Ila。面代締酷氯可通过已知方法得到， 例如用面化试剂如NBS与链締酸反应，生成相应面代締酸，然后用草酷氯处理得到相应面代 締酷氯。
[0125] W下方案1中的中间体可用中间体IIa相同的方法合成，将甲醇替换为相应的醇 类，运些醇是市售的或可由已知方法得到。
[0126]
[0127]方案 I
[01%]最终，中间体II与市售或可通过已知方法合成得到的仲胺HI反应，得到化合物I。
[0129]
[0130] 在某些情况下，为便于反应发生或避免副反应，上述反应方案的顺序可能不同。W 下实施例的描述便于更全面的理解本发明。运些实施例仅用于说明本发明，并不限制本发 明。
[0131] 中间体的制备
[0。。 中间体A
[0133]
[0134]
[0135]
[0136] 2-氨基-4-氣苯甲酸（3. OOg，19.3moI)与甲酯胺（30mL)的混合物于150°C加热6小 时。将混合物倾入冰水中（1/1) (250mL)。过滤收集固体物，用水洗涂，干燥得到标题化合物 (A-1)，为白色固体。
[0137] MS-ESI(m/z):165[M+扣+。
[0138] 7-氣,-6-硝基睡性腑-4-醇(A-2)
[0139]
[0140] 7-氣哇挫嘟-4-醇(A-I)的浓硫酸（IOOmL)和发烟硝酸（IOOmL)溶液于100°C加热1 小时。冷却后，将溶液倾入冰水中（1.5L)得到6-硝基哇挫嘟-4-醇和8-硝基哇挫嘟-4-醇的 混合物。混合物于乙酸中重结晶得到标题化合物(A-2 )，为黄色固体。
[0141] MS-ESI(m/z):210[M+扣+。
[0142] 4-氯-7-氣,-6-硝基睡性腑(A-3)
[0143
[0144」7-氣-6-硝基哇嗤嘟-4-醇（A-2) (10.45g，50 . OOmmol)在S0C12(200mL)中的混悬 液，在催化量DMF作用下，加热回流3小时得到澄清的溶液。真空除去S0C12得到标题化合物 (A-3)粗品，直接用于下一步反应。
[0145] N-(3-氯-4-氣苯基)-7-氣-6-硝基哇挫嘟-4-胺(A-4)
[0146]
[0147] 向4-氯-7-氣-6-硝基哇挫嘟(A-3)粗品的DCM溶液（IOOmL)中加入3-氯-4-氣苯胺 (7.97旨，54.8111111〇1)的1斗如化25〇1111^溶液。将最终的混合物在室溫下揽拌15111111。加入石油 酸(SOOmL) W确保沉淀完全。过滤收集固体，得到标题化合物(A-4)。
[014 引 MS-ESI(m/z):337[M+扣+。
[0149] N-(3-氯-4-氣苯基)-7-甲氧基-6-硝基哇挫嘟-4-胺(A-5)
[0150]
[0151] 在化保护及冷水浴条件下，向化0Me(28. Og, 518mmol)的无水MeO田容液（1.5L)中加 入N-(3-氯-4-氣苯基)-7-氣-6-硝基哇挫嘟-4-胺(4-4)(72.76旨，219111111〇1)。除去冷水浴并 将混合物加热回流比。将反应物冷却至室溫并加水直至产物沉淀。过滤收集固体，并用水和 化2〇洗涂，干燥得到标题化合物(A-5)，为黄色固体。
[0152] MS-ESI(m/z):349[M+H]+。
[015? 1 M4_/q_#r_/l_鱼?世甘'Lv_m4sr甘'^化tTAlA^&_/l A_e、
[01扣
[01巧」 向n-(3-氯-4-氣苯基）-7-甲氧基-6-硝基唾挫嘟-4-胺(A-5)(31.81g，91.22mmol) 的THF溶液中加入雷尼儀(4g)。混合物在此气球条件下室溫揽拌12h。过滤除去催化剂。将滤 液浓缩至约50mL。缓慢加入HC1/EA后再加入MT肥。过滤收集沉淀物，干燥得到标题化合物 (A-6)的盐酸盐。
