专利名称：高纯度德克萨卟啉金属配合物的制作方法
技术领域：
本文公开了高纯度德克萨卟啉(Texaphyrin)金属配合物，这类配合物的制备方法和这类高纯度德克萨卟啉金属配合物在治疗疾病、病症和疾患(包括癌症和动脉粥样硬化)中的应用。
背景技术：
癌症是对现代社会的严重威胁。每年全世界有超过1000万人被诊断为癌症，据估计到2020年为止，每年这一数量将增长至1500个新病例。癌症每年导致6百万人死亡或全世界有12％的死亡病例。目前的治疗选择通常有限，但广泛使用。在美国每年新近诊断患有癌症的120万患者中，约50％使用放疗治疗作为最初疾病控制的组成部分。在美国患有复发性癌症的约150,000个另外的患者可以每年接受放疗。在美国每年对约350,000个癌症患者给予化疗。
高水平的循环胆固醇与动脉粥样硬化相关，它可以导致威胁生命的对心脏和脑血管的阻塞。不稳定的绞痛、心肌梗死(心脏病发作)和缺血性猝死仍然是发达国家中发病率和死亡率的主要原因。目前的估计表明在美国每年有110万人具有新生或复发性冠心病发作，并且这些患者中超过45％可能死于冠心病发作。
德克萨卟啉为具有包含几种金属原子之一的环形化学结构的小分子。德克萨卟啉分子的物理和化学特性根据环的特性或插入环的金属原子的类型决定。设计德克萨卟啉是为了选择性集中在患病组织，诸如肿瘤细胞和血管内的粥样硬化斑块。在患病细胞内，德克萨卟啉阻断细胞代谢中的关键步骤并且破坏生物活动过程。设计德克萨卟啉是为了对广泛的疾病提供有价值的治疗手段。可以将它们用于治疗各种疾病，包括癌症，动脉粥样硬化和心血管疾病和潜在性的神经变性疾病、炎性疾病和HIV/AIDS。
发明内容
本文公开了包含高纯度德克萨卟啉金属配合物的组合物，其中在德克萨卟啉配合物上的取代基的一致性是样品中所有德克萨卟啉配合物上至少约98％的取代基相同。还公开了包含高纯度德克萨卟啉配合物的高纯度合成前体的组合物。本文还公开了合成这类高纯度德克萨卟啉金属配合物和这类高纯度前体的方法。本文还公开了用于使芳族部分聚乙二醇化的方法，其中在芳族部分上聚(乙二醇)取代基的一致性是样品中所有芳族部分上的取代基至少约98％相同。本文还公开了包含这类高纯度德克萨卟啉金属配合物的药物组合物。本文还公开了治疗人体患者病症、疾病或疾患的方法，包括对该患者给予有效量的这类高纯度德克萨卟啉金属配合物。
本文公开的第一个方面为高纯度组合物，其包含式1化合物
其中M为选自Gd+3和Lu+3的三价金属阳离子；X各自独立地选自OH-，AcO-，Cl-，Br-，I-，F-，H2PO4-，ClO-，ClO2-，ClO3-，ClO4-，HCO3-，HSO4-，NO3-，N3-，CN-，SCN-和OCN-；R3，R4，R5，R6，R7和R8独立地为H，OH，CnH(2n+1)Oy或OCnH(2n+1)Oy，且R1，R2独立地为H或C1-C6烷基，其中R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一个为CnH(2n+1)Oy或OCnH(2n+1)Oy，其具有至少一个羟基取代基；n为1-11的正整数；y为0或小于或等于n的正整数；x各自独立地选自2、3、4、5和6；其中在该组合物中至少约98.4％的式1化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，M为Gd+3。在一个实施方案中，R4和R7为C3H6OH；R5和R6为C2H5；R3和R8为CH3；R1和R2为H。在一个实施方案中，x各自为3。在一个实施方案中，X各自为AcO-。在另一个实施方案中，M为Lu+3。在一个实施方案中，R4和R7为C3H6OH；R5和R6为C2H5；R3和R8为CH3；R1和R2为H。在一个实施方案中，x各自为3。在一个实施方案中，X各自为AcO-。在另一个或可选择的实施方案中，X各自选自糖衍生物，胆固醇衍生物，PEG酸，有机酸，有机硫酸盐，有机磷酸盐，磷酸盐或无机配体。在另一个或可选择的实施方案中，X来源于酸，该酸选自葡糖酸，葡糖醛酸，胆酸，脱氧胆酸，甲基膦酸，苯基膦酸，磷酸，甲酸，丙酸，丁酸，戊酸，3，6，9-三氧代癸酸，3，6-二氧代庚酸，2，5-二氧代庚酸，甲基戊酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯甲酸，水杨酸，3-氟苯甲酸，4-氨基苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸和对-甲苯-磺酸。
在一个实施方案中，在该组合物中至少约98.4％的式1化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约98.7％的式1化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99％的式1化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99.3％的式1化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99.5％的式1化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约98.7％的式1化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99％的式1化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99.3％的式1化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99.5％的式1化合物具有相同的结构。
