[0071] 该方法包括：
[0072] (a)在活化基团存在下使式II化合物与还原剂反应以形成式III化合物
[0073]
[0074]
[0075] (b)使所述式III化合物与氨基酸接触以形成所述式I复合物；
[0076] 其中步骤（a)及（b)在不纯化所述式III化合物的情况下进行，且其中在不插入 保护或去保护步骤的情况下依次进行步骤（a)及（b)。
[0077] 除非另有指出，否则上文及下文所用的其中苯基上取代基的键示为终止于苯环中 心附近的表达方式表示该取代基可键合到苯基具有氢原子的任何自由位置。
[0078] 本发明涵盖混合物或纯或基本纯形式的式I、II和III化合物的所有互变异构体 和立体异构体。本发明的化合物可在碳原子处具有不对称中心，因此式I化合物可以以非 对映体或对映体形式或其混合物存在。所有构型异构体（如顺反异构体）和所有光学异构 体（如对映体和非对映体）、这类异构体的外消旋混合物、非对映体混合物及其他混合物以 及溶剂化物、水合物、类质同晶体形式体、多晶体形式和互变异构体均在本发明的范围内。 根据本发明的化合物可利用非对映体、对映体或外消旋混合物作为原料制备。此外，非对映 体和对映体产物可通过色谱、分级结晶或本领域技术人员熟知的其他方法分离。
[0079] 本发明还提供用于制备式I化合物的前药的方法。本发明化合物的前药包括但 不限于羧酸酯、碳酸酯、半酯、磷酯、硝基酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、 磷酰胺、糖苷、醚、缩醛和缩酮。前药酯和碳酸酯可例如通过采用本领域技术人员熟知的 方法使式I化合物的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化试剂反应以生成 碳酸甲酯、乙酸酯、苯甲酸酯、特戊酸酯等而形成。本发明化合物的前药酯的示意性实例 包括但不限于具有羧基部分的式I化合物，其中游离氢被(^-(：4烷基、CfQ烷酰氧基甲 基、I-((C^-Cs)烧酰氧基）乙基、1-甲基-1-(烧酰氧基）-乙基、烷氧基幾 氧基甲基、l-((crc5)烷氧基羰氧基）乙基、1-甲基烷氧基羰氧基）乙基、 Ν-(((^-(：5)烷氧基羰基）氨基甲基、MN-GQ-Cs)烷氧基羰基）氨基）乙基、3-酞基、 巴显酰内酯基、γ- 丁内酯-4_基、二-N，N-(C「C2)烷基氨基（C2-C3)烷基（如β-二 甲基氨基乙基）、氨甲酰基_ (Q-Cj烷基、Ν，Ν-二烷基氨甲酰基-烷基 和哌啶基-、吡咯烷基-或吗啉代（c2-c3)烷基所代替。寡肽修饰物及生物可降解聚合物 衍生物（如Int.J.Pharm. 115,61-67，1995中所述）在本发明的范围内。选择和制备合 适前药的方法在例如如下文献中给出：T.HiguchiandV.Stella，"ProdrugsasNovel DeliverySystems，'，Vol. 14，ACSSymposiumSeries，1975 ;H.Bundgaard，"Designof Prodrugs，'，Elsevier，1985 ;和"BioreversibleCarriersinDrugDesign，'，ed.Edward Roche.AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987。
[0080] 本发明方法得自以下出人意料的发现：可在将式II化合物还原为式III化合物 之后，通常以结晶固体形式来制备并分离式I的氨基酸复合物而不必进行保护及去保护步 骤。另外，该方法可适于于粗反应混合物，其中用氨基酸处理式III化合物以形成期望复合 物，而不纯化式III化合物。
[0081] 现在转到本发明方法，式II化合物可用作起始材料且可通过本领域技术人 员已知的方法（参见例如US2008/0004336、TO2008/002824、US2006/0258749、 US2005/0209166、US2004/0138439、US2003/0064935、USSN12/060,767 及US 2009/0118201以及如下文实施例中所提供）来获得。优选地，式II化合物作为固体提供， 但所述化合物的油状物及溶液也适宜。
