾（208mg，I. 5mmol)，然后将混合物在室温搅拌0. 5h，接着加入饱和NH4Cl(IOmL)，混合 物用CH2Cl2(2X10mL)萃取，合并有机相，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。混合物经 柱色谱纯化（使用CH2Cl2/MeOH(50/1，v/v)作为洗脱体系），得到白色固体（lOOmg，42% )。 1H匪R(400MHz，DMS0-d6) :SH7. 52 (d，J= 8.0Hz，2H)，7. 29-7. 37 (m，5H)，7.17 (d，J= 8. 0Hz, 1H),4. 65 (s, 2H),4. 16 (q,J= 6. 8Hz, 2H),2. 50-2. 52 (m, 4H),2. 36 (s, 3H),218 (s, 3H ),I. 17 (t,J= 6. 8Hz, 3H).MS(ESI)m/e[M+l]+475〇
[0207] 化合物 2. 48
[0208] 5-(3, 5-二甲基异噁晔-4-基）-3-(4-(2-羟基乙基）哌嗪-I-基）-3-苯基二氢 吲哚-2-酮
[0209] 在0°C，向2-(4-(5-(3, 5-二甲基异噁唑-4-基）-2_氧代-3-苯基二氢吲 哚-3-基）哌嗪-1-基）乙酸乙酯（100mg，0.21mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入四氢锂 铝（38mg，I. 05mmol)，将反应混合物在室温搅拌2. 0小时。在冷却至0°C之后，反应通过添 加饱和NH4Cl水溶液（50mL)来猝灭。混合物也用水稀释，用乙酸乙酯（50mL)萃取。有机 层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空蒸发，得到粗产物，将其经快速柱色谱纯化，得 到标题化合物，为白色固体（30mg, 33% )。1HNMR(400MHz,DMS0-d6) :SH10. 69(s, 1H), 7. 2 2-7. 51 (m, 7H), 6. 96 (d,J= 8. 0Hz, 1H), 4. 31 (s, 1H), 3. 40-3. 45 (m, 2H), 2. 13-2. 40 (m, 13H) ,2. 02(s, 3H).MS(ESI)m/e[M+l]+433。
[0210] 化合物 2. 49
[0211] 5- (3, 5-二甲基异噁晔-4-基）-3- (4- (3-羟基丙基）哌嗪-1-基）-3-苯基二氢 吲哚-2-酮
[0212] 将5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基）-3_苯基-3-(哌嗪-1-基）二氢吲哚-2-酮 (77mg, 0? 2mmol)、3_ 漠丙-1-醇（278mg, 2.Ommol)和碳酸钟（55mg, 0? 4mmoI)于DMF(3mL) 中的混合物在室温搅拌0. 5小时，然后用乙酸乙酯（20mL)稀释，用水（2X20mL)和盐水 (50mL)萃取。水层再次用乙酸乙酯（20mL)洗涤。合并有机层，干燥（MaSO4)，过滤并且 浓缩。残余物经制备型TLC纯化（使用CH2Cl2/Me0H(10:l)作为洗脱体系），得到产物 (20mg, 22 % )，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMS0-d6) :SH10.69 (s，lH), 7. 23-7. 50 (m，7H) ,6. 96 (d,J= 8. 0Hz, 1H), 3. 36-3. 39 (m, 2H), 2. 29-2. 32 (m, 13H), 2. 18 (s, 3H),I. 50-1. 52(m,2H).MS(ESI)m/e[M+l]+447〇
[0213] 化合物 2. 50a和 2. 50b