本文公开的第二个方面为高纯度组合物，包含式2化合物及其可接受的酸加成盐
其中R3，R4，R5，R6，R7和R8独立地为H，OH，CnH(2n+1)Oy或OCnH(2n+1)Oy，且R1，R2独立地为H或C1-C6烷基，其中R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一个为CnH(2n+1)Oy或OCnH(2n+1)Oy，具有至少一个羟基取代基；n为1-11的正整数；y为0或小于或等于n的正整数；x各自独立地选自2、3、4、5和6；其中在该组合物中至少约98.4％的式2化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，R4和R7为C3H6OH；R5和R6为C2H5；R3和R8为CH3；R1和R2为H。在一个实施方案中，x各自为3。在一个实施方案中，可接受的酸加成盐选自盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对-甲苯磺酸和水杨酸。在一个实施方案中，可接受的酸加成盐为盐酸盐。
在一个实施方案中，在该组合物中至少约98.4％的式2化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约98.7％的式2化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99％的式2化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99.3％的式2化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99.5％的式2化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约98.7％的式2化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99％的式2化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99.3％的式2化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99.5％的式2化合物具有相同的结构。
本文公开的第三个方面为高纯度组合物，包含式4化合物
其中R1和R2独立地为H或C1-C6烷基；x各自独立地选自2、3、4、5和6；且其中在该组合物中至少约98.4％的式4化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，R1和R2为H。在一个实施方案中，x各自为3。
在一个实施方案中，在该组合物中至少约98.4％的式4化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约98.7％的式4化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99％的式4化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99.3％的式4化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99.5％的式4化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约98.7％的式4化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99％的式4化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99.3％的式4化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99.5％的式4化合物具有相同的结构。
本文公开的第四个方面为高纯度组合物，包含式5化合物
其中R1和R2独立地为H或C1-C6烷基；x各自独立地选自2、3、4、5和6；且其中在该组合物中至少约98.4％的式5化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，R1和R2为H。在一个实施方案中，x各自为3。