[0082] 在步骤（a)中，在活化基团存在下使式II化合物与还原剂反应以形成式III化合 物。通常，还原剂为硅烷还原剂，更具体而言为烷基硅烷基氢化物，例如三乙基硅烷或三异 丙基硅烷。通常在活化剂（例如路易斯酸，优选BF3*Et20(三氟化硼合乙醚）））存在下实 施该反应。
[0083] 本领域技术人员应理解，可采用多种条件将式II化合物还原为式III化合物。通 常，在相容性非质子溶剂（例如二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷、氯仿及甲苯、以及溶剂混合物） 中实施该反应。在某些优选的实施方案中，将在溶剂中的起始材料（式II化合物）冷却至 〇°c或更低，并将还原剂及活化剂逐渐添加至起始材料中。所添加的还原剂及活化剂过量 (1. 1当量至约6当量，以式II化合物的量计），通常过量20%、40%、80%、100%、200%、 300%或400%或更多。可边冷却边搅拌反应物，或可使其逐渐温热（通常温热至室温）并 实施监测直至不再观察到起始材料减少为止。
[0084] 当反应充分完成后，小心添加例如碳酸氢钠淬灭过量还原剂。淬灭剂可作为固体 添加，但通常使用该试剂（碳酸氢钠）的水溶液。通常使用各种处理方法（溶剂的蒸发、用 有机溶剂萃取/分配、洗涤、干燥）来提供式III粗产物，所述粗产物可不实施其它纯化方 法（例如色谱、重结晶、）而转化为式I复合物。
[0085] 接着转到步骤（b)，使式III化合物与足以形成式I复合物的量的氨基酸接触。多 种氨基酸皆可用于本发明中，包括例如天然氨基酸、优选为手性形式的天然氨基酸。在某些 优选的实施方案中，氨基酸选自D-脯氨酸、L-脯氨酸、D-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸、D-天冬 酰胺及L-天冬酰胺。用于形成复合物的氨基酸的量取决于期望复合物中氨基酸与化合物 的比率。通常，使用稍微过量的氨基酸。举例而言，为了制备其中η为2的式I复合物，使 用约2. 0-3. 0当量的氨基酸（相对于式III化合物）。优选地，使用约2. 0-2. 5当量的氨基 酸。步骤（b)通常在溶剂或溶剂混合物中实施。一种适宜的溶剂混合物包括添加有己烷或 庚烷的乙醇和水。
[0086] 本发明还提供式I化合物的可药用盐及其前药。可用作用于制备本发明碱性化 合物的可药用酸加成盐的酸的试剂为形成无毒酸加成盐的那些，即含有可药用阴离子的盐 (如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、 乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、 葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸 盐α，Γ-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐））。可用作用于制备本发明酸性化合物的可 药用碱盐的碱的试剂为与这类化合物形成无毒碱盐的那些，包括但不限于由药理学上可接 受的阳离子得到的那些，所述阳离子例如碱金属阳离子（如钾、锂和钠）和碱土金属阳离 子（如钙和镁）、铵或水溶性胺加成盐如Ν-甲基葡糖胺（葡甲胺），以及低级链烷醇铵和可 药用有机胺（如甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、三乙醇胺、二乙胺、叔丁胺、叔辛胺、三甲胺、三乙 胺、乙二胺、羟基乙胺、吗啉、哌嗪、脱氢枞胺、赖氨酸和胍）的其他碱盐。
[0087]本发明还包括同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子被具有特定原子质 量或质量数的一个或多个原子所代替。可引入本发明化合物中的同位素的实例包括但不限 于氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素（如2H、3H、13C、14C、15N、ls0、170、lsF、35S和36C1)。同位素 标记的式I化合物及其前药以及同位素标记的式I化合物的可药用盐及其前药在本发明的 范围内。本发明的同位素标记化合物可用于化合物及它们的前药和代谢物的组织分布的测 定中；对于这类测定优选的同位素包括3H和14C。此外，在某些情况下，用较重的同位素如氘 (?)取代可提供增加的代谢稳定性，这带来治疗方面的优点如体内半衰期延长或剂量需要 减少。本发明的同位素标记化合物及其前药通常可按本文中描述的方法通过用同位素标记 的试剂代替未用同位素标记的试剂来制备。
