层，水层用二氯甲烷反提。合并有机层，依次用水洗2次，饱和盐水洗1 次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。将油状物溶于乙腈 (582.0ml)中，加入N，N-二异丙基乙胺(42.7g，0.33mo 1)室温搅拌反应。后处理:反应液减压 浓缩，残留物加入乙酸乙酯溶解后，依次用〇 . lmol/L盐酸洗2次，水洗2次，饱和盐水洗1次， 分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物上硅胶柱纯化，石油 醚:乙酸乙酯=40:1 -20:1洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：15.8g(收率44.13 % )。
[0071] 实施例4 · R-I的制备(Ri =叔丁基二甲基硅基）
[0072]
[0073] 将化合物(1?，1〇-11(38.88,0.1111〇1)溶于二氯甲烷（582.〇1111)中，加入二乙酰碘苯 (22.6g，0.07mo 1)，搅拌溶解。光照下，分批加入碘（12.7g，0.05mo 1)，搅拌反应液由红棕色 至颜色消失，反应完全。后处理:将反应液倾入含有饱和亚硫酸钠/碳酸氢钠的水溶液中，搅 拌至KI试纸不变蓝。分层，水层用二氯甲烷反提。合并有机层，依次用水洗2次，饱和盐水洗1 次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。将油状物溶于乙腈 (582.0ml)中，加入DBU( 50.2g，0.33mol)室温搅拌至反应完全。后处理:反应液减压浓缩，残 留物加入乙酸乙酯溶解后，依次用0. lmol/L盐酸洗2次，水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有 机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物上硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙 酯=40:1-20:1洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物:23.8g(收率66.5 % )。
[0074] 4-^^(0)(:13)3-0.093-0((1,12?，δ〇·764-0.835((1，18Η)，δ1.496-1 ·540(ι?，2H)， 52.10(m,1Η),54.025-4.035(m,1Η),54.307-4.31l(s,lH),54.6(brs,lH),55.140-5.193 (d,2H)
[0075] MS(ES+)M+Na 381.17
[0076] 实施例5.R-I的制备（R! =四氢吡喃基）
[0077]
[0078] 将化合物（1?，1?)-11(34.28,0.1111〇1)浴十二氯甲烷（582.〇1111)中，加入二乙酰碘苯 (22.6g，0.07mo 1)，搅拌溶解。光照下，分批加入碘（12.7g，0.05mo 1)，搅拌反应液由红棕色 至颜色消失，反应完全。后处理:将反应液倾入含有饱和亚硫酸钠/碳酸氢钠的水溶液中，搅 拌至KI试纸不变蓝。分层，水层用二氯甲烷反提。合并有机层，依次用水洗2次，饱和盐水洗1 次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。将油状物溶于乙腈 (582.0ml)中，加入DBU( 50.2g，0.33mol)室温搅拌至反应完全。后处理:反应液减压浓缩，残 留物加入乙酸乙酯溶解后，依次用0. lmol/L盐酸洗2次，水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有 机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物上硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙 酯=40:1-20:1洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物:17.3g(收率58.1 % )。
[0079] 匪R(CDC13)S1.533-1 ·859(ι?，14H)，δ2· 278-2 ·439(ι?，1H)，δ3· 516-3 ·583(ι?， 2Η),53.939-3.986(m,2H),54.243-4.300(m,lH),54.470-4.830(m,3H),55.378-5.487(m, 2H)
[0080] MS(ES+)M+Na 321.2
[0081 ] 实施例6.式IV的制备(fo =叔丁基二甲基硅基）
[0082]
[0083] 将化合物（3-1)(35.88,0.1111〇1)溶于二氯甲烷（716.01111)，加入？0〇(188.0 8， 0.5mol)，室温搅拌至反应完全。后处理:反应液加入二氯甲烷(716.0ml)稀释后，加入硅藻 土（179.0g)，搅拌1小时，过滤，滤液依次用0. lmol/L盐酸洗2次，水洗2次，饱和盐水洗1次， 分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物:29.6g(收率83.15 % )。
[0084] 实施例7.式IV的制备(fo =叔丁基二甲基硅基）
[0085]
[0086] 将化合物（1?-1)(35.88,0.1111〇1)溶于二氯甲烷（716.01111)，加入？00(188.0 8， 0.5mol)，室温搅拌至反应完全。后处理:反应液加入二氯甲烷(716.0ml)稀释后，加入硅藻 土（180.0g)，搅拌1小时，过滤，滤液依次用0. lmol/L盐酸洗2次，水洗2次，饱和盐水洗1次， 分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物:29.6g(收率83.15 % )。
[0087] 实施例8.
[0088]将化合物（R-I)(35.8g，0.1mol)溶于二氯甲烷（716.0ml)，加入 Dess-Martin 试剂 (213.0g，0.5mol)，室温搅拌至反应完全。后处理:反应液中加入硫代硫酸钠溶液，搅拌15分 钟后，过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠洗2次，水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫 酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物:30.6g(收率86.0 % )。
[0089] 实施例9.