在一个实施方案中，在该组合物中至少约98.4％的式5化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约98.7％的式5化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99％的式5化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99.3％的式5化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99.5％的式5化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约98.7％的式5化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99％的式5化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99.3％的式5化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99.5％的式5化合物具有相同的结构。
本文公开的第五个方面为合成式4化合物的纯化样品的方法
其中R1和R2独立地为H或C1-C6烷基；x各自独立地选自2、3、4、5和6；且其中在纯化的样品中至少约98.4％的式4化合物具有相同的结构，该方法包括使式5化合物
与约90％HNO3在AcOH中在约0-5℃下反应至少30分钟，其中在纯化的样品中形成的式4化合物至少约98.4％具有相同的结构。在一个实施方案中，R1和R2为H。在一个实施方案中，x各自为3。
在一个实施方案中，在纯化的样品中至少约98.4％的式4化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在纯化的样品中至少约98.7％的式4化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在纯化的样品中至少约99％的式4化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在纯化的样品中至少约99.3％的式4化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在纯化的样品中至少约99.5％的式4化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在纯化的样品中至少约98.7％的式4化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在纯化的样品中至少约99％的式4化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在纯化的样品中至少约99.3％的式4化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在纯化的样品中至少约99.5％的式4化合物具有相同的结构。
本文公开的第六个方面为合成式5化合物的纯化样品的方法
其中R1和R2独立地为H或C1-C6烷基；x各自独立地选自2、3、4、5和6；且其中在纯化的样品中至少约98.4％的式5化合物具有相同的结构，该方法包括使式7的甲苯磺酰化化合物
与式6的邻-二羟基苯
在有K2CO3和质子惰性溶剂存在下反应并且将该混合物在约65℃下加热约24小时，其中在纯化的样品中形成的至少约98.4％的式的化合物5有相同的结构。在另一个或可选择的实施方案中，在质子惰性溶剂的回流温度下加热该混合物。
在一个实施方案中，质子惰性溶剂选自醛类，酮类，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，吡啶，乙醚，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙腈，苄腈，二氧化硫，四氢呋喃和六甲基磷酰胺。在一个实施方案中，质子惰性溶剂为四氢呋喃。在另一个或可选择的实施方案中，R1和R2为H。在一个实施方案中，x各自为3，且此外，质子惰性溶剂为四氢呋喃。
在一个实施方案中，在纯化的样品中至少约98.4％的式5化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在纯化的样品中至少约98.7％的式5化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在纯化的样品中至少约99％的式5化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在纯化的样品中至少约99.3％的式5化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在纯化的样品中至少约99.5％的式5化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在纯化的样品中至少约98.7％的式5化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在纯化的样品中至少约99％的式5化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在纯化的样品中至少约99.3％的式5化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在纯化的样品中至少约99.5％的式5化合物具有相同的结构。
