β-熊果苷的制备方法
【专利摘要】本发明涉及精细化工领域，提供一种β?熊果苷的制备方法。本发明以无水葡萄糖为原料，醋杆作为乙酰化试剂，反应产物经蒸去醋酸和醋酐后，采用乙醇直接结晶处理，制得β?五乙酰葡萄糖。以三氟化硼乙醚和三乙胺作为催化剂，甲苯和二氯甲烷作为溶剂，β?五乙酰葡萄糖与对苯二酚缩合，制得β?四乙酰熊果苷，再乙酰化，得到β?五乙酰熊果苷。β?五乙酰熊果苷经过甲醇、甲醇钠脱乙酰基，制得β?熊果苷粗品，再通过活性炭脱色、石油醚洗涤、乙醇和水得合溶剂重结晶处理，得到本发明产品β?熊果苷。本发明β?熊果苷含量纯度达99.8％，苯二甲酚小于2ppm，重金属含量小于10ppm。
【专利说明】
β-熊果苷的制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及精细化工领域，特别涉及一种β-熊果苷的制备方法。
【背景技术】
[0002]β-熊果苷的来源大致要可分为天然植物提取、植物组织培养、酶转化法和化学合成四种方法来制备，前三种方法受到产率低、操作复杂、成本高等因素的制约尚无法工业化生产，目前市场β-熊果苷均来自化学合成。
[0003 ]化学合成β_熊果苷的方法主要有:直接反应法、乙酰化糖法和乙酰卤糖法。直接反应法最简单，在酸性催化剂的存在下，糖与对苯二酚共热缩合，产物为糖苷异构体的混合物，该方法不适合制备二糖，二糖在酸性条件下易水解。酸性催化剂可以是氯化氢、阳离子树脂。氯化氢作为催化剂，需要碳酸银来除氯。阳离子树脂反应完毕后可过滤，所得滤液在室温下通过分步结晶法制得糖苷。
[0004]目前，最为广泛的应用是用三氟化硼乙醚催化反应，得到β-五乙酰熊果苷后再经脱乙酰基，得熊果苷，在工艺优化的情况下，以葡萄糖计，合成的熊果苷总收率不超过60 % ο其部分母液中原料，未完全酰化产物及部分五乙酰熊果苷被作为三废处理掉，从而极大增加了原材料的消耗和生产成本。
[0005]专利文件201310198709，“一种改进的β-熊果苷制备方法”，提供了一种合成工艺，提高了β-熊果苷收率10%以上。随着β-熊果苷的工业化生产，以过不断改进，其含量高达99.5%以上，然而，人工合成方法制备β-熊果苷，虽然克服了天然提取法的许多不足，但是采用了对人体有害的氢醌为原料，因此对合成品的定量和定性检测，控制β-熊果苷的质量是必要的。工业生产和应用中β-熊果苷纯度要求彡99.5%，对苯二酚含量要求小于2ppm，重金属含量要求小于lOppm。
【发明内容】
[0006]本发明的目的就是解决上述的技术问题，提供一种β_熊果苷的制备方法，大大提高熊果苷的得率以及纯度，同时降低生产成本。
[0007]本发明的技术问题主要通过下述技术方案得以解决:
[0008]β-熊果苷的制备方法，其主要原材料包括:对苯二酚，醋酐，葡萄糖(99.99%)，甲苯，二氯甲烷，乙醇，甲醇，三乙胺，醋酸钠，甲醇纳，三氟化硼乙醚；
[0009]其工艺步骤为:
[0010]a.醋酐1500?2500份、醋酸钠35?45份加至5000L夹套反应釜，然后分两次加入共550?700份葡萄糖，常压100?130°C保温4h，反应结束后在95°C/-0.080Mpa减压蒸馏，回收醋酸和醋酐，降温后在浓缩产物中加入乙醇，物料打入结晶釜，母液引入β-五乙酰葡萄糖晶种，并控制冷却速度，在10?35°C结晶24h，再经离心分离，滤饼用去离子水洗涤两次后烘干12h，得到β-五乙酰葡萄糖，母液蒸馏回收乙醇；
[0011]b.甲苯500?570份、二氯甲烷80?120公斤至2000L反应釜，投入对茶二酚以及650?800份五乙酰葡萄糖，在氮气保护下常压保温I小时，后投入10?14份三乙胺、45?50份三氟化硼乙醚，升温至30?40°C，常压保温10h，再加入250?300份醋酐反应2h，物料打入结晶釜冷却结晶，温度控制在15?20°C，结晶12h，离心分离，滤饼洗涤后得结晶，再烘干12h，得到β-五乙酰熊果苷，母液减压蒸馏(90°C /-0.0SOMpa)回收甲苯和二氯甲烷；
