制备sglt2抑制剂的方法_3

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添加崩解剂如交联聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。
[0116] 可口服用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊以及由明胶和 增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。推入配合胶裳可包含与填充剂如乳糖、粘合剂 如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中,活 性化合物可溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体链烷烃或液体聚乙二醇中。此外,可添 加稳定剂。所有用于口服给药的制剂均应具有适于这样给药的剂量。
[0117] 糖锭芯具有适合的包衣。为此,可使用糖的浓溶液,其可任选包含阿拉伯树胶、滑 石、聚乙烯基吡咯烷酮、卡巴普胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或 溶剂混合物。可向片剂或糖锭剂包衣中添加染料或颜料以识别或表征不同的活性化合物剂 量组合。
[0118] 该化合物可配制为通过注射如通过推注或连续输注来肠胃外给药。对于注射,可 通过将化合物溶解、混悬或乳化在水性溶剂或非性水溶剂如植物油或其他类似的油、合成 脂肪族酸甘油酯、高级脂肪族酸酯或丙二醇中而将化合物配制成制剂,并且如果需要,可添 加常规添加剂如增溶剂、等渗剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。优选地,可以在水溶液 中,优选在生理相容的缓冲液如Hanks溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液中配制本发明 的化合物。注射用制剂可以单位剂量形式提供,例如在安瓿中或在多剂量容器中,并添加防 腐剂。组合物可采取例如在油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳液的形式,并可包含配方 剂如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
[0119] 用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外,活性 化合物的混悬液可制备为合适的油性注射混悬液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油 (如芝麻油)或合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射混悬液可包 含提高混悬液粘度的物质如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地,混悬液还可包含合 适的稳定剂或提高化合物溶解度的试剂以制备高浓溶液。作为替代方案,活性成分可为粉 末形式以便在使用前用合适的载体如无菌无热原水配制。
[0120] 也可通过经粘膜或透皮方式全身给药。对于经粘膜或透皮给药,制剂中使用适于 待渗透屏障的渗透剂。对于局部给药,试剂被配制成软膏、乳膏、药膏、粉末和凝胶。在一 个实施方案中,透皮递送剂可为DMS0。透皮递送体系可包括例如贴剂。对于经粘膜给药, 制剂中使用适于待渗透屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域熟知的。可用于本发 明中的示例性透皮递送制剂包括美国专利6, 589, 549、6, 544, 548、6, 517, 864、6, 512, 010、 6, 465, 006、6, 379, 696、6, 312, 717和6, 310, 177中描述的那些,这些专利各自通过引用并 入本文。
[0121] 对于口腔给药,组合物可采取常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
[0122] 除前面描述的制剂之外,本发明的化合物还可配制为贮库制剂。这样的长效制剂 可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此,例如所述化合物可与合适的 聚合物或疏水材料(例如作为可接受油中的乳液)或离子交换树脂一起配制为微溶的衍生 物例如微溶的盐。
