5-氟多取代二氢吡咯衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，涉及一类含氟二氢吡咯衍生物的制备方法，具体涉及 一类5-氟多取代二氢吡咯衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 二氢吡咯结构单元广泛存在于天然产物及药物试剂中，常常被作为合成四氢吡 略，吡略的前导化合物（参见：（a)H.G.Cheon，H.Lim and D.H.Lee，Eur. J.Pharmacol ·， 2001，411，181;(b)H.G.Cheon，S.S.Lee，H.Lim and D.H.Lee，Eur J.Pharmacol.，2001， 411,187；(c)C.ff.Bird and G.ff.H.Cheeseman, in Comprehensive Heterocyclic Chemistry,ed.A.R.Katritzky and C.ff.ReeSjPergamon,Oxford,UK,1984,vol,4,p.8；(d) D.Walker and J.D.Hiebert，Chem.Rev.，1967，67，153;(e)Y.K.Shim，J.I.Youn，J.S.Chun， T.H.Park，Μ·Η·Kim and W.J.Kim，Synthesis，1990,753.) D因此，寻找高效地制备此类物质 的方法，具有重要的意义，特别是制备它们的含氟类似物意义卓著（（a) I.Coldham and R.Hufton，Chem.Rev.，2005,105,2765.(b)F.Beilina and R.Rossi，Tetrahedron，2006， 62，7213;(c)M.Brichacek and J.T·Njardarson，Org·Biomol·Chem.，2009，7，1761;(d) T.Yamazaki,T.Taguchi, I.Ojima, In Fluorine in Medicinal Chemistry and Chemical Biology；1.0jima,,Eds.；ffiley-Blackwel1:ffeinheim,2009；pp 3-46；(e)J.-P.Begue, D.Bonnet-Delpon,Bioorganic and Medicinal Chemistry of Fluorine；ffiley-VCH: -^"^。?(^.^因为氟原子的引入往往能进一步提高分子的药学活性^在众多含氟化合 物中，单氟杂环已经成为有机化合物领域一个重要的分支，它们在药学、工业领域都有良好 的应用（（a)A.A. Gakh，K · L · Kirk，Fluor ina ted heterocycles . American Chemical Society,Washington DC,2009；(b)V.A.Petrov,Fluorinated heterocyclic compounds: synthesis , chemistry , and applications.Wiley,Hoboken,2009；(c)J.Ichikawa , Chim.Oggi，2007，25,54.) ^虽然已经有相当多的文献报道了二氢吡咯的合成策略，但是对 于含氣二氣吡略的合成文献却很少（（a)M. S.Novikov，A.F.Khlebnikov，M. V. Shevchenko， J.Fluorine·Chem.，2003，123,177;(b)M.S.Novikov，A.F.Khlebnikov，Μ·V.Shevchenko， R.R.KostikovJD.Vidovic,Russ.J.0rg.Chem.J2005 J41J1496；(c)J.Ichikawa , M.Fujiwara，Y.Wada，T.Okauchi，T.Minami，Chem.Commun.2000，1887;(d)T.Fujita， M.Ikeda，M.Hattori，K.Sakoda，J.Ichikawa，Synthesis·，2014,46，1493·)〇
【发明内容】
[0003] 本发明进一步丰富了单氟杂环化合物的合成方法学，提供一种原料易得、反应条 件温和、化学选择性好的单氟二氢吡咯环衍生物的合成方法，制备得到一类新的5-氟多取 代二氢吡咯衍生物。
[0004] 本发明提供了一种5-氟多取代二氢吡咯衍生物，结构如式(III)所示，
[0006] 其中，R1为酯基、羰基、炔基;R2为芳基、杂芳基、烷基、氢;PG包括Ac (乙酰基），Ts (对 甲苯磺酰基），Cbz (苄氧羰基），Ns (对硝基苯磺酰基），优选地为Ts (对甲苯磺酰基）。
[0007] 进一步地，所述芳基包括苯基、或邻、对位的取代苯基、萘基;所述杂芳基为呋喃、 噻吩。
[0008] 更进一步地，所述酯基为乙氧羰基，所述羰基为苯甲酰基，所述炔基为苯基乙炔 基;所述邻、对位的取代苯基为4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-硝基苯基、 4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基，所述萘基为2-萘基;所述呋喃为2-呋喃基、所述噻吩为2-噻 吩基，所述烷基为异丁基。