[0012]c.甲醇钠1.5?2份，甲醇180?210份至2000L反应釜，将70?90份β-五乙酰熊果苷投入反应釜中，50 °C下反应2h，在45?50 0C/-0.080Mpa减压蒸馏，当蒸出甲醇，加30?40份水，再加亚硫酸钠和活性炭进行脱色处理lh，过滤，滤液调整PH = 6.5，5?10°C冷却结晶12h，离心过滤，滤饼烘干5h，得到β-熊果苷粗，得率94.2 %。
[0013]d.将β-熊果苷粗品20?30份投入500L反应釜中，用石油醚洗涤和干燥处理后，加入120?150份乙醇、150?180份水，乙醇/水质量比为9:11，再加亚硫酸钠和活性炭，80?85°C保温3h进行脱色、过滤，滤液调整ΡΗ=6.5，5?10°C重结晶12h，离心过滤，滤饼烘干12h，得成品β-熊果苷，得率95.2%,母液进入乙醇回收釜，在60 0C/-0.050Mpa减压蒸馏回收乙醇。
[0014]最为优选的工艺步骤为:
[0015]a.醋酐2000份、醋酸钠40份加至5000L夹套反应釜，然后分两次加入616份葡萄糖，常压100?130°C保温4h，反应结束后在95°C/_0.080Mpa减压蒸馏，回收醋酸和醋酐，降温后在浓缩产物中加入乙醇，物料打入结晶釜，母液引入五乙酰葡萄糖晶种，并控制冷却速度，在10?35°C结晶24h，再经离心分离，滤饼用去离子水洗涤两次后烘干12h，得到β-五乙酰葡萄糖，母液蒸馏回收乙醇；
[0016]b.甲苯535份、二氯甲烷113公斤至2000L反应釜，投入对茶二酚以及720份五乙酰葡萄糖，在氮气保护下常压保温I小时，后投入12份三乙胺、48份三氟化硼乙醚，升温至30?40°C，常压保温10h，再加入270份醋酐反应2h，物料打入结晶釜冷却结晶，温度控制在15?20°C，结晶12h，离心分离，滤饼洗涤后得结晶，再烘干12h，得到β-五乙酰熊果苷，母液减压蒸馏(90 0C /-0.080Mpa)回收甲苯和二氯甲烷；
[0017]C.甲醇钠1.8份，甲醇193份至2000L反应釜，将80份β-五乙酰熊果苷投入反应釜中，50 °C下反应2h，在45?50 °C /-0.080Mpa减压蒸馏，当蒸出甲醇，加36份水，再加亚硫酸钠和活性炭进行脱色处理Ih，过滤，滤液调整PH=6.5，5?10°C冷却结晶12h，离心过滤，滤饼烘干5h，得到β-熊果苷粗，得率94.2 %。
[0018]d.将β-熊果苷粗品25份投入500L反应釜中，用石油醚洗涤和干燥处理后，加入133份乙醇、162份水，乙醇/水质量比为9:11，再加亚硫酸钠和活性炭，80?85°C保温3h进行脱色、过滤，滤液调整PH=6.5，5?10 °C重结晶12h，离心过滤，滤饼烘干12h，得成品β-熊果苷，得率95.2%,母液进入乙醇回收釜，在60°C/-0.050Mpa减压蒸馏回收乙醇。
[0019]本发明以无水葡萄糖为原料，醋杆作为乙酰化试剂，反应产物经蒸去醋酸和醋酐后，采用乙醇直接结晶处理，制得β-五乙酰葡萄糖。以三氟化硼乙醚和三乙胺作为催化剂，甲苯和二氯甲烷作为溶剂，β-五乙酰葡萄糖与对苯二酚缩合，制得β-四乙酰熊果苷，再乙酰化，得到β-五乙酰熊果苷。β-五乙酰熊果苷经过甲醇、甲醇钠脱乙酰基，经活性炭脱色结晶制得熊果苷粗品，再通过活性炭脱色、石油醚洗涤、乙醇和水复合溶剂重结晶处理，得到本发明产品β-熊果苷。β-熊果苷含量纯度达99.8%，苯二甲酚小于2ppm，重金属含量小于1ppm0
[0020]本发明的有益效果是:采用乙醇直接结晶处理β-五乙酰葡萄糖脱醋酐和醋酸后的产物，通过石油醚洗涤、乙醇和水得合溶剂重结晶相结合的手段，获得良好的纯化熊果苷的效果，大大提高熊果苷的得率。
