苯胺嘧啶衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及苯胺喀晚衍生物及其在制备预防、治疗恶性肿瘤药物中的用途。
【背景技术】
[0002] EGFR(epidermalgrowthfactorreceptor,表皮生长因子受体）是一种跨膜受 体，EGFR结合于胞外结构域即形成受体二聚体并激活胞内酪氨酸激酶结构域，引发激酶自 身憐酸化和下游分子的憐酸化，激活包括增殖和存活在内的多种细胞功能。近80%~85% 的NSCLC患者可检测到EGFR，其表达水平在一个连续的范围中差异很大。肺腺癌EGFR突变 的发生率在亚洲人群达到50%，在不吸烟者、女性W及非粘液性肿瘤中发生率更高。
[000引最常见的EGFR突变为外显子19缺失巧19del，见于45%的患者）和外显子21L858R突变（见于40%的患者），二者都会导致酪氨酸激酶结构域活化，且都与肿瘤对小 分子TKIs(tyrosinekinaseinhibitor,酪氨酸激酶抑制剂）的敏感度相关。运些药物敏 感性突变见于近10%的白种人NSCLC患者及高达50%的亚洲患者。EGFR基因是亚洲肺腺 癌患者突变概率最大、可使最多患者治疗获益的祀点。其他的药物敏感性突变类型包括外 显子2UL861曲和外显子18佑719讶点突变。T790M突变可导致TKI类药物耐药，有关报告 显示该突变类型见于约50%的肿瘤进展患者。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的苯胺喀晚衍生物，其是理想的非可 逆性EGFR激酶抑制剂，可用于有效预防或治疗肺癌、胃肠癌、乳腺癌、膜腺癌、卵巢癌、食管 癌、头颈部鱗癌、表皮鱗癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻咽癌等多种恶性肿瘤疾病。
[0005] 为解决W上技术问题，本发明采取如下技术方案：
[0006] 具有通式（I)的化合物，其可药用盐、水合物，或W任何形式代谢形成的代谢产 物，
[0007]
[0008] 其中：
[0009] Ri为CH2尸，CHFz，CFs，OCHzF，OCHFz，OCF3,C2~C3氣代控基，C2~C3氯代控基；或 者，Ri为0C化W，其中k为1~3之间的整数；
[0010] R2和R3为具有至少一个双键的直链或分支链控链，且R2和R3的一个或两个其它亚 甲基单元任选且独立地经-NHC(0)-、-C(0)NH-、-N(Η)S〇2-或-S02N(Η)-置换；或者，Rz和R3 为-NHCH2CH2N化)邸3、-NHCH2CH2N(邸3)2、-N(邸3)CH2CH2N化)邸3、-N(邸3)CH2CH2N(邸3)2、4-甲 基赃嗦-1-基、4-乙基赃嗦-1-基，其中，R2和R3不能够为相同的基团；
[0011] 而为
[001引其中，Rs为山邸3、邸2邸3;
[001引X为N或CH;
[0014]所述具有通式（I)的化合物、其可药用盐、水合物，或W任何形式代谢形成的代 谢产物中，非交换性的氨未被取代，或部分或全部被気取代。
[001引根据本发明的一个方面，式（I)中，Ri为选自CHzF，CHF2,CFs，，OCHzF，0CHF2,OCF3，W及0C?中的一种；R2、R3、R4、R5W及X的定义同上。
[001引根据本发明的又一方面，式（I)中，Rz为-畑C做CH = CH 2、-N肥做CH = CHCH2N(CH3)2、-NHS02CH =邸2、-畑502邸=CHCH2N(CH3)2;R3为-NHCH 2邸2^田 邸3、-畑邸2邸2^邸3)2、-^邸3)邸2邸2^巧邸3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、4-甲基赃嗦-1-基、 4-乙基赃嗦-1-基；Ri、R4、Rs W及X的定义同上。
[0017]根据本发明的又一方面，式（I)中，Rs为-NHC(0)CH=CHCH2N(CH3)2、-畑SOzCH= 邸2、-NHSO2CH=CHCH2N(邸3)2;R2为-NHCH2CH2N(Η)邸3、-NHCH2CH2N(邸3)2、-N(邸3)CH2CH2N(Η) C?、-N(C?)CH2CH2N(C?)2、4-甲基赃嗦-l-基、4-乙基赃嗦-l-基；Rl、R4、R5?及X的定义 同上。
[001引根据本发明的一个具体和优选方面，式（I)中，Rs为Η或邸3,Ri、R2、Rs、R4化及X的定义同上。
[0019] 根据一个具体方面，X为CH。
[0020] 根据本发明的一个优选方面，式（I)中，Ri为选自0CHzF，OCHFz，OCF3, 0邸3 及0邸2邸3 中的一种；R3为-NHC(0)CH=C肥Η2N(CH3)2、-N服〇2邸=邸2、-畑SOzCH= 邸邸2^邸3)2;1?2为_畑邸2邸2^。邸3、-畑邸2邸2^邸3)2、-^邸3)邸2邸2^田邸3、-^邸3) CH2CH2N(CH3)2、4-甲基赃嗦-1-基、4-乙基赃嗦-1-基；X为CH，R4、Rs的定义同上。