[0214] 将67611^(2.0臟〇1)3-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基）-3-苯基二氢吲哚-2-酮 和544mg(3.Ommol) (2S，4R) -4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯溶于CH2Cl2 (IOmL)中，将反应溶液 在室温搅拌0.5小时。接着，反应溶液用水稀释。水相用CH2C12(2XIOmL)萃取。合并的 有机相用NaHOVK溶液和水洗涤，干燥并且真空浓缩。所生成的残余物经色谱纯化（洗脱 体系：CH2Cl2/MeOH= 50/1)，在正相柱色谱上得到保留时间短的异构体产物（150mg，16% ) 和保留时间长的异构体（140mg，15% )，为白色固体。保留时间短的异构体（2.50a)=1H NMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8H 10. 85 (s, 1H), 7. 50 (d,J= 8. 0Hz, 2H), 7. 20-7. 36 (m, 4H), 7. 16 ( s, 1H), 6. 94 (d,J= 8. 0Hz, 1H), 4. 80 (d,J= 5. 2Hz, 1H), 4. 21-4. 25 (m, 1H), 3. 50-3. 54 (m,IH ),3. 14 (s, 3H), 3. 05-3. 09 (m, 1H), 2. 87-2. 91 (m, 1H), 2. 36 (s, 3H), 2. 16 (s, 3H),I. 85-1. 93 ( m,2H)，MS(ESI)m/e[M+l]+448 ;保留时间长的异构体（2.5013):?NMR(400MHz,DMS0-d6):Sh 10. 82 (s, 1H), 7. 50 (d,J= 8. 0Hz, 2H), 7. 17-7. 30 (m, 5H), 6. 93 (d,J= 8. 0Hz, 1H), 4. 91 (d,J =4. 8Hz, 1H), 4. 26-4. 31 (m, 1H), 4. 15-4. 18 (m, 1H), 3. 34 (s, 3H), 3. 10-3. 34 (m, 1H), 2. 31-2 ? 35(m, 4H), 2. 16(s, 3H),I. 86-1. 90(m, 2H)，MS(ESI)m/e[M+l]+448。
[0215] 化合物 2. 51a和 2. 51b
[0216] 化合物2. 51a和2. 51b由化合物2. 50a和2. 50b使用对化合物2. 48相同的操作 来合成。保留时间短的异构体（2. 51a)1HNMR(400MHz,DMS0-d6) :SH10. 68 (s, 1H), 7. 23-7 .58 (m, 6H), 6. 95 (d,J= 7. 6Hz, 1H), 4. 70 (d,J= 4. 8Hz, 1H), 4. 13-4. 16 (m, 2H), 2. 89-3. 00 (m, 4H), 2. 38 (s, 3H), 2. 29-2. 33 (m, 1H), 2. 21 (s, 3H),I. 87-1. 92 (m, 1H),I. 55-1. 59 (m, 1H). MS(ESI)m/e[M+l]+420;保留时间长的异构体（2.5113)?NMR(400MHz,DMS0-d6):SHl〇. 80(s ,1H), 7. 57 (d,J= 8. 0Hz, 2H), 7. 18-7. 32 (m, 5H), 6. 93 (d,J= 8. 0Hz, 1H), 4. 66-4. 68 (m, 1H) ,4. 15-4. 29 (m, 2H), 2. 85-2. 89 (m, 5H), 2. 37 (s, 3H), 2. 18 (s, 3H),I. 91-1. 98 (m, 1H),I. 63-1 ? 68(m,lH).MS(ESI)m/e[M+l]+420。
[0217] 下述化合物，即化合物2. 52至2. 58由相应的试剂开始使用对化合物2. 50a和