[0009] g卩，式（III)中，所述R1为乙氧羰基、苯甲酰基、苯基乙炔基;所述R2为4-溴苯基、苯 基、4_甲氧基苯基、4_氣苯基、2_氣苯基、4_硝基苯基、4_氛基苯基、4_二氣甲基苯基、2_蔡 基、2-呋喃基、2-噻吩基、异丁基、氢;所述PG为乙酰基、苄氧酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯 磺酰基。
[0010]本发明中，所述式（III)所示的5-氟多取代2H-啦喃衍生物包括:3-(4-溴苯基)-5-氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2，2，4(3H)_三羧酸三乙酯，3-(4-溴苯基)-5-氟代-1-乙酰 基-1H-吡咯-2,2,4(3H)_三羧酸三乙酯，3-(4-溴苯基)-5-氟代-1-对硝基苯磺酰基-1H-吡 咯-2，2，4(3H)_三羧酸三乙酯，3-(4-溴苯基)-5-氟代-1-苄氧酰基-1H-吡咯-2，2，4(3H)_三 羧酸三乙酯，3-苯基-5-氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2，2，4(3H)_三羧酸三乙酯，3-(4-甲氧基苯基）-5-氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2,2，4(3H)_三羧酸三乙酯，3-(4-氯苯 基)-5_氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2，2，4(3H)_三羧酸三乙酯，3-(2-氯苯基)-5-氟代- 1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2,2，4(3H)_三羧酸三乙酯，3-(4-硝基苯基)-5-氟代-1-对甲苯 磺酰基-1H-吡咯-2,2，4(3H)_三羧酸三乙酯，3-(4-氰基苯基）-5-氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2，2，4(3H)_三羧酸三乙酯，3-(4-三氟甲基苯基)-5-氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡 咯-2，2，4(3H)_三羧酸三乙酯，3-(2-萘基)-5-氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2，2，4(3H)_ 三羧酸三乙酯，3-(2-呋喃基)-5-氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2,2,4(3H)_三羧酸三乙 酯，3-(2-噻吩基）-5-氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2，2，4(3H)_三羧酸三乙酯，3-异丁 基-5-氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2,2,4(3H)_三羧酸三乙酯，4-(苯乙炔基)-5-氟代- 1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2，2(3H)_二羧酸二乙酯，3-苯基-4-苯甲酰基-5-氟代-1-对甲苯 磺酰基-1H-吡咯-2，2(3H)_二羧酸二乙酯。
[0011] 本发明提出的制备方法以2-三氟甲基-1-烯烃（即含三氟甲基基团的烯类化合 物）、酰胺丙二酸二乙酯类化合物为原料，将其溶于有机溶剂，在碱的作用下经加成消除串 联反应得到本发明的多取代多官能团化的单氟二氢吡咯衍生物。
[0012] 本发明提供的如式（III)所示的单氟取代二氢吡咯衍生物的制备方法是，在碱的 作用下，式（I)所示含三氟甲基烯类化合物与式（II)所示酰胺丙二酸二乙酯类化合物发生 环化反应，经萃取、浓缩、柱层析得到所述5-氟多取代二氢吡咯衍生物;所述制备方法的反 应过程如反应式(1)所示，
[0014] 其中R1为酯基、羰基、炔基;R2为芳基、杂芳基、烷基、氢;PG包括Ac(乙酰基），Ts (对 甲苯磺酰基），Cbz (苄氧羰基），Ns (对硝基本磺酰基）。优选地为Ts (对甲苯磺酰基）。
[0015]所述酯基为乙氧羰基，所述羰基为苯甲酰基，所述炔基为苯基乙炔基;所述芳基为 苯基、4_漠苯基、4_甲氧基苯基、4_氣苯基、2_氣苯基、4_硝基苯基、4_氛基苯基、4_二氣甲基 苯基、2-萘基，所述杂芳基为2-呋喃基、2-噻吩基，所述烷基为异丁基。
[0016]即，反应式⑴中，所述R1为乙氧羰基、苯甲酰基、苯基乙炔基;所述R2为4-溴苯基、 苯基、4_甲氧基苯基、4_氣苯基、2_氣苯基、4_硝基苯基、4_氛基苯基、4_二氣甲基苯基、2_蔡 基、2-呋喃基、2-噻吩基、异丁基、氢;所述PG为乙酰基、苄氧酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯 磺酰基。