[0021] 根据本发明，代表性的化合物如下：
[0022]
[0023] 根据本发明，所述的化合物，其不仅包括单一的某种化合物形式，还包括多种结构 满足通式（I)要求的化合物的混合物形式，W及同一化合物的不同异构体形式例如外消 旋体、对映异构体、非对映异构体等。所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、憐酸盐、硫酸 盐、醋酸盐、马来酸盐、甲横酸盐、苯横酸盐、苯酸盐、甲基苯横酸盐、班巧酸盐、延胡索酸盐、 富马酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐、巧樣酸盐等。所述的"具有通式（I)的化合物的前药 "指一种物质，当采用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成结 构式（I)的至少一种化合物或其盐。
[0024] 本发明化合物的制备可W通过化学领域众所周知的那些类似的方法的合成途径， 特别是根据本文包含的描述合成本发明的化合物。试剂一般从商业来源获得或易于使用本 领域技术人员众所周知的方法制备。
[00巧]本发明还设及一种制备上述具有通式（I)的化合物的中间体，该中间体如通式 (Π)所示：
[0026]
(Ii> .，
[0027] 通式（Π)中，Ri，R2,R4的定义同上。
[0028] 进一步地，上述通式（II)中，Rz为-NHCH2CH2N化)邸3、-畑邸2邸2^邸3)2、-N(CH3) CH2CH2N做邸3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、4-甲基赃嗦-1-基或 4-乙基赃嗦-1-基。
[0029] 进一步地，上述通式（II)中，Ri为OCHzF，OCHFz，OCFs或 0邸3。
[0030] 代表性的通式（II)中间体有例如：
[0031]
[0032] 利用上述中间体，经由一步酷胺化反应即可得到相应的通式（I)化合物。
[0033] 由于W上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
[0034] 本发明提供的化合物是新型的苯胺喀晚衍生物，其是理想的高效非可逆性EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，通过作用于EGFR细胞内部分与ATP竞争性结合，抑制激酶的活性和憐 酸化，并封闭EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点从而达到特异性抑制EGFR的目的。因此本发明 化合物可用于制备治疗或预防各种与EGFR激酶功能有关的适应症，包括但不限于肺癌、胃 肠癌、乳腺癌、膜腺癌、卵巢癌、食管癌、头颈部鱗癌、表皮鱗癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻 咽癌等多种恶性肿瘤疾病。更为特殊的是本发明化合物可特异性地作用于带T790M突变的 EGFR激酶，而对野生型EGFR激酶只有较弱的抑制作用，运一选择性的抑制作用对带T790M 突变的获得性耐药肿瘤具有治疗意义，并且毒副反应较小。
【具体实施方式】
[0035] 下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于W下实施 例。
[0036] 实施例1
[0037] 式la化合物，其化学结构如下：
[0038]
[0039] 式la化合物可通过如下合成路线获得：
[0040]
[0041]
[0042] 式la化合物的制备方法具体包括如下步骤：
[004引 （1)、制备中间体3 :向2, 4-二氯喀晚（4. 83g，32. 4mmol)和二甲氧基乙烧 (50血)60 °C左右揽拌溶液中加入Ξ氯化铁巧.5g，33. 9mmol)和1-甲基吗I噪巧.Og， 38mmol)。将所得混合物揽拌60°C左右过夜。冷却后，通过加入甲醇巧0血）和水（100血） 固体沉淀。将所得渺浆揽拌3小时。将固体通过过滤收集，用甲醇（lOOmL)冲洗，50°C干燥 过夜，得到中间体3化g，77% )，为紫色固体。
[0044] 似、制备中间体5 :将甲苯横酸水合物（772. 82mg，4.ImmoU加入到中间体3(1邑， 4.Immol)和中间体4(763mg，4.Immol)的2-戊醇（10血）混合物中。将所得混合物l〇5°C 揽拌2. 5小时。然后冷却至室溫，所得沉淀物通过过滤收集，用2-戊醇（20mL)冲洗，真空 下干燥，得到中间体5 (1. 2g，75% )，为黄色固体。
[0045]做、制备中间体 7:中间体 5 (5〇Omg，1. 27mmol)和中间体 6 (