[0220]在 0°C至 15°C的温度，向 5-溴二氢吲哚-2,3-二酮（120g，530mmol，LOeq)于THF(IL)中的溶液中，滴加（4-氟苯基）溴化镁于THF(0. 8M，I. 6L，1280mmol，2. 4eq)中的 溶液，将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物冷却至0°(：，用氏0(201^)猝灭，浓缩，得到 粗产物，将其溶于EtOAc(2L)中，用INHCl.aq(2L)、盐水（1LX2)洗涤，经Na2SO4干燥，有 机相经浓缩，得到粗产物。然后将粗产物在PE中搅拌，过滤，得到黄色固体，经空气干燥， 得到136g(产率80%)产物，将其用于下一步骤而没有进一步干燥。1HNMR(400MHz，DMS0 -d6) : 8Hl〇. 58 (s, 1H),7. 44-7. 46 (dd, 1H,J1= 8. 4Hz, 2. 0Hz),7. 28-7. 32 (m, 2H),7. 22-7. 25 (m, 1H), 7. 14-7. 18 (t, 2H,J= 8. 8Hz), 6. 87-6. 89 (d, 1H,J= 8. 4Hz), 6. 84 (s, 1H).MS(ESI) [M+l-18]+304, 306。
[0221] 步骤2:5-(3, 5-二甲基异噁晔-4-基）-3-(4-氟苯基）-3-羟基二氢吲哚-2-酮
[0222] 将 3, 5-二甲基异噁唑-4-基硼酸（120g, 851mmol，2.Oeq)、[1，1' -二（二叔丁基 膦）二茂铁]二氯化钯（II) (10g，13. 7mmol，0? 03eq)、5-溴-3-(4-氟苯基）-3-羟基二氢 吲哚-2-酮（136g, 422mmol,I.Oeq)和Na2CO3(K)Og, 943mmol, 2. 2eq)的混合物溶于二噁烷 /H20(800mL/200mL)中，然后在氮气气氛下加热回流5小时。在冷却至室温后，加入IL乙酸 乙酯，将混合物经硅藻土垫过滤，滤液用盐水（1Lx2)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，然后将浓缩 物经硅胶纯化，得到 70g黄色固体（产率49% )。1HNMR(400MHz,DMS0-d6) :SH10. 56(s,IH ),7. 31-7. 33 (m, 2H), 6. 93 (d,J= 8. 0Hz, 1H), 4. 27-4. 35 (m, 4H), 2. 35 (s, 3H), 2. 18 (s, 3H). MS(ESI)m/e[M+l]+339。
[0223] 步骤3:3-氨基-5- (3, 5-二甲基异噁晔-4-基）-3- (4-氟苯基）二氢吲哚-2-酮
[0224] 在氮气气氛下和在-15 °C至-20 °C的温度，向5_(3, 5-二甲基异噁 唑-4-基）-3-(4-氟苯基）-3-羟基二氢吲哚-2-酮（528，154臟〇1，1.〇69)于1'册(50〇!^) 中的溶液中，缓慢加入吡啶（4011^，496臟〇1，3.269)和30(：1 2(161^，219臟〇1，1.469)，将混合 物在-15°C至_20°C的温度搅拌20分钟，用盐水猝灭，用盐水（300mLX2)洗涤，向THF层 中加入NH3/H20 (IOOmL)，将混合物在室温搅拌2小时，用盐水洗涤，干燥，浓缩，经硅胶纯化， 得到粗产物，将该粗产物从异丙醇/甲苯重结晶，得到14g(产率27% )产物，为白色固体。 1HNMR(DMSO-Cl6) 8H 10. 57 (s, 1H), 7. 40-7. 44 (m, 2H), 7. 22-7. 24 (dd, 1H,J= 8. 0Hz,I. 6Hz) ,7. 11-7. 16 (m, 3H), 6. 98-7. 00 (d, 1H,J= 8. 0Hz), 2. 75 (s, 2H), 2. 33 (s, 3H), 2. 16 (s, 3H)
[0225] 化合物 2. 59a和 2. 59b
[0226] 外消旋混合物2. 59a和2. 59b的各对映异构体使用制备型HPLC在CHIRALPAK OJ-H上使用C〇y(EtOH80ACN20) = 72/28作为洗脱体系而分离的。对应体过量如下确定： 使用HPLC在CHIRALPAKOJ-H上采用C〇y(MeOH70ACN30) = 70/30作为洗脱体系（流速为 2.OmL/min)。洗脱出的第一对映异构体的保留时间为3. 55min,1HNMR(400MHZ,DMSO-D6): 8Hl〇. 57 (s, 1H), 7. 11-7. 44 (m, 6H), 6. 98 (d,J= 7. 6HZ, 1H), 2. 76 (s, 2H), 2. 34 (s, 3H) ,2.17 (s，3H).MS(ESI)M/E[M+l]+338 ;以及洗脱出的第二对映异构体的保留时间为7.OTmin/HNM R(400MHZ,DMSO-D6) : 8Hl〇. 55 (s, 1H), 7. 11-7. 44 (m, 6H), 6. 98 (d,J= 8.OHZ, 1H), 2. 76 (s, 2 H), 2. 33(s, 3H), 2. 16(s, 3H).MS(ESI)M/E[M+l]+338。