[0123] 药物组合物还可包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。这类载体或赋形剂的实 例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。
[0124] 适用于本发明的药物组合物包括其中包含治疗有效量的活性成分的组合物。本发 明还涵盖包含式I化合物与有效量的作为联用药的其他治疗剂的药物组合物,其中所述其 他治疗剂特别是用于治疗可受SGLT抑制影响的疾病和病症的那些,例如抗糖尿病剂、降脂 /调脂剂、用于治疗糖尿病并发症的试剂、减肥剂、抗高血压剂、抗高尿酸血症剂及用于治疗 慢性心力衰竭、动脉粥样硬化或相关病症的试剂。所述化合物和/或联用药的有效量当然 应取决于被治疗的对象、痛苦程度及给药方式。有效量的确定完全在本领域技术人员能力 范围内,尤其是按照本文提供的详细公开内容。通常,化合物的有效量通过首先低剂量或少 量施用、然后逐渐增加所施用的剂量直至从被治疗对象身上观察到所希望的治疗效果并且 具有最小的毒副作用或无毒副作用来确定。为本发明的给药确定合适剂量及给药时间表的 适用方法在例如GoodmanandGilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics, 11thEd.,Brunton,LazoandParker,Eds. ,McGraw-Hill(2006)和Remington:The ScienceandPracticeofPharmacy,21stEd. ,Gennaro,Ed. ,LippencottWilliams& Wilkins(2003)中描述,其二者均通过引用并入本文。
[0125] 本发明还提供使用式I化合物预防和治疗疾病的方法。在一个实施方案中,本发 明提供治疗1型和2型糖尿病、高血糖症、糖尿病并发症(如视网膜病、肾病、神经病、溃疡、 微血管和大血管病变、痛风及糖尿病足病)、胰岛素抵抗、代谢综合征(X综合征)、高胰岛素 血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、水肿、脂质异常血症、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和相 关疾病的方法,所述方法包括对需要其的对象施用有效量的式I化合物或式I化合物的混 合物或其可药用盐或前药。在另一实施方案中,本发明提供使用式I化合物或式I化合物的 混合物或其可药用盐或前药制备用于治疗1型和2型糖尿病、高血脂症、糖尿病并发症、胰 岛素抵抗、代谢综合征、尚膜岛素血症、尚血压、尚尿酸血症、肥胖症、水肿、脂质异常血症、 慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和相关疾病的药物的方法。
[0126] 本发明还涵盖式I化合物或其可药用盐或前药与其他治疗剂的联用,其中所述其 他治疗剂特别是用于治疗上面提到的疾病和病症的那些,例如抗糖尿病剂、降脂/调脂剂、 用于治疗糖尿病并发症的药剂、减肥剂、抗高血压剂、抗高尿酸血症剂及用于治疗慢性心力 衰竭、动脉粥样硬化或相关病症的药剂。本领域技术人员会认识到,下面讨论的其他治疗剂 可具有多种治疗用途,而且将药剂罗列在一个特定类别中不应被理解为以任何方式限制其 在与本发明化合物的联合疗法中的有用性。
[0127] 适于与本发明的化合物联用的抗糖尿病剂的实例包括胰岛素和胰岛素模拟物、磺 酰脲类(如醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、谷胱甘肽、格列 甲嗪、格列喹酮、格列派特、格列本脲、格列吡脲、妥拉磺脲、甲磺环己脲、甲苯磺丁脲等)、 胰岛素分泌促进剂(如JTT-608、格列丁唑等)、双胍类(如二甲双胍、丁双胍、苯乙双胍 等)、磺酰脲/双胍组合(如格列本脲/二甲双胍等)、氯茴苯酸(如瑞格列奈、那格列奈、 米格列奈等)、噻唑烷二酮类(如罗格列酮、吡格列酮、伊沙列酮、萘格列酮、利格列酮、巴 格列酮、达格列酮、CLX-0921等)、噻唑烷二酮/双胍组合(如吡格列酮/二甲双胍等)、 二唑烷二酮类(如YM440等)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-y激动剂(如法 格列酮、metaglidasen、MBX-2044、GI262570、GW1929、GW7845 等)、PPAR-α/γ双重激动 剂(如莫格列扎(muraglitazar)、那格列扎(naveglitazar)、替格列扎(tesaglitazar)、 