一种用于制备前列腺素的新中间体及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及化学合成领域。具体地说，本发明涉及一种制备前列腺素的新型中间 体，以及该中间体的制备方法和该中间体在制备前列腺素中的应用。
【背景技术】
[0002]前列腺素(prostaglandins，PG)是一类重要的具有多重生物活性的内源性天然产 物，在生殖系统、呼吸系统、消化系统和心血管系统中都发挥着重要作用，能引起平滑肌收 缩，也能引起炎症及疼痛等机体的防卫反应，并可调控妊娠、高血压、溃疡、哮喘病、青光眼 和疼痛等生理病理过程，是多种生理过程的重要介质。
[0003] 前列腺素 (Alprostadi 1，前列地尔）的1，4-加成合成路线如下所示：
[0004]
[0005] 上述合成路线中所示的中间体VI的合成方法报道于J. org. chem. 1988，53，5590-5592，该合成方法具体如下所示：
[0006]
[0007] 其中中间体(2R，3R)-1，2-环氧戊-4-烯-3-醇的合成过程需要在-20°C的低温下连 续反应90小时，条件复杂，耗时长，收率低。中间体VII需要十步合成得到，合成过程繁琐。
[0008] 因此，由该合成方法合成得到的中间体VI因其制备过程复杂，影响其在前列腺素 合成中的应用。
[0009] 因而，本领域急需开发一种生产成本低、过程高效、操作方便、适合工业化生产的 新型中间体，该中间体应能适用于前列腺素的1，4_加成合成路线。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于提供一种适用于前列腺素的1，4-加成合成路线的新型中间体， 该中间体可用于制备前列腺素合成中的关键中间体及其衍生物。
[0011] 本发明的目的还在于提供合成适用于前列腺素1，4_加成合成路线中的关键中间 体的新方法，从而大幅缩短前列腺素的合成步骤，提高合成效率，降低生产成本。
[0012] 在第一方面，本发明提供下式S-Ι或R-I所示化合物：
[0013]
[0014] 式中，Ri是羟基保护基团。
[0015] 在具体的实施方式中为硅烷基或四氢吡喃基。
[0016] 在具体的实施方式中，所述硅烷基为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、或三 乙基硅基;优选叔丁基二甲基硅基。
[0017] 在第二方面，本发明提供下式(S，S)_III或(R，R)_III所示化合物：
[0018]
[0019] 式中，如本发明第一方面所述。
[0020] 在具体的实施方式中，所述方法如以下反应式所示，
[0021]
[0022]式中，R!如本发明第一方面所述。
[0023]在具体的实施方式中，所述方法包括以下步骤：
[0024] 1)(5,5)-11或(1?，1〇-11化合物在碘代试剂作用下制得(5,5)-111或(1?，1〇-111化合 物;和
[0025] 2)(S，S)-m或(R，R)-m化合物在有机碱作用下制得S-Ι或R-I化合物。
[0026] 在具体的实施方式中，步骤2)中的所述有机碱为DBU。
[0027] 在优选的实施方式中，步骤1)中的所述碘代试剂为二乙酰碘苯。
[0028]在第三方面，本发明提供一种制备式VI化合物的方法，所述方法如以下反应式所 示，
[0029]
[0030]其中，Ri如本发明第一方面所述。
[0031] 在具体的实施方式中，S-Ι或R-I所示化合物经氧化剂氧化得到式IV化合物，所述 氧化剂选自IBX或Dess-Martin试剂或H)C，优选IBX。
[0032] 在第四方面，本发明提供一种制备前列地尔或其它前列腺素衍生物的方法，所述 方法包括利用本发明第三方面所述的方法得到的式VI化合物，通过1，4_加成制备前列地尔 或其它前列腺素衍生物。
[0033] 在第五方面，本发明提供本发明第一方面所述的化合物在制备式IV化合物或前列 地尔或其它前列腺素衍生物中的用途。
[0034] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具体实施方式】
[0035] 发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现一种合成前列腺素的新的环戊烯 类中间体以及利用该中间体的新的前列腺素合成路线，该环戊烯类中间体可用于制备前列 腺素合成中的关键中间体及其衍生物。本发明的方法可以适用于前列腺素1，4_加成合成路 线中的关键中间体，可以大幅缩短前列腺素的合成步骤，提高合成效率，降低生产成本。在 此基础上完成了本发明。
[0036] 为实现上述的本发明目的，本发明提供结构式如S-Ι或R-I所示的环戊烯类化合 物，其中心是羟基保护基团：
[0037]
[0038] 在具体的实施方式中，Ri为硅烷基或四氢吡喃基。在优选的实施方式中，所述硅烷 基为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、或三乙基硅基。
[0039] 为合成S-Ι或R-I所示化合物，本发明还提供结构式式(S，S)_III或(R，R)_III所示 化合物：
[0040]
[0041 ] 式中，Ri如上文所述。
[0042] 本发明的结构式如S-Ι或R-I所示的环戊烯类化合物可以通过如下所述方法合成， 包括以下反应步骤：
[0043]
[0044] xVT，Κι卯上乂尸/pdi。
[0045] 在具体的实施方式中，所述反应步骤为:将结构式(S，S)_II或(R，R)_II所示化合 物溶解于非极性溶剂中，加入碘代试剂，搅拌溶解。在光照下，分批加入碘，搅拌至反应完 全。经处理得到(S，S)_III或(R，R)_III所示化合物，溶于乙腈中，加入有机碱室温搅拌消除 得到S-ι或R-I所示化合物。
[0046] 在本发明的化合物中，心为羟基保护基团。在具体的实施方式中，心可以为硅烷基 或四氢吡喃基。三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基和四氢吡喃在碘代反应 及碱性消除中稳定好，因叔丁基二甲基硅基和四氢吡喃价格便宜易得，故优选叔丁基二甲 基硅基和四氢吡喃。