[0227] 实施例3:合成化合物3.I至3. 10
[0228] 化合物3. 1
[0229] 5-(3, 5-二甲基异噁晔-4-基）-3_苯基二氢吲哚-2-酮
[0230] 向5-(3, 5-二甲基异噁唑-4-基）-3_ (2-羟基乙氨基）-3_苯基二氢吲哚-2-酮 (32g，0.lmmol)于二氯甲烷（500mL)中的溶液中，加入三氟乙酸（20g)和三乙基硅烷 (20g)。将棕色溶液在环境温度搅拌3小时，并且真空浓缩干燥。残余物用二氯甲烷 (500mL)稀释，用饱和氯化铵溶液（200mL)和盐水（3X400mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥， 然后过滤。滤液经真空浓浓缩干燥。将残余物从乙醚中重结晶，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8H 10. 63 (s, 1H), 7. 18-7. 36 (m, 6H), 6. 99-7. 04 (m, 2H), 4. 82 (s, 1H) ,2. 32 (s, 3H), 2. 15 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+l]+305〇
[0231] 化合物3. 2
[0232] 5-(3, 5-二甲基异噁晔-4-基）-3-(3-羟基丙基）-3-苯基二氢吲哚-2-酮
[0233] 将5- (3, 5-二甲基异噁唑-4-基）-3-苯基二氢吲哚-2-酮（I. 5g，5mmol)、 溴丙-卜醇（I. 3g, 10.Ommol)、碘化钾（0. 16g,lmmol)和碳酸钾（I. 3g, 10.Ommol)在 THF(50mL)中的混合物在60°C在密封的压力管中搅拌5小时。然后将混合物冷却至室温，用 乙酸乙酯（20mL)稀释，用水（2X20mL)和盐水（20mL)萃取。水层再次用乙酸乙酯（20mL)洗 涤。合并有机层，干燥（MgS04)，过滤并且浓缩。残余物经快速色谱纯化（先二氯甲烷，接着 5 %乙酸乙酯/二氯甲烷作为溶剂），得到产物（0.74g，41%)。1HNMR(400MHz，DMS0-d6):Sh 10. 65 (s, 1H), 7. 23-7. 36 (m, 7H), 7. 00 (d,J= 8. 0Hz, 1H), 4. 39 (m, 1H), 3. 31-3. 33 (m, 2H), 2 ? 37 (s，3H)，2. 18-2. 28 (m，2H)，2. 16 (s，3H)，I. 21-1. 27 (m，1H)，I. 02-1. 06 (m，1H) ?MS(ESI) m/e[M+l]+363〇
[0234] 化合物3. 3
[0235] 2-(5-(3, 5-二甲基异噁晔-4-基）-2-氣代-3-苯基二氢吲哚-3-基）乙酸乙醅
[0236] 将5- (3, 5-二甲基异噁唑-4-基）-3-苯基二氢吲哚-2-酮（260mg，0? 85mmol)、溴 乙酸乙酯（172mg,I.Ommol)、鹏化钟（171mg,I.Ommol)和碳酸钟（260mg,I. 88mmol)于丙酬 (IOmL)中的溶液在60°C于密封压力管中搅拌15小时。然后将混合物冷却至室温，用乙酸乙 酯（30mL)稀释，用水（2X30mL)和盐水（20mL)萃取。水层再次用乙酸乙酯（30mL)洗涤。 合并有机相，干燥（MgSO4),过滤并且浓缩。残余物经快速色谱纯化（先后以二氯甲烷和5% 乙酸乙酯/二氯甲烷作为溶剂），得到产物（200mg，59. 9 %)。1HNMR(400MHz，DMS0-d6) :SH 10. 61 (s, 1H), 7. 21-7. 39 (m, 7H), 6. 97 (d,J= 8. 0Hz, 1H), 3. 82-3. 85 (m, 2H), 3. 41 (s, 3H), 2 .36 (s, 3H), 2. 19 (s, 3H), 0. 90 (t,J= 6. 8Hz, 1H).MS(ESI)m/e[M+1]+391 〇