培利格列扎(peliglitazar)、JTT-501、GW-409544、GW-501516 等)、PPAR-α/γ/δ泛 激动剂(如PLX204、GlaxoSmithKline625019、GlaxoSmithKline677954 等)、类维生 素AX受体激动剂(如ALRT-268、AGN-4204、MX-6054、AGN-194204、LG-100754、蓓萨罗 丁等)、α-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、米格列醇等)、胰岛素受体酪氨酸激酶激动 剂(如TER-17411、L-783281、KRX-613 等)、三肽基肽酶II抑制剂(如UCL-1397 等)、二 肽基肽酶IV抑制剂(如西他列汀、维达列汀、地那列汀、沙格列汀、NVP-DPP728、Ρ93/01、 P32/98、FE99901、丁5-021、丁51^-225、6此8200、美国专利 6,869,947、6,727,261、6,710,040、 6, 432, 969、6, 172, 081、6, 011,155中描述的化合物等)、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂 (如KR61639、IDD-3、PTP-3848、PTP-112、OC-86839、PNU-177496、Vats,R.K.,etal., CurrentScience,Vol. 88,No. 2, 2005 年 1 月 25 日,第 241-249 页中描述的化合物等)、糖 原磷酸化酶抑制剂(如NN-4201、CP-368296等)、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖1,6_二 磷酸酶抑制剂(如CS-917、MB05032等)、丙酮酸脱氢酶抑制剂(如AZD-7545等)、咪唑 啉衍生物(如BL11282等)、肝糖异生抑制剂(如FR-225659等)、D-手性肌醇、糖原合成 酶激酶-3 抑制剂(如Vats,R.K.,etal.,CurrentScience,Vol. 88,No. 2, 2005 年 1 月 25日,第241-249页中描述的化合物等)、肠降血糖素模拟物(如艾塞那肽(exenatide) 等)、胰高血糖素受体拮抗剂(如BAY-27-9955、NN-2501、NNC-92-1687等)、胰高血糖素样 肽-1 (GLP-1)、GLP-1类似物(如利拉鲁肽、CJC-1131、AVE-0100等)、GLP-1受体激动剂 (如AZM-134、LY-315902、GlaxoSmithKline716155 等)、amylin、amylin类似物和激动 剂(如普兰林肽等)、脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂(如美国专利6, 984, 645、6, 919, 323、 6, 670, 380、6, 649, 622、6, 548, 529等中描述的化合物等)、β-3肾上腺素能受体激动剂 (如索拉勃隆(solabegron)、CL-316243、L-771047、FR-149175等)和其他胰岛素增敏剂 (如reglixane、 0N0-5816,MBX-102,CRE-1625,FK-614,CLX-0901,CRE-1633,NN-2344, BM-13125,BM-501050,HQL-975,CLX-0900,MBX-668,MBX-675,S-15261,GW-544,AZ-242, LY-510929,AR-H049020,GW-501516 等)。
[0128] 适于与本发明的化合物联用以治疗糖尿病并发症的试剂的实例包括醛糖还原 酶抑制剂(如依帕司他、咪瑞司他、托瑞司他、米那司他、泊那司他、唑泊司他、非达司他、 维C加莫酯、ADN-138、BAL-ARI8、ZD-5522、ADN-311、GP-1447、IDD-598、利沙司他、折那 司他、甲索比尼尔、AL-1567、M-16209、TAT、AD-5467、AS-3201、NZ-314、SG-210、JTT-811、 lindolrestat、索比尼尔等)、晚期糖基化终产物(AGE)形成抑制剂(如吡哆胺、0PB-9195、 ALT-946、ALT-711、匹马吉定等)、AGE裂解剂(如ALT-711等)、舒洛地特、5-羟基-1-甲基 海因、胰岛素样生长因子-1、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子类似物、表皮生长 因子、神经生长因子、尿核苷、蛋白激酶c抑制剂(如鲁伯斯格(ruboxistaurin)、米噪妥林 (midostaurin)等)、钠通道诘抗剂(如美西律、奥卡西平等)、核因子B(NF-kB)抑制剂 (如dexlipotam等)、脂质过氧化物酶抑制剂(如甲磺酸替拉扎特等)、N-乙酰化-α-连 接的酸二肽酶抑制剂(如GPI-5232、GPI-5693等)和肉碱衍生物(如肉碱、乙酰左旋肉碱、 左旋肉碱、ST-261等)。