本文公开的第七个方面为包含式1化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，其中在该药物组合物中至少约98.4％的式1化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，M为Gd+3。在一个实施方案中，R4和R7为C3H6OH；R5和R6为C2H5；R3和R8为CH3；R1和R2为H。在一个实施方案中，x各自为3。在一个实施方案中，X各自为AcO-。在另一个实施方案中，M为Lu+3.在另一个实施方案中，R4和R7为C3H6OH；R5和R6为C2H5；R3和R8为CH3；R1和R2为H。在另一个实施方案中，x各自为3。在另一个实施方案中，X各自为AcO-。在另一个或可选择的实施方案中，X各自选自糖衍生物，胆固醇衍生物，PEG酸，有机酸，有机硫酸盐，有机磷酸盐，磷酸盐或无机配体。在另一个或可选择的实施方案中，X来源于酸，该酸选自葡糖酸，葡糖醛酸，胆酸，脱氧胆酸，甲基膦酸，苯基膦酸，磷酸，甲酸，丙酸，丁酸，戊酸，3，6，9-三氧代癸酸，3，6-二氧代庚酸，2，5-二氧代庚酸，甲基戊酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯甲酸，水杨酸，3-氟苯甲酸，4-氨基苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸和对-甲苯-磺酸。
在一个实施方案中，在该药物组合物中至少约98.4％的式1化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该药物组合物中至少约98.7％的式1化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该药物组合物中至少约99％的式1化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该药物组合物中至少约99.3％的式1化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该药物组合物中至少约99.5％的式1化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该药物组合物中至少约98.7％的式1化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在该药物组合物中至少约99％的式1化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在该药物组合物中至少约99.3％的式1化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在该药物组合物中至少约99.5％的式1化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，药学上可接受的载体为适合于胃肠外给药。
本文公开的第八个方面包括治疗癌症的方法，通过对有此需要的受试者给予有效量的纯化的组合物来进行，该组合物包含式1化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物，同分异构体，互变异构体代谢物，类似物或前体药物，其中在纯化的组合物中至少约98.4％的式1化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，该方法进一步包括手术，放疗，化疗，基因疗法，免疫疗法或其组合。在一个实施方案中，癌症选自胶质母细胞瘤，淋巴瘤，白血病，肾细胞癌，头颈癌，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌和肺癌。
本文公开的第九个方面包括治疗心血管疾病的方法，通过对有此需要的受试者给予有效量的纯化的组合物，该组合物包含式1化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物，同分异构体，互变异构体代谢物，类似物或前体药物，其中至少约98.4％的式1化合物在纯化的组合物中具有相同的结构。在一个实施方案中，心血管疾病选自冠状动脉病，隐静脉移植物病和外周动脉病。在另一个实施方案中，M为Lu+3且为受试者进一步提供光动力疗法。在一个实施方案中，在给予受试者式1化合物后提供光动力疗法。在另一个实施方案中，用波长为约725-760nm的光照射靶区域。在另一个或可选择的实施方案中，X各自选自糖衍生物，胆固醇衍生物，PEG酸，有机酸，有机硫酸盐，有机磷酸盐，磷酸盐或无机配体。在另一个或可选择的实施方案中，X来源于酸，该酸选自葡糖酸，葡糖醛酸，胆酸，脱氧胆酸，甲基膦酸，苯基膦酸，磷酸，甲酸，丙酸，丁酸，戊酸，3，6，9-三氧代癸酸，3，6-二氧代庚酸，2，5-二氧代庚酸，甲基戊酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯甲酸，水杨酸，3-氟苯甲酸，4-氨基苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸和对-甲苯-磺酸。