[0017] 其中，根据本发明方法制备得到的式(III)所示的5-氟多取代二氢吡咯衍生物，包 括:3-(4-溴苯基)-5-氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2，2，4(3H)_三羧酸三乙酯，3-(4-溴 苯基)-5_氟代-1-乙酰基-1H-吡咯-2,2,4(3H)_三羧酸三乙酯，3-(4-溴苯基)-5-氟代-1-对 硝基苯磺酰基-1H-吡咯-2,2,4(3H)_三羧酸三乙酯，3-(4-溴苯基)-5-氟代-1-苄氧酰基-1H-吡咯-2，2，4(3H)-三羧酸三乙酯，3-苯基-5-氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2，2，4 (3H)-三羧酸三乙酯，3-(4-甲氧基苯基)-5-氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2,2,4(3H)_三 羧酸三乙酯，3-(4-氯苯基)-5-氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2，2，4(3H)_三羧酸三乙酯， 3-(2-氯苯基)-5-氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2,2，4(3H)_三羧酸三乙酯，3-(4-硝基苯 基)-5_氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2，2，4(3H)_三羧酸三乙酯，3-(4-氰基苯基)-5-氟 代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2,2，4(3H)_三羧酸三乙酯，3-(4-三氟甲基苯基)-5-氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2，2，4(3H)_三羧酸三乙酯，3-(2-萘基)-5-氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2，2，4(3H)_三羧酸三乙酯，3-( 2-呋喃基)-5-氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2， 2，4(3H)_三羧酸三乙酯，3-(2-噻吩基)-5-氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2，2，4(3H)_三 羧酸三乙酯，3-异丁基-5-氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2，2，4(3H)_三羧酸三乙酯，4-(苯乙炔基)-5-氟代-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2，2(3H)_二羧酸二乙酯，3-苯基-4-苯甲酰 基-5-氟代-1 -对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2，2 (3H)-二羧酸二乙酯。
[0018] 在一具体实施方案中，本发明的式（III)所示的5-氟多取代二氢吡咯衍生物的制 备过程为，将含三氟甲基烯类化合物溶解在有机溶剂中，在无机碱的作用下，在室温条件下 与酰胺丙二酸二乙酯类化合物发生环化反应，反应完成后萃取，浓缩，经柱层析得到如式 (III)所示的5-氟多取代二氢吡咯衍生物。
[0019] 本发明制备方法中，反应在有机溶剂中进行。具体地，在制备式（111)5-氟多取代 二氢吡咯衍生物的步骤中，所述有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺 (DMAC)、乙腈。所述的有机溶剂不局限于上述有机溶剂。
[0020] 本发明制备方法中，所述有机溶剂的用量为8.0~10.OmL/mmol酰胺丙二酸二乙酯 类化合物。
[0021]本发明制备方法中，所述碱是无机碱，进一步地是碱盐，选自于碳酸钾、碳酸钠。具 体地，在制备式（111)5-氟多取代二氢吡咯衍生物的步骤中，所述碱盐包括碳酸钾，碳酸钠 等。优选地，所述碱为碳酸钾。
[0022]本发明制备方法中，所述含三氟甲基烯类化合物、酰胺丙二酸二乙酯类化合物、碱 的摩尔比为三氟甲基烯类化合物：酰胺丙二酸二乙酯类化合物：碱=3.0-1.0:1.0-2.0: 1.0-2.0;优选地，所述含三氟甲基烯类化合物、酰胺丙二酸二乙酯类化合物、碱的摩尔比为 三氟甲基烯类化合物:酰胺丙二酸二乙酯类化合物:碱=1.5:1.0:1.2。
[0023]本发明制备方法中，去除溶剂的方式包括:先用乙醚或乙酸乙酯反应后的反应液 进行萃取，干燥并旋蒸去除溶剂，从而得到粗产品。
[0024]本发明制备方法中，所述柱层析是采用体积比为石油醚：乙酸乙酯= 5:1~3:1的 淋洗剂。
[0025] 本发明制备方法的创新之一在于，本发明制备方法反应温度优良，如，制备式 (III) 5-氟多取代二氢吡咯衍生物0°C_50°C;优选地，为室温条件下进行的。
[0026] 本发明制备方法中，反应时间约为4~12小时;优选地，为6小时。
[0027] 本发明制备方法中的各原料、包括有机溶剂、碱等，均可市场购得并直接使用，例 如，有机溶剂采用N，N_二甲基甲酰胺，碱采用无机碱。在一具体实施方案中，本发明制备方 法为，先称取一定量的分子筛，式（II)酰胺丙二酸二乙酯类化合物物质的量1.2倍的碳酸 钾，置于干燥的反应管中。在氮气氛围下，按一定比例称取式（I)含三氟甲基基团的烯类化 合物，式（II)酰胺丙二酸二乙酯类化合物类化合物。例如:式（I)含三氟甲基基团的烯类化 合物:式(II)酰胺丙二酸二乙酯类化合物类化合物摩尔比= 1.5:1.0,随后向反应管中注入 2mLDMF。然后，在室温反应条件下反应，搅拌过程中通过薄层层析硅胶板(TLC)监测反应进 行程度，反应时间约为4~12小时，反应结束后先用乙醚或者乙酸乙酯进行萃取后干燥并旋 蒸去除溶剂，然后，将粗产品进行柱层析，得到式（I 11)5-氟多取代二氢吡咯衍生物纯品