[0088]在优选的实施方案中，R3及R6中的一个为-V-W-X-Y，其中V表示氧、硫或单键。在 特别优选的实施方案中，R3及R6中的一个为-V-W-X-Y，其中V表示氧或单键。
[0089]在优选的实施方案中，R3及R6中的一个为-V-W-X-Y，其中W表示(^-(：6亚烷基、c2-c6亚烯基、c2-c6亚炔基、C 。亚环烷基、或（C 。亚环烷基）（C亚烷基）。在特别 优选的实施方案中，R3及R6中的一个为-V-W-X-Y，其中W表示C 亚烷基、C2-(：6亚烯基、 C2-C6亚炔基或C3-(；。亚环烷基。在这些组实施方案的每一个中，亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚 环烷基及亚环烯基基团或部分任选地被部分或完全氟化，且任选被独立地选自下列的取代 基单取代或二取代：氯、羟基、Ci-Q烷基、ci-c3烷氧基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷氧基、c5-c1Q 环烯基及^-心。环烯氧基，在亚环烷基及亚环烯基基团或部分中一个或两个亚甲基基团任 选相互独立地被0、S、C0、SO、S02sNRb替代，一个或两个次甲基基团任选地被N替代；
[0090]在优选的实施方案中，R3及R6中的一个为-V-W-X-Y，其中X表示氧、硫、单键或NRa〇
[0091]在优选的实施方案中，R3及R6中的一个为-V-W-X-Y，其中Y表示氢、CfQ烷基、CfC6卤代烷基、CfCfj羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C 。环烷基、（C。环烷基）C 烷基、（Q-C4烷氧基烷基、（CVQ。环烷氧基）(VC3烷基、（氨基）(VC3烷基、（CVQ 烷基氨基）Q-C3烷基、（ci-Q烷基）羰基、（c2-c6烯基）羰基、（c2-c6炔基）羰基、（Ci-Q烷 基）磺酰基、（c2-c6烯基）磺酰基、或（c2-c6炔基）磺酰基，其中烷基、烯基、炔基及环烷基 基团或部分任选地被部分或完全氟化，且可被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二 取代：氯、羟基、Ci-Q烷基、ci-c3烷氧基及c3-c6环烷基，在环烷基基团或部分中一个或两个 亚甲基基团任选相互独立地被0、S、C0、SO、S02sNRb替代，一个或两个次甲基基团任选地 被N替代。在特别优选的实施方案中，R3及R6中的一个为-V-W-X-Y，其中Y表示氢、C 烷基、Ci-Q卤代烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c1(]环烷基、或（c「c4烷氧基）c「c3烷基。
[0092] 在优选的实施方案中，R3及R6中的一个为-V-W-X-Y，且Z表示氧、硫，或任选地被 1-2个独立地选自卤素、羟基、烷基、C「C6烷氧基、C3-(：6环烷基及C3-(：6环烷氧基的取 代基取代的亚甲基。在特别优选的实施方案中，Z表示亚甲基。
[0093] 在优选的实施方案中，R1、R2及R3各自独立地表示氢、卤素、羟基、C「C6烷基、C2_C6 烯基、c2-c6炔基、C3-C1(]环烷基、C「C6烷氧基或氰基。在特别优选的实施方案中，R1、R2及 R3各自独立地表示氢、卤素或CfC6烷基。在更特别优选的实施方案中，R1表示氢、卤素或 C「C6烷基，R2及R3表示氢。
[0094]在优选的实施方案中，R4及R5各自独立地表示氢、卤素、羟基、C烷基、C2_(：6烯 基、C2-C6炔基、C3-(；。环烷基、C烷氧基或氰基。在特别优选的实施方案中，R4及R5各自 独立地表示氢、卤素或烷基。在更特别优选的实施方案中，R4及R5表示氢。