在上述第八和第九的方面的一个实施方案中，M为Gd+3。在一个实施方案中，R4和R7为C3H6OH；R5和R6为C2H5；R3和R8为CH3；R1和R2为H。在一个实施方案中，x各自为3。在一个实施方案中，X各自为AcO-。在另一个实施方案中，M为Lu+3。在另一个实施方案中，R4和R7为C3H6OH；R5和R6为C2H5；R3和R8为CH3；R1和R2为H。在另一个实施方案中，x各自为3。在另一个实施方案中，X各自为AcO-。在另一个或可选择的实施方案中，X各自选自糖衍生物，胆固醇衍生物，PEG酸，有机酸，有机硫酸盐，有机磷酸盐，磷酸盐或无机配体。在另一个或可选择的实施方案中，X来源于酸，该酸选自葡糖酸，葡糖醛酸，胆酸，脱氧胆酸，甲基膦酸，苯基膦酸，磷酸，甲酸，丙酸，丁酸，戊酸，3，6，9-三氧代癸酸，3，6-二氧代庚酸，2，5-二氧代庚酸，甲基戊酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯甲酸，水杨酸，3-氟苯甲酸，4-氨基苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸和对-甲苯-磺酸。
在上述第八和第九的方面的一个实施方案中，在该组合物中至少约98.4％的式1化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约98.7％的式1化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99％的式1化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99.3％的式1化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99.5％的式1化合物具有相同的分子量，其中相同的分子量不包括同位素变化形式。在一个实施方案中，在该组合物中至少约98.7％的式1化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99％的式1化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99.3％的式1化合物具有相同的结构。在一个实施方案中，在该组合物中至少约99.5％的式1化合物具有相同的结构。
本文所用的术语“化疗”意旨通过各种方法对癌症患者给予一种或多种抗癌药和/或前体活性剂，包括静脉内，口服，肌内，腹膜内，膀胱内，皮下，透皮，口含或吸入或栓剂形式。
本文所用的术语“老方法”意旨Sessler等在美国专利US5,994,535中所述的方法，将该文献完整地引入本文作为参考。
本文所用的术语“纯化的样品”或“纯化的组合物”意旨在具有特定化学通式的化合物的化学结构(或分子量，不包括同位素变化形式)上具有高度均匀性的组合物。即，在组合物中的多种化合物可以为具有特定化学通式的种类；然而，在纯化的样品或纯化的组合物中，高比例的这类化合物具有相同的化学式(或分子量，不包括同位素变化形式)。提供的用于术语“高度”或“高比例”的值在本文中为具体值，例如，至少约98.4％，至少约98.7％等。纯化的样品或纯化的组合物可以包括其它化学实体，包括溶剂，盐，试剂，药物赋形剂，另外的治疗剂等。定义的方面在于组合物在具有特定化学通式(或分子量，不包括同位素变化形式)的化合物且特别是具有式1，式2，式4和式5的结构的特定化合物的化学结构(或分子量，不包括同位素变化形式)上具有高度均匀性。可以通过各种分析方法测定具体纯化组合物或纯化样品的均匀性，仅作为实例包括色谱法和光谱法或分光光度法。
本文所用的术语“胃肠外给药”意旨通过不经消化道的方式给予至少一种药物。胃肠外给药途径包括注入身体的不同区室，诸如，但不限于静脉内，皮下，肌内，腹膜内等。
如本文所述的术语“药学有效量”或“有效量”意旨无毒性的，但足以提供期望的生物，治疗和/或预防效果的用量。期望的效果包括减轻和/或缓解征候，症状或疾病原因，或其它生物系统的任意期望改变。本领域技术人员可以使用常规实验测定任意个体情况中的有效量。
本文所用的术语“药学上可接受的”或“药理学可接受的”可以指并不是生物学上或其它方面不期望的物质，即可以对个体给予，但不产生任何不期望的生物作用或以有害方式与组合物中包含的任意成分发生相互作用的物质。
本文所用的术语“光动力疗法”意旨合并光源和光增敏剂的治疗(被光活化的药物)。
本文所用的术语“放疗”意旨使患者暴露于高能辐射，包括，但不限于x-射线，γ射线和中子。这种类型的疗法包括，但不限于外线束疗法，体内放疗，植入物辐射，近距离放射疗法，全身放疗和放射疗法。
本文所用的术语“相同的分子量”意旨具有相同的分子量，但不包括同位素变化形式和抗衡离子的一致的化合物。即，通过合计式中所有原子的原子量测定化合物的分子量，然而，不包括抗衡离子(即式1中的X基团)。特别地，就该定义的目的而言，化合物不具有不同于另一化合物的分子量，因为它在结构上具有2H而不是1H(即同位素变化形式不构成不同的分子量)。仅作为实例，涉及式1的具有相同的分子量的化合物具有相同的M，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R1和R2基团和相同的n，y和x值；然而，一个或多个X基团的一致性可以不同。
本文所用的术语“相同结构”意旨具有相同化学结构，但不包括同位素变化形式和抗衡离子的化合物。仅作为实例，涉及式1的具有相同的分子量的化合物具有相同的M，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R1和R2基团和相同的n，y和x值；然而，一个或多个X基团的一致性可以不同。