[0129] 适于与本发明的化合物联用的抗高尿酸血症剂的实例包括尿酸合成抑制剂(如 别嘌呤醇、奥昔嘌醇等)、排尿酸剂(如丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆等)和尿碱化剂(如碳酸 氢钠、柠檬酸钾、柠檬酸钠等)。
[0130] 适于与本发明的化合物联用的降脂/调脂剂的实例包括羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂(如阿昔替酯、阿伐他汀、柏伐他汀、carvastatin、西伐他汀、考来酮、克 伐他汀、达伐他汀、氟伐他汀、格仑伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、尼伐他汀、匹伐他汀、普 伐他汀、利托那韦、瑞舒伐他汀、沙喹那韦、辛伐他汀、visastatin、SC-45355、SQ-33600、 CP-83101、BB-476、L-669262、S-2468、DMP-565、U-20685、BMS-180431、BMY-21950、美国专 利 5, 753, 675、5, 691,322、5, 506, 219、4, 686, 237、4, 647, 576、4, 613, 610、4, 499, 289 中描 述的化合物等)、纤维酸衍生物(如吉非罗齐、非诺贝特、苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特、 环丙贝特、克利贝特、氯贝特、依托贝特、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特、羟乙茶碱安 妥明、AHL-157 等)、PPAR-α激动剂(如GlaxoSmithKline590735 等)、PPAR-δ激动剂 (如GlaxoSmithKline501516等)、酰基-辅酶A:胆固醇酰基转移酶抑制剂(如阿伐麦 布、依鲁麦布、依达麦布、来西贝特、NTE-122、MCC-147、PD-132301-2、Cl-1011、DUP-129、 U-73482、U-76807、TS-962、RP-70676、P-06139、CP-113818、RP-73163、FR-129169、FY-038、 EAB-309、KY-455、LS-3115、FR-145237、T-2591、J-104127、R-755、FCE-27677、FCE-28654、 YIC-C8-434、CI-976、RP-64477、F-1394、CS-505、CL-283546、YM-17E、447C88、YM-750、 E-5324、KW-3033、HL-004等)、普罗布可、甲状腺激素受体激动剂(如碘塞罗宁、左甲状腺 素、KB-2611、GC-1等)、胆固醇吸收抑制剂(如依折麦布、SCH48461等)、脂蛋白相关磷脂 酶A2抑制剂(如瑞拉帕地(rilapladib)、darapladib等)、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制 剂(如CP-346086、BMS-201038、美国专利 5, 595, 872、5, 739, 135、5, 712, 279、5, 760, 246、 5, 827, 875、5, 885, 983、5, 962, 440、6, 197, 798、6, 617, 325、6, 821,967、6, 878, 707 中描述的 化合物等)、低密度脂蛋白受体活化剂(如LY295427、MD-700等)、脂氧合酶抑制剂(如TO 97/12615、W0 97/12613、W0 96/38144中描述的化合物等)、肉碱棕榈酰转移酶抑制剂(如 乙莫克舍等)、角鲨烯合成酶抑制剂(如YM-53601、TAK-475、SDZ-268-198、BMS-188494、 A-87049、RPR-101821、ZD-9720、RPR-107393、ER-27856、美国专利 5, 712, 396、4, 924, 024、 4, 871,721中描述的化合物等)、烟酸衍生物(如阿西莫司、尼克酸、烟酰胺、尼可莫尔、戊四 烟酯、尼可地尔等)、胆汁酸螯合剂(如考来替泼、消胆胺、考来替兰、考来维仑、GT-102-279 等)、钠/胆汁酸共转运体抑制剂(如264W94、S-8921、SD-5613等)和胆固醇酯转移蛋白 抑制剂(如托塞匹布(torcetrapib)、JTT-705、PNU-107368E、SC-795、CP-529414 等)。