[0095] 式IA表不另一些优选的实施方案：
[0096]
[0097]其中R1表示氢、卤素或C 烷基；V表示氧或单键；W表示C 亚烷基、C2_(：6亚 烯基、C2-C6M炔基、CfCi。亚环烷基、或（CfCi。亚环烷基）（c「c6亚烷基）；x表示氧、单键 或NRa;Y表示氢、CfC6烷基、CfC6卤代烷基、CfC6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C1(] 环烷基、（c3-c1(]环烷基）C「C4烷基、（C「C4烷氧基）C「C3烷基、（C3-(^。环烷氧基）C「(：3烷 基、（氨基）Q-C3烷基、（C^匕烷基氨基）C 烷基、（ci-Q烷基）羰基、（c2-c6烯基）羰基、 (c2-c6炔基）羰基、（c「c6烷基）磺酰基、（c2-c6烯基）磺酰基、或（c2-c6炔基）磺酰基，其 中烷基、烯基、炔基及环烷基基团或部分任选地被部分或完全氟化，且可被相同或不同的选 自下列的取代基单取代或二取代：氯、羟基Xi-Q烷基、Ci-Q烷氧基及(：3-(：6环烷基，在环烷 基基团或部分中一个或两个亚甲基基团任选相互独立地被0、s、C0、SO、S02sNRb替代，一 个或两个次甲基基团任选地被N替代。
[0098] 在另一方面，本发明包括式I化合物及其可药用盐、前药和/或同位素标记化合 物，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基基团或部分任选被一到三个如上 所定义的合适的取代基取代。
[0099] 除上文工艺及方法以外，下文在描述工作实施例的实验部分中提出更详细的特定 实例。按照通用制备方法或采用其变化形式，本领域技术人员可容易地制备式I化合物。
[0100]本领域技术人员将认识到，一般通过采用下述通用方法的轻微变化方案来制备具 有各所述官能团的本发明化合物。在各方法的范围内，使用适合反应条件的官能团。必要 时，可能干扰某些反应的官能团以保护的形式给出，这类保护基的移除在适当的阶段通过 本领域技术人员熟知的方法完成。
[0101] 在某些情况下，本发明化合物可由本发明其他化合物通过所存在的官能团的精 制、转化、交换等制备。这类精制包括但不限于水解、还原、氧化、烷基化、酰化、酯化、酰胺化 和脱水。这类转化在某些情况下可以按T.W.Greene及P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsin OrganicSynthesis;Wiley:NewYork，（1999)(该文献通过引用并入本文）中公开的方法 需要使用保护基。这类方法在合成所需的化合物之后或在合成路线中的另一位置处起动， 这对于本领域技术人员来说是很明显的。
[0102] 在另一方面，本发明提供合成中间体，其可用于按下面讨论的一般制备方法及本 领域技术人员熟知的其他方法制备式I化合物及其可药用盐和前药。
[0103] 整篇公开内容中使用的如下缩略语和简称具有如下含义：Ac20,乙酸酐；AcOEt， 乙酸乙酯；AcOH，乙酸；AIBN，偶氮二（异丁腈）；AlBr3，溴化铝；A1C13，氯化铝；BBr3，三溴 化硼；BF3 ·Et20,三氟化硼合乙醚；BTEAC，苄基三乙基氯化铵；n-BuLi，正丁基锂；s-BuLi， 仲丁基锂；t-BuLi，叔丁基锂；t-BuOK，叔丁醇钾；CaCl2，氯化f丐；calc.，计算值；CC14，四氯 化碳；CD3〇D，甲醇_d4;CDCl3，氯仿-d;CF3S03H，三氟甲磺酸；CH2C12，二氯甲烷；CH2I2，二碘 甲烷；CH3CN，乙腈；（C0C1)2，草酰氯；Cs2C03,碳酸铯；DAST，（二乙基氨基）三氟化硫；DCM， 二氯甲烷；DMAP，4-二甲氨基吡啶；DMEM，Dulbecco改性的Eagle培养基；DMF，N，N-二 甲基甲酰胺；DMP，戴斯-马丁（Dess-Martin)过碘烧；DMS0,二甲基亚砜；EA，乙酸乙酯； EDCI，l-(3_二甲氨基丙基）-3_乙基碳二亚胺盐酸盐；eq，当量；Et，乙基；Et3N，三乙胺； Et3SiH，三乙基硅烷；Et3SiO,三乙基硅氧基；EtOAc，乙酸乙酯；EtOH，乙醇；FBS，胎牛血清； FS02CF2C02H，2,2-二氟-2-(氟磺酰基）乙酸；h，小时；H2，氢气；H2S04,硫酸；！