本文所用的术语“手术”意旨任意的治疗或诊断操作，包括在人或其它哺乳动物身体上用手或手使用仪器的有条理的动作，以便产生治愈，治疗或诊断效果。
本文所用的术语“治疗”及其语法上等效的描述意旨获得或尝试获得治疗有益性和/或预防效果。所谓治疗有益性指的是至少部分根除或改善所治疗的潜在病症。例如，在癌症患者中，治疗有益性包括至少部分根除或改善潜在的癌症。此外，治疗有益性包括至少部分根除或改善与潜在病症相关的生理学症状中的一种或多种，使得在患者中观察到改善，不过，事实为患者仍然受到潜在病症的侵害。就预防有益性而言，可以对处于发生癌症的风险中的患者，或对报告这类疾患的生理学症状中的一种或多种的患者，甚至在没有诊断疾患的情况下给予本文公开的方法。
参考文献的引入 除非另作陈述，否则将本说明书中提及的所有公开文献和专利申请引入本文作为参考，就如同具体和各自指明将每篇公开文献或专利申请引入作为参考的程度相同。
图1图示概括了本文所述的德克萨卟啉金属配合物的说明性合成。
图2表示比较如通过老方法和本文公开的改进方法合成的式4化合物的纯度的说明性色谱图。
图3表示比较如通过老方法和本文公开的改进方法合成的式1化合物的纯度的说明性色谱图。
发明详述 德克萨卟啉(Texaphyrins) Sessler等在美国专利US5,994,535中报导了在组织-可被辐射线透过的730-770nm范围内吸收强烈的″德克萨卟啉″的合成，将该文献完整地引入本文作为参考。该化合物能够以其游离碱形式存在并且能够支持与各种金属阳离子配合物的形成，所述的金属阳离子诸如Cd2+，Hg2+，In3+，Y3+，Nd3+，Eu3+，Sm3+，La3+，Lu3+，Gd3+和镧系无素的其它阳离子。德克萨卟啉应用于治疗癌症和动脉粥样硬化。
通过老方法合成的德克萨卟啉组合物在聚乙二醇链长上为多分散性的，即通过老方法合成的德克萨卟啉组合物包含在结构上不同的多个种类，尽管它们共有常用的一般化学结构。这种结构类型至少部分因聚乙二醇取代基的一致性上的非-均匀性产生。因此，不能提供高纯度样品(即在聚乙二醇链上具有低于约1.6％的多分散性)为治疗所利用。本文公开的合成方法通过提供高纯度德克萨卟啉的合成方法在这一领域中提供了突破点(即在聚乙二醇链上具有低于约1.6％的多分散性)。
存在许多与样品中低纯度相关的缺陷，作为实例，包括药物制剂中溶解度优化的差异，使得活性剂的有效浓度可以因制剂与制剂、优化药物剂量上的困难和稳定制剂中的困难的不同而改变。本文公开的化合物的纯度的改善克服了溶解性、剂量优化和药物稳定这类缺陷。纯度的改善可以进一步导致与低纯度药物制剂相关的副作用减少、药物制剂的测定半衰期改善和药物寻靶的改善。
高纯度样品或组合物的有代表性的合成 并不限制本文所述组合物和方法的范围，德克萨卟啉金属配合物的有代表性的合成描述在图1中。式8的化合物(x各自为3)被甲磺酰化成式7的化合物。用式6的邻-二羟基苯衍生物在有K2CO3和质子惰性溶剂存在下处理甲磺酰化式7的化合物而产生式5化合物。作为实例，质子惰性溶剂可以选自醛类，酮类，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，吡啶，乙醚，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙腈，苄腈，二氧化硫，四氢呋喃，六甲基磷酰胺等。在本文公开的一个实施方案中，溶剂为四氢呋喃。
在有硝酸和乙酸存在下硝化式5化合物而得到式4化合物。由此获得了具有式4的结构的化合物的高纯度样品，其中在高纯度样品中至少约98.4％的式4化合物具有相同的结构(和相同的分子量，但不包括同位素变化形式)，即芳族部分上的两个聚乙二醇链长具有相同的链长。
在本文公开的某些实施方案中，高纯度样品中至少约98.7％，99％，99.3％或99.5％的式4化合物具有相同的结构(和相同的分子量，但不包括同位素变化形式)，即芳族部分上的两个聚乙二醇链长具有相同的链长(每个通式中包括相同的“x”值)。
表1比较了包含通过老方法和本文公开的方法制备的式4化合物的组合物的纯度。图2为包含通过老方法和本文公开的方法制备的式4化合物的组合物的纯度比较的色谱图。
表1-包含式4化合物的组合物的纯度 化合物的较高纯度可归因于用于形成式5化合物的溶剂。在研发式4化合物的过程中，将一种特定杂质鉴定为具有如下所示的结构
发现这种杂质的量高于基于包含在式8的化合物中的乙二醇一甲醚的量所预计的量。由于不限制本文所述组合物和方法的范围，所以推断这种杂质来源于由式7的化合物通过如下所示的中间体A合成式5化合物的反应步骤
通过醚氧的分子内攻击以取代甲苯磺酸酯形成1，4-二噁烷类型的分子A。可以使式6的邻-二羟基苯衍生物与A反应而生成如下所示的式5化合物或一乙二醇/三甘醇杂质(一/三)
并不限制本文所述组合物和方法的范围，推断1，4-二噁烷阳离子A可以在老方法中使用的乙醇溶剂中稳定。在本文公开的方法中，THF使一/三杂质的形成减少到最低限度。表2描述了不同溶剂中获得的一/三杂质的％。乙醇产生0.43％的一/三杂质，而THF仅产生0.08％的一/三杂质。
表2-不同溶剂中一/三杂质的比较