[0156] MS-ESI(m/z):319[M+扣+。
[0157] 化)-4-漠-N-(4-(3-氯-4-氣苯胺)-7-甲氧基哇挫嘟-6-基)下-2-締酷胺（中间体 A)
[015 引
[0159] 向己豆酸（10.0 g，116mmoI)的CC^溶液（100血）中加入N-漠代班巧酷亚胺（21.4g， 120mmol)，随后加入过氧化苯甲酯(0.20g，0.83mmol)。将混合物回流4.化后，冷却至室溫。 将混合物保存在冰箱中过夜。将晶体滤出并将滤液浓缩。残留物从己烧中重结晶得到化)- 4-漠下-2-締酸，为白色固体。
[0160] 向化）-4-漠下-2-締酸（0.825g，5. OOmmol)的 DCM 溶液（IOmL)中加入（COCl )2 (1.27g，10.0 mmo 1 )，随后加入DMF(约50化）。混合物在室溫下揽拌4.化。浓缩溶剂，残留物重 新溶解在5mL THF中（溶液A)。
[0161 ]在0 °C 下，向A-6 (SOOmg，2.25mmol)的THF( IOmL)，EtOAc( IOmL)和饱和化HC03 (40mL)混合物中，揽拌下滴加溶液A。然后在室溫下揽拌混合物30min。分离有机层，水层用 化0Ac(40mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涂，经NasS化干燥并旋蒸。残留物经柱层析纯化 (洗脱剂:己烧/EtOAc = 2:1 )，得到标题化合物（中间体A )，为黄色固体。
[0162] MS-ESI(m/z):465[M+l]+。
[016；3] 中间体B
[0164] 化)-4-漠-N-(4-( (3-氯-4-氣苯基）氨基）-7-乙氧基哇挫嘟-6-基）下-2-締酷胺
(中间代D ^
[01 化]
[0166] 参照中间体A的合成方法，将甲醇替换为乙醇，制备中间体B。
[0167] 中间体C
[01側化)-4-漠-N-(4-((3-氯-4-氣苯基)氨基)-7-(环丙基甲氧基)哇挫嘟-6-基)下-2-締酷胺（中间体C)
[0169]
[0170] 参照中间体A的合成方法，将甲醇替换为环丙基甲醇，制备中间体C。
[0171] 中间体D
[0172] 化)-4-漠-N-(4-((3-氯-4-氣苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)哇挫嘟-6-基)下- 2-締酷胺（中间体D)
[0173]
[0174] 参照中间体A的合成方法，将甲醇替换为2-甲氧基乙醇，制备中间体D。
[01巧]中间体E
[017W (S，E)-4-漠-N-(4-((3-氯-4-氣苯基)氨基)-7-((四氨巧喃-3-基)氧基)哇挫嘟-6-基)下-2-締酷胺（中间体E)
[0177：
[0178] 参照中间体A的合成方法，将甲醇替换为(S)-四氨巧喃-3-醇，制备中间体E。
[0179] 中间体F
[0"
[0181] (R)-I-U-漠乙氧基)-3-氯丙基-2-醇(F-I)
[0182
[0183J 仕AfcTU h，问;娱^昭咖L，iyi.細moJJ神BF3 ? Et20(0.45mL，3.2mmol)的溶 液中滴加(R)-2-(氯甲基)环氧乙烧。反应混合物于45°C下加热化。然后冷却至室溫，将乙酸 (IOOmL)加入混合物。该溶液用水洗涂，用化2S04干燥，并浓缩得到标题化合物(F-1 )，为浅栋 色液体。
[0185]
[0184] (R)-2-((2-漠乙氧基）甲基)环氧乙烧(F-2)
[0186] f 液(7.6血）中滴加(1〇-1-(2-漠乙 氧基) 5°C下揽拌化。然后加入乙酸和水。 分离^ 合物(F-2)，为浅栋色液体。
[0187]
[018 引