fepes，4-(2-羟 基乙基）-1_哌嗪乙磺酸；4NMR，质子核磁共振；H0Bt，l-羟基苯并三唑；HPLC，高效液相色 谱；K2C03,碳酸钾；K2Cr07，重铬酸钾；KN(TMS)2，双（三甲基硅烷基）酰胺钾；Κ0Η，氢氧化钾； LC-ESI-MS，液相色谱电喷雾电离质谱；LC-MS，液相色谱-质谱；Lg，离去基团；Li0H*H20,氢 氧化锂单水合物；Me，甲基；MeCN，乙腈；MeOH，甲醇；MeS03H，甲磺酸；Mg，镁；MgCl2，氯化镁； min，分钟；MSESI，电喷雾电离质谱；MsOH，甲磺酸；NaBH3CN，氰基硼氢化钠；NaH，氢化钠； NaHC03，碳酸氢钠；NaHS03，亚硫酸氢钠；NaOAc，乙酸钠；NaOH，氢氧化钠；Na2S04，硫酸钠； NBS，N-溴代琥珀酰亚胺；NCS，N-氯代琥珀酰亚胺；NH4C1，氯化铵；NIS，N-碘代琥珀酰亚胺； 〇3,臭氧；Pd/C，钯炭；PdCl2，氯化钯（II) ;PE，石油醚；Ph，苯基；Ph3PCH3I(或Ph3PMeI)，甲基 三苯基碘化鑛；P0C13，三氯氧磷；PPh3，三苯基膦；Rf，保留因子；SnBu3，三丁基锡；S0C12，亚 硫酰氯；TBAI，四丁基碘化铵；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃；TLC，薄层色谱；TMS，三甲基硅 烷基；TMSCN，三甲基硅烷基氰化物；Tris，三羟基甲氨基甲烷（或2-氨基-2-(羟基甲基） 丙烷-1，3-二醇）；TsCl，甲苯磺酰氯；TsOH，甲苯磺酸；ZnEt2，二乙基锌。
[0104] 根据Boughton系统，在化学结构及化学式中元素氘由字母"D"表示，且在化学名 称中用小写的"d"表示。
[0105] 方案I的一般合成方法
[0106] 本发明式12的化合物可根据如方案1(图1)中所示的反应顺序方便地制备。酸 1(其可购得或根据本领域技术人员已知的常用方法制备）通过诸如草酰氯、S0C12、P0C13 等的试剂转化为酰氯2。在借助路易斯酸（例如AlCl3SAlBr3)的条件下，使中间体2与 烷氧基苯3反应以提供酮4。在路易斯酸（例如BF3 ·Et20或TFA)存在下用还原剂（例如 Et3SiH)将中间体4的酮基团还原为亚甲基，并用路易斯酸（例如BBr3)处理以得到酚5。 在碱（例如K2C03、CS2C03、Na0H等）存在下可通过与亲电试剂Lg-W-X-Y(其中Lg表示适宜 的离去基团）偶合得到中间体6。
[0107] 或者，可通过与NHMe(OMe)或其它等效胺偶合而将酸1转化为Weinreb酰胺7或 其它等效酰胺。随后，可通过用带有金属偶合试剂（例如格氏试剂）的中间体8处理所得 酰胺7而得到中间体4。
[0108] 或者，也可通过使酰胺7与格氏试剂9偶合、随后在路易斯酸（例如BF3 ·Et20或 TFA)存在下用Et3SiH还原产物10的酮基团而得到中间体6。
[0109] 用活化试剂（例如n-BuLi或t-BuOK)处理后，使中间体6与酮11 (其中R6、R7、Rs 及R9为-0TMS)缩合以提供通式II的化合物，然后可在诸如TFA、MeSO3H或BF3 ·Et20的酸 存在下用烷基硅烷或其它还原剂使其还原以产生式III化合物（例如12,其中R6、R7、RS及 R9为-0H)。药物组合物及使用方法
[0110] 本发明还提供在可药用载体中包含有效量的式I化合物或式I化合物的混合物或 其可药用盐或前药的药物组合物。
[0111] 本发明的化合物可被引入到多种制剂中用于治疗性施用。更特别地，本发明的化 合物可一起或单独地通过与合适的可药用载体或稀释剂一起配制成药物组合物并可配制 成固体、半固体、液体或气体形式的制剂如片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、糖锭、凝胶、浆料、 软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。由此，本发明化合物的施用可以以多种方式实 现，包括口服、经鼻、肠胃外、静脉内、皮内（如皮下、肌内）、透皮等施用。此外，所述化合物 可以局部而非全身方式施用，例如以贮库（depot)或持续释放制剂施用。