【附图说明】
[0021]图1为本发明工艺流程图。
【具体实施方式】
[0022]下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
[0023]实施例1:
[0024]I)醋酐2000kg、醋酸钠40kg加至5000L夹套反应釜，然后分两次加入616kg葡萄糖，常压100?130°C保温4h，反应结束后在95°C/-0.080Mpa减压蒸馏，回收醋酸和醋酐。降温后在浓缩产物中加入乙醇，物料打入结晶釜，母液引入五乙酰葡萄糖晶种，并控制冷却速度，在10?35°C结晶24h，再经离心分离，滤饼用去离子水洗涤两次后烘干12h，得到β-五乙酰葡萄糖，得率92.5%ο母液蒸馏回收乙醇。
[0025]2)甲苯535kg、二氯甲烷113公斤至2000L反应釜，投入对茶二酚以及720kg五乙酰葡萄糖，在氮气保护下常压保温I小时，后投入12kg三乙胺、48kg三氟化硼乙醚，升温至30?40°C，常压保温10h，再加入270kg醋酐反应2h，物料打入结晶釜冷却结晶，温度控制在15?20°C，结晶12h，离心分离，滤饼洗涤后得结晶，再烘干12h，制得β-四乙酰熊果苷，再乙酰化，得到β-五乙酰熊果苷，得率83.6%。母液减压蒸馏(90°C/_0.0SOMpa)回收甲苯和二氯甲烷。
[0026]3)甲醇钠1.8kg，甲醇193kg至2000L反应釜，将8Okg0-五乙酰熊果苷投入反应釜中，50 °C下反应2h，在45?50 °C /-0.080Mpa减压蒸馏，当蒸出甲醇，加36kg水，再加亚硫酸钠和活性炭进行脱色处理Ih，过滤，滤液调整PH=6.5，5?10°C冷却结晶12h，离心过滤，滤饼烘干5h，得到β-熊果苷粗，得率94.2 %。
[0027]4)将β-熊果苷粗品25kg投入500L反应釜中，用石油醚洗涤和干燥处理后，加入133kg乙醇、162kg水，乙醇/水质量比为9: 11，再加亚硫酸钠和活性炭，80?85 °C保温3h进行脱色、过滤，滤液调整PH = 6.5，5?1 °C重结晶12h，离心过滤，滤饼烘干12h，得成品β_熊果苷，得率95.2%,母液进入乙醇回收釜，在60°C/-0.050Mpa减压蒸馏回收乙醇。
[0028]实施例2:
[0029]I)醋酐1500kg、醋酸钠35kg加至5000L夹套反应釜，然后分两次加入580kg葡萄糖，常压100?130°C保温4h，反应结束后在95°C/-0.080Mpa减压蒸馏，回收醋酸和醋酐。降温后在浓缩产物中加入乙醇，物料打入结晶釜，母液引入五乙酰葡萄糖晶种，并控制冷却速度，在10?35°C结晶24h，再经离心分离，滤饼用去离子水洗涤两次后烘干12h，得到β-五乙酰葡萄糖，得率92.5%ο母液蒸馏回收乙醇。
[0030]2)甲苯500kg、二氯甲烷80公斤至2000L反应釜，投入对茶二酚以及650kg五乙酰葡萄糖，在氮气保护下常压保温I小时，后投入1kg三乙胺、45kg三氟化硼乙醚，升温至30?400C，常压保温1h，再加入250kg醋酐反应2h，物料打入结晶釜冷却结晶，温度控制在15?200C，结晶12h，离心分离，滤饼洗涤后得结晶，再烘干12h，得到β-五乙酰熊果苷，得率83.6 %。母液减压蒸馏(90 0C /-0.080Mpa)回收甲苯和二氯甲烷。[0031 ] 3)甲醇钠1.5kg，甲醇180kg至2000L反应釜，将7Okg0-五乙酰熊果苷投入反应釜中，50 °C下反应2h，在45?50 °C /-0.080Mpa减压蒸馏，当蒸出甲醇，加30kg水，再加亚硫酸钠和活性炭进行脱色处理Ih，过滤，滤液调整PH=6.5，5?10°C冷却结晶12h，离心过滤，滤饼烘干5h，得到β-熊果苷粗，得率94.2 %。