[0131] 适于与本发明的化合物联用的减肥剂的实例包括5-羟色胺-去甲肾上腺素再 摄取抑制剂(如西布曲明、米那普伦、米氮平、文拉法辛、度洛西汀、去甲文拉法辛等)、 去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(如radafaxine、安非他酮、阿米庚酸等)、选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(如西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲 林等)、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(如瑞波西汀、托莫西汀等)、去甲肾上腺素释 放激动剂(如咯利普兰、YM-992等)、食欲抑制剂(如安非他明、甲基安非他明、右旋安 非他明、芬特明、苄非他明、苯甲曲秦、芬美曲秦、安非拉酮、氯苯咪吲哚、芬氟拉明、右芬 氟拉明、苯丙醇胺等)、多巴胺激动剂(如ER-230、doprexin、甲磺酸溴隐亭等)、H3-组 胺诘抗剂(如impentamine、硫丙咪胺、ciproxifan、clobenpropit、GT-2331、GT-2394、 A-331440等)、5-HT2c受体激动剂(如1-(间氯苯基)哌嗪(m-CPP)、米氮平、APD-356 (氯 卡色林(lorcaserin))、SCA-136(戊卡色林、)、ORG-12962、ORG-37684、0RG-36262、 ORG-8484、Ro-60-175、Ro-60-0332、VER-3323、VER-5593、VER-5384、VER-8775、LY-448100、 WAY-161503、WAY-470、WAY-163909、MK-212、BVT. 933、YM-348、IL-639,IK-264、ATH-88651、 ATHX-105 等(参见例如NilssonBM,J.Med.Chem. 2006,49 :4023-4034))、β-3 肾上腺素 能受体激动剂(如L-796568、CGP12177、BRL-28410、SR-58611A、ICI-198157、ZD-2079、 BMS-194449、BRL-37344、CP-331679、CP-331648、CP-114271、L-750355、BMS-187413、 SR-59062A、BMS-210285、LY-377604、SWR-0342SA、AZ-40140、SB-226552、D-7114、 BRL-35135、FR-149175、BRL-26830A、CL-316243、AJ-9677、GW-427353、N-5984、GW-2696 等)、胆囊收缩素激动剂(如SR-146131、SSR-125180、BP-3. 200、A-71623、A-71378、 FPL-15849、GI-248573、GW-7178、GI-181771、GW-7854、GW-5823 等)、抗抑郁剂 / 乙酰胆碱 酯酶抑制剂组合(如文拉法新/雷司替明、舍曲林/加兰他敏等)、脂肪酶抑制剂(如奥利 司他、ATL-962等)、抗癫痫剂(如托吡酯、唑尼沙胺等)、瘦素、瘦素类似物和瘦素受体激动 剂(如LY-355101等)、神经肽Y(NPY)受体拮抗剂和调节剂(如SR-120819-A、PD-160170、 NGD-95-l、BIBP-3226、1229-U-91、CGP-71683、BIB0-3304、CP-671906-01、J-115814 等)、睫 状神经营养因子(如阿索开(Axokine)等)、甲状腺激素受体-β激动剂(如KB-141、GC-1、 GC-24、GB98/284425等)、大麻素CB1受体拮抗剂(如利莫那班等)、黑色素浓集激素受体 拮抗剂(如GlaxoSmithKline856464、SNAP-7941、Τ-226296等)和选择性毒蕈碱型受体吣 拮抗剂(如替仑西平、哌仑西平等)。