[0047]在以上反应中，非极性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷，因二氯甲烷毒性小，故优选 二氯甲烷。
[0048]在以上反应中，碘代试剂选自二乙酰碘苯或其它酰基碘苯，优选二乙酰碘苯。
[0049]通用消除反应使用的有机碱，如三乙胺（pka 10.32)和N，N_二异丙基乙胺（pka 11.05)的碱性不够强，消除反应不完全，而DBU(pka 13.2)的碱性能够消除完全，故在以上 反应中，有机碱优选DBU。
[0050] 在本发明的S-Ι或R-I所示化合物的基础上，本发明进一步提供了制备式VI所示化 合物的方法，包括以下反应步骤：
[0051]
[0052] 在具体的实施方式中，所述式VI所示化合物的制备方法包括:将S-Ι或R-I所示化 合物溶于二氯甲烷，加入氧化剂，室温搅拌至反应完全。后处理得到式IV所示化合物。式IV 所示化合物溶于丙酮后，加入溴化钠经三氟化硼乙醚催化溴化得到式V所示化合物。式V所 示化合物在三乙胺存在下与二乙胺反应得到式VI所示化合物。
[0053] 在以上反应中，氧化试剂可选自IBX、Dess-Martin试剂、PDC。其中使用PDC氧化反 应，后处理较为繁琐，需要娃藻土助滤。使用Dess-Martin试剂氧化效果好，但Dess-Mart in 试剂稳定性差，价格高。使用IBX氧化效果好，收率高，后处理简单，且氧化剂使用可回收后 经简单的化学反应后再利用，经济性好，故氧化剂优选IBX。
[0054]在通过本发明的方法得到式VI所示化合物的基础上，本发明进一步提供制备前列 地尔或其它前列腺素衍生物的方法，所述方法包括利用式VI所示化合物通过1，4_加成得到 前列地尔或其它前列腺素衍生物。
[0055]本发明的优点
[0056] 1.本发明提供一种结构全新的环戊烯类化合物以及制备该化合物的新方法；
[0057] 2.本发明的环戊烯类化合物可用于制备前列腺素关键中间体和其衍生物;和
[0058] 3.本发明的方法适用于前列腺素的1，4_加成合成路线中的关键中间体，可以大幅 缩短前列腺素的合成步骤、提高合成效率并降低生产成本。
[0059]下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件，或按照制造厂商所建议的条件。反应中用到的试剂和原材料均为市售可得或可根据现 有技术制备得到。
[0060] 实施例1 · S-Ι的制备(Ri =叔丁基二甲基硅基）
[0061]
[0062] 符化甘物0W-11〈38 · 8g，U · imo 1 j浴卞一虱中阮082： · 0ml)中，加入二乙酰碘苯 (22.6g，0.07mo 1)，搅拌溶解。光照下，分批加入碘（12.7g，0.05mo 1)，搅拌反应液由红棕色 至颜色消失，反应完全。后处理:将反应液倾入含有饱和亚硫酸钠/碳酸氢钠的水溶液中，搅 拌至KI试纸不变蓝。分层，水层用二氯甲烷反提。合并有机层，依次用水洗2次，饱和盐水洗1 次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。将油状物溶于乙腈 (582. Oml)中，加入DBU(50.2g，Ο . 33mol)，室温下搅拌至反应完全。后处理：反应液减压浓 缩，残留物加入乙酸乙酯溶解后，依次用0. lmo 1 /L盐酸洗2次，水洗2次，饱和盐水洗1次，分 层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物上硅胶柱纯化，石油醚： 乙酸乙酯=40:1-20:1洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物:23. Og(收率64.2% )。
[0063] 咕-匪1?(0)(：13)3〇.〇-〇.011((1，12!〇,3〇.75卜0.830((1，18!〇,31.488-1.526(111，2!〇， 52.08(m,lH),54.026-4.037(m,lH),54.301-4.309(s,lH),54.58(brs,lH),55.141-5.190 (d,2H)
[0064] MS(ES+)M+Na 381.2
[0065] 实施例2.S-I的制备(Ri =三甲基硅基）
[0066]
[0067] ~, 一_ , 一…nl)中，加入二乙酰碘苯 (22.6g，0.07mo 1)，搅拌溶解。光照下，分批加入碘（12.7g，0.05mo 1)，搅拌反应液由红棕色 至颜色消失，反应完全。后处理:将反应液倾入含有饱和亚硫酸钠/碳酸氢钠的水溶液中，搅 拌至KI试纸不变蓝。分层，水层用二氯甲烷反提。合并有机层，依次用水洗2次，饱和盐水洗1 次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。将油状物溶于乙腈 (582.0ml)中，加入DBU( 50.2g，0.33mol)室温搅拌至反应完全。后处理:反应液减压浓缩，残 留物加入乙酸乙酯溶解后，依次用0. lmol/L盐酸洗2次，水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有 机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物上硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙 酯=40:1-20:1洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物:6.9g(收率28.05 % )。
[0068] 实施例3 · S-Ι的制备(R!=叔丁基二甲基硅基）
[0069]
[0070] 啊山口切、。，…η、。。·％，。·讀w/tw」一职v丨./vlw….0ml)中，加入二乙酰碘苯 (22.6g，0.07mo 1)，搅拌溶解。光照下，分批加入碘（12.7g，0.05mo 1)，搅拌反应液由红棕色 至颜色消失，反应完全。后处理:将反应液倾入含有饱和亚硫酸钠/碳酸氢钠的水溶液中，搅 拌至KI试纸不变蓝。分