[0032]4)将β-熊果苷粗品20kg投入500L反应釜中，用石油醚洗涤和干燥处理后，加入120kg乙醇、150kg水，乙醇/水质量比为9:11，再加亚硫酸钠和活性炭，80?85°C保温3h进行脱色、过滤，滤液调整PH = 6.5，5?1 °C重结晶12h，离心过滤，滤饼烘干12h，得成品β_熊果苷，得率95.2%,母液进入乙醇回收釜，在60°C/-0.050Mpa减压蒸馏回收乙醇。
[0033]实施例3:
[0034]I)醋酐2500kg、醋酸钠45kg加至5000L夹套反应釜，然后分两次加入700kg葡萄糖，常压100?130°C保温4h，反应结束后在95°C/-0.080Mpa减压蒸馏，回收醋酸和醋酐。降温后在浓缩产物中加入乙醇，物料打入结晶釜，母液引入五乙酰葡萄糖晶种，并控制冷却速度，在10?35°C结晶24h，再经离心分离，滤饼用去离子水洗涤两次后烘干12h，得到β-五乙酰葡萄糖，得率92.5%ο母液蒸馏回收乙醇。
[0035]2)甲苯570kg、二氯甲烷100公斤至2000L反应釜，投入对茶二酚以及800kg五乙酰葡萄糖，在氮气保护下常压保温I小时，后投入14kg三乙胺、49kg三氟化硼乙醚，升温至30?40°C，常压保温10h，再加入300kg醋酐反应2h，物料打入结晶釜冷却结晶，温度控制在15?20°C，结晶12h，离心分离，滤饼洗涤后得结晶，再烘干12h，制得β-四乙酰熊果苷，再乙酰化，得到β-五乙酰熊果苷，得率83.6%。母液减压蒸馏(90°C/_0.0SOMpa)回收甲苯和二氯甲烷。
[0036]3)甲醇钠1.9kg，甲醇200kg至2000L反应釜，将9Okg0-五乙酰熊果苷投入反应釜中，50 °C下反应2h，在45?50 °C /-0.080Mpa减压蒸馏，当蒸出甲醇，加40kg水，再加亚硫酸钠和活性炭进行脱色处理Ih，过滤，滤液调整PH=6.5，5?10°C冷却结晶12h，离心过滤，滤饼烘干5h，得到β-熊果苷粗，得率94.2 %。
[0037]4)将β-熊果苷粗品30kg投入500L反应釜中，用石油醚洗涤和干燥处理后，加入150kg乙醇、170kg水，乙醇/水质量比为9:11，再加亚硫酸钠和活性炭，80?85°C保温3h进行脱色、过滤，滤液调整PH = 6.5，5?1 °C重结晶12h，离心过滤，滤饼烘干12h，得成品β_熊果苷，得率95.2%,母液进入乙醇回收釜，在60°C/-0.050Mpa减压蒸馏回收乙醇。
[0038]本实施例只是本发明示例的实施方式，对于本领域内的技术人员而言，在本发明公开了应用方法和原理的基础上，很容易做出各种类型的改进或变化，而不仅限于本发明上述【具体实施方式】所描述的配方及工艺，因此前面描述的方式只是优选方案，而并不具有限制性的意义，凡是依本发明所作的等效变化与修改，都在本发明权利要求书的范围保护范围内。
【主权项】
1.β-熊果苷的制备方法，其主要原材料包括:对苯二酚，醋酐，葡萄糖，甲苯，二氯甲烷，乙醇，甲醇，三乙胺，醋酸钠，甲醇纳，三氟化硼乙醚； 其工艺流程是:以无水葡萄糖为原料，醋杆作为乙酰化试剂，反应产物经蒸去醋酸和醋酐后，采用乙醇直接结晶处理，制得β-五乙酰葡萄糖；以三氟化硼乙醚和三乙胺作为催化剂，甲苯和二氯甲烷作为溶剂，β-五乙酰葡萄糖与对苯二酚缩合，制得β-四乙酰熊果苷，再乙酰化，得到β-五乙酰熊果苷;β-五乙酰熊果苷经过甲醇、甲醇钠脱乙酰基，经活性炭脱色结晶制得β-熊果苷粗品；再通过活性炭脱色、石油醚洗涤、乙醇和水复合溶剂重结晶处理，得到本发明产品β-熊果苷； 其工艺步骤为: a.