[0237] 化合物3. 4
[0238] 2-(5-(3, 5-二甲基异噁晔-4-基）-2_氣代-3-苯基二氢吲哚-3-基）乙酸
[0239] 将2-(5-(3, 5-二甲基异噁唑-4-基）-2_氧代-3-苯基二氢吲哚-3-基）乙酸乙 酯（35mg, 0? 089mmol)于THF/Me0H(2mL/2mL)中的溶液加至LiOH?H20(40mg)于H20(2mL) 中的溶液中。将溶液在室温搅拌，直至TLC监测到所有起始物质完全消耗。向反应混合物 中加入7K，用3%HCl酸化，直至pH〈l，并且用Et0Ac(3X5mL)萃取。合并的萃取物用盐水 洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。标题化合物经制备型TLC纯化，得到标题化合物，为白色固 体（20mg，62 % ) ?1HNMR(400MHz，DMS0-d6)SH12. 17 (s，1H)，10. 56 (s，1H)，7. 41 (s，1H)，7. 3 5-7. 29 (m，4H)，7. 22-7. 24 (m，2H)，6. 96 (d，J= 8. 0Hz，1H)，3. 29-3. 30 (m，2H)，2. 38 (s，3H)， 2. 21 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+l]+363〇
[0240] 化合物3. 5
[0241] 5-(3, 5-二甲基异噁晔-4-基）-3-(2-羟基乙基）-3-苯基二氢吲哚-2-酮
[0242] 向2-(5-(3, 5-二甲基异噁唑-4-基）-2_氧代-3-苯基二氢吲哚-3-基）乙酸 甲酯（50mg, 0? 13mmol)于Et0H(20mL)中的溶液中，加入NaBH4(49mg,I. 3mmol)，将反应混 合物回流搅拌3.Oh。在冷却至0°C之后，反应通过添加饱和NH4Cl水溶液（2mL)猝灭。混 合物用水洗涤（IOmL)，用EtOAc(15mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤 并且真空蒸发，得到粗产物，将该粗产物在快速柱色谱上纯化，得到标题化合物，为白色固 体（10mg，22%)。1HNMR(400MHz，DMS0-d6) :SH10. 59 (s，1H)，7. 22-7. 35 (m，7H)，6. 98 (d，J =8. 0Hz，1H)，4. 48-4. 51 (m，1H)，3. 15-3. 17 (m，2H)，2. 44-2. 48 (m，2H)，2. 32 (s，3H)，2. 20(s ，3H).MS(ESI)m/e[M+l]+349。
[0243] 化合物3. 6
[0244] 5-(3, 5-二甲基异噁晔-4-基）-3-(3-吗啉代丙基）-3-苯基二氢吲哚-2-酮
[0245] 将化合物5- (3, 5-二甲基异噁唑-4-基）-3- (3-羟基丙基）-3-苯基二氢 吲哚-2-酮（0.72g，2.0mmol)、DIPEA(1.05mL，6.0mmol)、MsCl(250mg，2.2mmol)于 CH2Cl2(20mL)中的混合物在0°C然后逐渐升温酯室温搅拌过夜。内容物用CH2Cl2稀释，用 水洗涤（2X10mL)，然后浓缩。粗物质用快速色谱纯化，得到化合物甲磺酸3-(5-(3,5_二 甲基异噁唑-4-基）-2-氧代-3-苯基二氢吲哚-3-基）丙基酯（575mg，65. 3%)。1H NMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8H 10. 73 (s, 1H), 7. 24-7. 38 (m, 7H), 7. 02 (d,J= 8. 0Hz, 1H), 4. 13- 4. 16 (m, 2H)，3. 12 (s, 3H)，2. 37 (s, 3H)，2. 30-2. 34 (m, 2H)，2. 20 (s, 3H)，I. 30-1. 48 (m, 2H)。在 室温，向甲磺酸3-(5-(3, 5-二甲基异噁唑-4-基）-2-氧代-3-苯基二氢吲哚-3-基）丙 基酯（440mg,I.Ommol)于无水THF(IOmL)中的溶液中连续加入三乙胺（280y1,2.Ommol) 和吗啉（174mg, 2.Ommol