[0090]将化合物（1?-1)(35.88,0.1111〇1)溶于二氯甲烷（358.01111)，加入18乂（56.0 8， 0.2mol)，加热回流搅拌至反应完全。后处理:反应液冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷淋 洗，滤液依次用饱和碳酸氢钠洗2次，水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干 燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物:32 · 4g (收率91.0%)。[&]0 =+17.86°(0=1.0丙酮）
[0091] ，δ0·832-0·940((1，18Η)，δ2·400-2·442(πι， 2Η),54.285-4.295(m,lH),54.573-4.583(m,lH),55.421-5.428(s,lH),56.101-6.106(s, 1H)
[0092] MS(ES+)M+Na 379.20
[0093] 实施例10.式IV的制备(R1 =四氢吡喃基）
[0094]
[0095] 将化合物（1?-1)(29.88,0.1111〇1)溶于二氯甲烷（298.01111)，加入18乂（56.0 8， 0.2mol)，加热回流搅拌至反应完全。后处理:反应液冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷淋 洗，滤液依次用饱和碳酸氢钠洗2次，水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干 燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物:26.0g(收率87.8 % )。
[0096] 实施例11.式(VI)的制备(fo =叔丁基二甲基硅基）
[0097]
[0098] 将化合物（1￥)(29.88,0.1111〇1)溶于四氢呋喃（298.01111)，加入二乙胺（14.6 8， 0.2mol)，室温搅拌反应。后处理:减压浓缩，残留物正己烷溶解，依次用饱和氯化铵溶液洗2 次，水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物柱 色谱纯得油状物:7.5g(收率25.2 % )。
[0099] 实施例12.式(V)的制备(fo =叔丁基二甲基硅基）
[0100]
[0101] 氮气保护下，将化合物（1￥)(35.68,0.1111〇1)溶于丙酮（356.〇1111)，加入溴化钠 (17. lg，0.166mol)，再加入三氟化硼乙醚（18.5g，0.13mol)，室温搅拌至反应完全。后处理： 将反应液倾入饱和碳酸氢钠溶液中，加入乙酸乙酯搅拌，过滤，分层，水层继续用乙酸乙酯 提取，合并乙酸乙酯层，依次用半饱和盐水洗，饱和亚硫酸钠溶液洗，饱和盐水洗，分层，有 机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物:22.8g(收率74.8 % )。
[0102] 实施例13.式(VI)的制备(R1 =叔丁基二甲基硅基）
[0103]
[0104] 氮气保护下，将化合物（V)(30.5g，0.1mol)溶于正己烷（305.0ml)，加入三乙胺 (5 ·05g，0 · 05mo 1)，再加入二乙胺（14 · 6g，0 · 2mol)，室温搅拌至反应完全。后处理:将反应液 倾入冰的饱和氯化铵水溶液中，搅拌分层，水层用正己烷提取后，合并有机层用饱和氯化铵 水溶液洗三次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物：21.2g(收率 71.3%)〇
[0105] [a]D =+16.8°(文献值[a]2ro =+17.4°C = 1.0，CHC13)
[0106] 1H-NMR(CDC13)5〇-〇.〇l〇(d,6H),5〇.766(s,9H),5〇.825-〇.861(m,6H),5l.98〇-2.030(d，lH)，δ2·275-2.232(m，4H),δ2·635-2.695(dd，lH)，δ2·984(s，2H),δ4·872-4.887 (d,lH),57.134-7.139(s,lH)〇
[0107] MS(ES+)298.06
[0108] 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独 引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可 以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范 围。
【主权项】
1. 下式s-l或R-I所示化合物：式中，Ri是径基保护基团。2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ri为娃烷基或四氨化喃基。3. 如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述娃烷基为叔下基二甲基娃基、叔下基 二苯基娃基、或Ξ乙基娃基;优选叔下基二甲基娃基。4. 权利要求1-3中任一项所述化合物的制备方法，所述方法如W下反应式所示，式中，Ri如权利要求1-3中任一项所述。5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法包括W下步骤： 1) (S，S)-n或(R，R)-n化合物在舰代试剂作用下制得(S，S)-虹或(R，R)-虹化合物;和 2) (S，S)-虹或(R，R)-虹化合物在有机碱作用下制得S-I或R-I化合物。6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤2)中的所述有机碱为DBU。7. -种制备式VI化合物的方法，所述方法如W下反应式所示，其中，Ri如权利要求1-3中任一项所述。8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，S-I或R-I所示化合物经氧化剂氧化得到式IV 化合物，所述氧化剂选自IBX或Dess-Madin试剂或PDC，优选IBX。9. 一种制备前列地尔或其它前列腺素衍生物的方法，所述方法包括利用权利要求7或8 所述的方法得到的式VI化合物，通过1,4-加成制备前列地尔或其它前列腺素衍生物。10. 权利要求1-3中任一项所述的化合物在制备式IV化合物或前列地尔或其它前列腺 素衍生物中的用途。
【专利摘要】本发明提供一种结构全新的式S-I或R-I所示化合物以及该化合物的制备方法。本发明的化合物可用于制备前列腺素关键中间体和其衍生物；本发明的方法适用于前列腺素的1,4-加成合成路线中的关键中间体，可以大幅缩短前列腺素的合成步骤、提高合成效率并降低生产成本。
【IPC分类】C07D309/12, C07C405/00, C07F7/18
【公开号】CN105566376
【申请号】CN201511033297
【发明人】刘向群, 李强, 陈宣福
【申请人】常州博海威医药科技有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月31日