[0189] 室溫下，将(R)-2-((2-漠乙氧基）甲基）环氧乙烧(F-2K5.5g，41mmol)加入化OH水 溶液(4.09g，102mmol，40血）。混合物加热至90°C，并揽拌化。在所得混合物中加入固体K2CO3 至饱和，用DCM(6 X 40mL)萃取。合并的有机层用Na2S〇4干燥并浓缩。残留物经柱层析分离，用 化OAc/石油酸(2:1~3:1)洗脱，得到标题化合物(F-3)，为澄清液体。
[0190] (R，E)-N-(7-((l，4-二氧六环-2-基）甲氧基)-4-(3-氯-4-氣苯基氨基)哇挫嘟-6-
基）-/L-迫下其_9-惊邮日舍由巧化F'I [0191
[0192] 参照中间体A的合成方法，将甲醇替换为F-3，制备中间体FdMS-ESI (m/z): 551 (M+ 1) +。
[019；3] 中间体G
[0194] (S，E)-N-(7-( (1，4-二氧六环-2-基）甲氧基)-4-((3-氯-4-氣苯基)氨基)哇挫嘟-^)-4-漠下基-2-締醜胺（中间体G)
[0195
[0196] 参照中间体F的合成方法，将(R)-2-(氯甲基)环氧乙烧替换为（S)-2-(氯甲基)环 氧乙烧，制备中间体G。
[0197] 中间体H
[0198]
[0199]
[0200]
[0201] 向2,5-二氨-巧喃（7. OOg, IOOmmol)的 DCM(IOOmL)溶液中一次性加入加 2(0Ac)4 (0.22g，0. SOmmol )。在2.化内，向上述溶液中滴加重氮乙酸乙醋（12. OmL, 0.1mol)的DCM (50mL)溶液。反应混合物室溫下揽拌15h。然后在混合物中加入硅胶(20g)，剧烈揽拌5分钟 后，真空浓缩混合物，经快速柱层析分离，用己烧/EtOAc( 10:0~10:1)洗脱得到标题化合物 H-I(6.Og)O
[0202] 口 W 锭盐一TX「Q 1 n口恰-G-iM:田而貴巧-2)
[0203
[0204]于(TC，向H-l(3.10邑，20.0111111〇1)的1'册（401111^)溶液中滴加^41化的1'册溶液 (15.0血，2. OM，30.0 mmo 1)。混合物升至室溫并揽拌化。重新降溫至(TC后，在上述混合物中 分3次小屯、加入化S〇4 ? 10出O(IOg),剧烈揽拌混合物化，用MgS〇4干燥。过滤并真空浓缩得到 标题化合物H-2(2.1g)。
[02 化]化)-N-(7-((lR，5S，6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲氧基)-4-(3-氯-4-氣苯 基氨基)哇挫嘟-6-基)-4-漠下基-2-締酷胺（中间体H)
[0206]
[0207]参照中间体A的合成方法，将甲醇替换为H-2，制备中间体H。
[020引实施例1
[0209] 化)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-甲氧基哇挫嘟-6-基)-4-(2-(?甲基)氮杂环 下-1-基)下-2-締酷胺（1)
[0210]
[0別。氮杂环下烧-2-基甲醇盐酸盐（Ia)
[0212]
[0213] 参照J. Med. Chem. 2008，51，948-956中描述的制备过程制备标题化合物。
[0214] 化)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-甲氧基哇挫嘟-6-基)-4-(2-(?甲基)氮杂环 下-1-基)下-2-締酷胺（1)
[091Sl
[0216] 在室溫下，将氮杂环下烧-3-基甲醇盐酸盐（Ia) (50mg，0.4mmo 1)和化2C〇3 (IOOmg， 0.8mmoI)在DMF(3mL)中的混合物揽拌0.5h，然后加入中间