[0112] 用于本发明的合适制剂见Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy， 21stEd.，Gennaro,Ed.，LippencottWilliams&Wilkins(2003)，其通过引用并入本文。本 文中所述的药物组合物可以以本领域技术人员熟知的方式制备，即通过常规的混合、溶解、 制粒、包糖衣、研磨、乳化、包封、包埋（entrapping)或冻干工艺制备。下面的方法和赋形剂 仅是示意性的而绝非限制性的。
[0113] 在一个优选的实施方案中，本发明的化合物制备为以持续释放、控制释放、延长 释放、定时释放或延迟释放制剂递送的制剂例如在固体疏水聚合物的半透性基质中包含 治疗剂。各种类型的持续释放材料已确定并为本领域技术人员所熟知。目前的延长释放 制剂包括膜包衣片剂、多颗粒或丸粒体系、采用亲水或亲脂材料的基质技术和合成孔赋形 剂的錯基片剂（参见例如Huang，etal.DrugDev.Ind.Pharm. 29 :79(2003) ;Pearnchob， etal.DrugDev.Ind.Pharm. 29 ：925 (2003) ;Maggi，etal.Eur.J.Pharm.Biopharm. 55 ： 99(2003) ;Khanvilkar，etal.，DrugDev.Ind.Pharm. 228 :601(2002);和Schmidt，etal·， Int.J.Pharm. 216 :9(2001))。根据设计，持续释放递送体系可在数小时或数天的时间内释 放化合物，例如在4、6、8、10、12、16、20、24小时或更长时间内。通常，持续释放制剂可使用 天然或合成的聚合物来制备，所述聚合物例如为乙烯基吡咯烷酮聚合物如聚乙烯基吡咯烷 酮（PVP);羧乙烯基亲水聚合物；疏水和/或亲水水胶体如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基 纤维素和羟丙基甲基纤维素；和聚羧乙烯。
[0114] 持续或延长释放制剂也可利用天然成分如矿物质来制备，所述矿物质包括二氧化 钛、二氧化硅、氧化锌和粘土（参见美国专利6, 638, 521，通过引用并入本文）。可用于递 送本发明化合物的示例性延长释放制剂包括美国专利6, 635, 680、6, 624, 200、6, 613, 361、 6, 613, 358、6, 596, 308、6, 589, 563、6, 562, 375、6, 548, 084、6, 541，020、6, 537, 579、 6, 528, 080和6, 524, 621中描述的那些，这些专利各自通过引用并入本文。特别受关注的 控制释放制剂包括美国专利 6, 607, 751、6, 599, 529、6, 569, 463、6, 565, 883、6, 482, 440、 6, 403, 597、6, 319, 919、6, 150, 354、6, 080, 736、5, 672, 356、5, 472, 704、5, 445, 829、 5, 312, 817和5, 296, 483中描述的那些，这些专利各自通过引用并入本文。本领域技术人员 将容易地想到其他适用的持续释放制剂。
[0115] 对于口服给药，可容易地通过将本发明的化合物与本领域熟知的可药用载体一起 配制。这类载体使得所述化合物能够配制成片剂、丸剂、糖锭、胶囊、乳液、亲脂和亲水混悬 剂、液体、凝胶、糖浆、浆料、混悬剂等，以便待治疗的患者口服摄入。口服用的药物制剂可通 过混合所述化合物与固体赋形剂，任选地研磨所得混合物并在根据需要加入合适的辅料后 加工颗粒混合物以得到片剂或糖锭芯而获得。特别地，合适的赋形剂为填充剂如糖，包括 乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明 胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮 (PVP)。如果需要，可