[0132] 适于与本发明化合物联用的抗高血压剂和治疗慢性心力衰竭、动脉粥样硬化或相 关疾病的试剂的实例包括氯吡哌醇、血管紧张素转化酶抑制剂(如卡托普利、依那普利、 福辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利等)、中性内肽酶抑制剂(如塞奥芬 (thiorphan)、奥帕曲拉(omapatrilat、)、MDL-100240、法西多曲、山帕曲拉、GW-660511、 mixanpril、SA-7060、E-4030、SLV-306、依卡曲尔等)、血管紧缩素II受体拮抗剂(如坎 地沙坦西来替昔酯、依普沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、缬沙坦、他索沙 坦、enoltasosartan等)、内皮素转换酶抑制剂(如CGS35066、CGS26303、CGS-31447、 SM-19712等)、内皮素受体拮抗剂(如全可利、西他生坦、安贝生坦、L-749805、TBC-3214、 BMS-182874、BQ-610、TA-0201、SB-215355、PD-180988、BMS-193884、达卢生坦、TBC-3711、 波生坦、替唑生坦、J-104132、YM-598、S-0139、SB-234551、RPR-118031A、ATZ-1993、 R0-61-1790、ABT-546、恩拉生坦、BMS-207940等)、利尿剂(如双氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、三 氯噻嗪、吲达帕胺、美托拉宗、呋喃苯胺酸、布美他尼、托拉塞米、氯噻酮、美托拉宗、环戊噻 嗪、氢氟甲噻嗪、曲帕胺、美夫西特、苄氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、甲氯噻嗪、阿佐酰胺、依他尼酸、 托拉塞米、吡咯他尼、美替克仑、坎利酸钾、螺内酯、氨苯蝶啶、氨茶碱、西氯他宁、LLU-α、 PNU-80873A、异山梨醇、D-甘露醇、D-山梨醇、果糖、甘油、乙酰唑胺、醋甲唑胺、FR-179544、 0PC-31260、利昔伐坦、考尼伐坦等)、钙通道拮抗剂(如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫:拿、非 洛地平、依拉地平、尼卡地平、尼莫地平、维拉帕米、S-维拉帕米、阿雷地平、依福地平、巴尼 地平、贝尼地平、马尼地平、西尼地平、尼索地平、尼群地平、硝苯地平、尼伐地平、费乐地平、 普拉地平、乐卡地平、依拉地平、依高地平、阿折地平、拉西地平、伐尼地平、来米地平、地尔 硫草、克仑硫蓋、法舒地尔、苄普地尔、戈洛帕米等)、引起血管舒张的抗高血压剂(如吲达 帕胺、托屈嗪、肼屈嗪、卡屈嗪、布屈嗪等)、β阻断剂(如醋丁洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、 普萘洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、美托洛尔等)、交感神经阻断剂(如氨磺洛尔、特 拉唑嗪、布那唑嗪、哌唑嗪、多沙唑嗪、普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、卡维地洛、尼普洛尔、 塞利洛尔、奈比洛尔、倍他洛尔、吲哚洛尔、特他洛尔、贝凡洛尔、噻吗洛尔、卡替洛尔、比索 洛尔、波吲洛尔、尼普洛尔、喷布洛尔、醋丁洛尔、替利洛尔、纳多洛尔、乌拉地尔、吲哚拉明 等)、α-2-肾上腺素受体激动剂(如可乐定、甲基多巴、CHF-1035、醋酸胍那苄、胍法辛、莫 索尼定、洛非西定、他利克索等)、作用于中枢的抗高血压剂(如利血平等)、血小板聚集抑 制剂(如华法林、双香豆素、苯丙香豆素、醋硝香豆素、茴茚二酮、苯茚二酮、希美加群等)和 抗血小板剂(如阿司匹林、氯吡格雷、氯苄匹啶、双嘧达莫、西咯他唑、二十碳五烯酸乙酯、 沙格雷酯、地拉齐普、曲匹地尔、贝前列素等)。
[0133] 此外,在另一方面,本发明提供在可药用载体中包含有效量的式I化合物或式I化 合物的混合物或其可药用盐或前药和选自上文作为联用药所列治疗剂中的至少一种的药 物组合物。
[0134] 本发明的治疗法可预防性地施用以预防或延迟疾病或病症(如高血糖症)的开 始或者发展或治疗性地施用以在持续的时间段内获得所需效果(如所需的血清葡萄糖水 平)。
[0135] 本发明的化合物可单独地或与联用药一起作为其可药用盐或前药或作为药物组 合物以治疗有效量施用给对象如人患者、家养动物如猫或狗,其中所述化合物和/或联用 药与合适的载体或赋形剂混合。因此,式I化合物或式I化合物的混合物或其可药用盐或 前药和待与之联用的其他活性剂可存在于单一制剂如胶囊或片剂中,或
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