醋酐1500?2500份、醋酸钠35?45份加至5000L夹套反应釜，然后分两次加入共550?700份葡萄糖，常压100?130 °C保温4h，反应结束后在95°C/_0.080Mpa减压蒸馏，回收醋酸和醋酐，降温后在浓缩产物中加入乙醇，物料打入结晶釜，母液引入五乙酰葡萄糖晶种，并控制冷却速度，在10?35°C结晶24h，再经离心分离，滤饼用去离子水洗涤两次后烘干12h，得到β-五乙酰葡萄糖，母液蒸馏回收乙醇； b.甲苯500?570份、二氯甲烷80?120公斤至2000L反应釜，投入对茶二酚以及650?800份五乙酰葡萄糖，在氮气保护下常压保温I小时，后投入10?14份三乙胺、45?50份三氟化硼乙醚，升温至30?40°C，常压保温10h，再加入250?300份醋酐反应2h，物料打入结晶釜冷却结晶，温度控制在15?20 °C，结晶12h，离心分离，滤饼洗涤后得结晶，再烘干12h，得到β-五乙酰熊果苷，母液减压蒸馏(90°C /-0.0SOMpa)回收甲苯和二氯甲烷； c.甲醇钠1.5?2份，甲醇180?210份至2000L反应釜，将70?90份β-五乙酰熊果苷投入反应釜中，50 °C下反应2h，在45?50 °C /-0.080Mpa减压蒸馏，当蒸出甲醇，加30?40份水，再加亚硫酸钠和活性炭进行脱色处理lh，过滤，滤液调整PH=6.5，5?10°C冷却结晶12h，离心过滤，滤饼烘干5h，得到β-熊果苷粗； d.将β_熊果苷粗品20?30份投入500L反应釜中，用石油醚洗涤和干燥处理后，加入120?150份乙醇、150?180份水，乙醇/水质量比为9:11，再加亚硫酸钠和活性炭，80?85°C保温3h进行脱色、过滤，滤液调整PH = 6.5，5?10°C重结晶12h，离心过滤，滤饼烘干12h，得成品β-熊果苷，母液进入乙醇回收釜，在60 °C /-0.050Mpa减压蒸馏回收乙醇。2.根据权利要求1所述的β_熊果苷的制备方法，其工艺步骤为: a.醋酐2000份、醋酸钠40份加至5000L夹套反应釜，然后分两次加入616份葡萄糖，常压100?130°C保温4h，反应结束后在95°C/-0.080Mpa减压蒸馏，回收醋酸和醋酐，降温后在浓缩产物中加入乙醇，物料打入结晶釜，母液引入五乙酰葡萄糖晶种，并控制冷却速度，在10?35°C结晶24h，再经离心分离，滤饼用去离子水洗涤两次后烘干12h，得到β-五乙酰葡萄糖，母液蒸馏回收乙醇； b.甲苯535份、二氯甲烷113公斤至2000L反应釜，投入对茶二酚以及720份五乙酰葡萄糖，在氮气保护下常压保温I小时，后投入12份三乙胺、48份三氟化硼乙醚，升温至30?40°C，常压保温10h，再加入270份醋酐反应2h，物料打入结晶釜冷却结晶，温度控制在15?20°C，结晶12h，离心分离，滤饼洗涤后得结晶，再烘干12h，得到β-五乙酰熊果苷，母液减压蒸馏(90 0C /-0.080Mpa)回收甲苯和二氯甲烷； c.甲醇钠1.8份，甲醇193份至2000L反应釜，将80份β-五乙酰熊果苷投入反应釜中，50°C下反应2h，在45?50°C/-ο.080Mpa减压蒸馏，当蒸出甲醇，加36份水，再加亚硫酸钠和活性炭进行脱色处理Ih，过滤，滤液调整PH = 6.5，5?10 °C冷却结晶12h，离心过滤，滤饼烘干5h，得到β-熊果苷粗； d.将β_熊果苷粗品25份投入500L反应釜中，用石油醚洗涤和干燥处理后，加入133份乙醇、162份水，乙醇/水质量比为9:11,再加亚硫酸钠和活性炭，80?85 °C保温3h进行脱色、过滤，滤液调整PH = 6.5，5?1 °C重结晶12h，离心过滤，滤饼烘干12h，得成品β_熊果苷，母液进入乙醇回收釜，在60°C/_0.050Mpa减压蒸馏回收乙醇。
【文档编号】C07H1/00GK105968149SQ201610298135
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年5月6日
【发明人】李全良, 祝汉平
【申请人】江西金顿香料有限公司