式4化合物在还原后产生式3a的苯二胺，它在与式3b的化合物缩合时产生高纯度样品，其中在高纯度样品中至少约98.4％的具有式2结构的化合物具有相同的结构(和相同的分子量，不包括同位素变化形式)，即芳族部分上的两个聚乙二醇链长具有相同的链长。在本文公开的某些实施方案中，高纯度样品中至少约98.7％，99％，99.3％或99.5％的式2化合物具有相同的结构(和相同的分子量，不包括同位素变化形式)，即芳族部分上的两个聚乙二醇链长具有相同的链长(包括每个通式中相同的“x”值)。
式2化合物以氧化方式与三价金属阳离子(M)配合而产生高纯度样品，其中在高纯度样品中至少约98.4％的具有式1结构的化合物具有相同的结构(和相同的分子量，不包括同位素变化形式)，即芳族部分上的两个聚乙二醇链长具有相同的链长。在本文公开的某些实施方案中，高纯度样品中至少约98.7％，99％，99.3％或99.5％的式1化合物具有相同的结构(和相同的分子量，不包括同位素变化形式)，即芳族部分上的两个聚乙二醇链长具有相同的链长(包括每个通式中相同的“x”值)。仅作为实例，合适的M包括Mn+3，Co+3，Ni+3，Y+3，In+3，Pr+3，Nd+3，Sm+3，Eu+3，Gd+3，Tb+3，Dy+3，Er+3，Fe+3，Ho+3，Ce+3，Tm+3，Yb+3，Lu+3，La+3和U+3；M的另外实例包括二价金属阳离子，诸如Mn+2，Co+2，Ni+2和Fe+2。在本文公开的某些实施方案中，三价金属阳离子为Gd+3或Lu+3。表3比较了通过老方法和本文公开的方法制备的式1化合物样品的纯度。老方法产生96.6％纯度，而本文公开的方法将其改善至至少约98.4％。图3为包含通过老方法和本文公开的方法制备的式1化合物组合物的纯度的色谱图比较。
表3-包含式1化合物的组合物的纯度 在化合物3a与3b之间的缩合步骤中，可以通过在与取代的苯二案缩合前，在合成步骤时，在吡咯环的3和/或4位上适当取代而在分子的三吡咯部分上引入不同的取代基。可以通过在与吡咯环缩合前在苯环上适当取代获得苯环上的取代基。
测定样品或组合物纯度的说明性方法 并不限制本文公开的组合物和方法的范围，描述了用于说明化合物纯度的某些方法。
仅作为实例，所关注的用于证实纯度的色谱方法为分子体积排阻色谱法，非变性凝胶电泳，高效液相色谱法(HPLC)，液相色谱法(LC)，液相色谱偶联质谱法(LC/MS)，气相色谱法(GC)，GC偶联质谱法(GCMS)，超临界流体色谱法，凝胶渗透色谱法和离子交换色谱法和反相高效液相色谱法。
仅作为实例，所关注的用于证实纯度的其它方法为端基分析法，蒸气渗透压测定法，冰点降低测定法/沸点测定法(冰点下降/沸点升高)，粘度测定法，小角度X线散射，激光散射，光吸收和散射，超速离心法，场流分级分离，基质辅助的激光解析/电离飞行时间(MALDI-TOF)质子光谱法，核磁共振波谱法和结晶。
治疗癌症的方法 并不限制本文公开的组合物和方法的范围，这些方法用于治疗几种特定的癌症或肿瘤。仅作为实例，癌症类型包括(其中的某些在范围上可能重叠)肾上腺皮质癌，肛门癌，再生障碍性贫血，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，成人CNS脑肿瘤，儿科CNS脑转移，脑转移，乳腺癌，淋巴结增生症(Castleman)，宫颈癌，儿童期非何杰金淋巴瘤，结肠和直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因氏(Ewing’s)家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道良性肿瘤，胃肠道间质瘤，妊娠滋养层病，血液学恶性肿瘤，何杰金病，卡波西肉瘤，肾癌，喉和咽下癌，急性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性髓细胞样白血病，肝癌，肺癌，肺良性肿瘤，非何杰金淋巴瘤，男性乳房癌，恶性间皮瘤，多发性骨髓瘤，脊髓发育不良综合征，鼻腔和鼻旁癌，鼻咽癌，神经母细胞瘤，口腔和口咽癌、骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，阴茎癌，垂体瘤，前列腺癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，肉瘤(成人软组织癌)，黑素瘤皮肤癌，非黑色素瘤皮肤癌，胃癌，睾丸癌，胸腺癌，甲状腺癌，子宫肉瘤，阴道癌，外阴癌和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一个实施方案中，癌症选自转移脑癌，肺癌，胶质母细胞瘤，淋巴瘤，白血病，肾细胞癌(肾癌)，头颈癌，乳腺癌，前列腺癌和卵巢癌。
本文公开了治疗肺癌的方法和组合物，其包含给予式1的高纯度组合物。用于肺癌的治疗选择方案(仅作为实例)包括(可以结合给予式1的高纯度组合物向患者提供)手术，免疫疗法，放疗，化疗，光动力疗法或其组合。用于治疗肺癌的某些可能的手术选择方案为区段切除或楔形切除术，叶切除术或肺切除术。放疗可以为外线束放疗或近距离放射疗法。
本文公开了治疗CNS肿瘤的方法和组合物，其包括给予式1的高纯度组合物。用于CNS肿瘤的治疗选择方案(仅作为实例)包括(可以结合给予式1的高纯度组合物向患者提供)手术，放疗，免疫疗法，过高热，基因疗法，化疗和放疗和化疗的组合。医生还可以开据类固醇处方以便减轻CNS内部的肿胀。
本文公开了治疗肾癌的方法，包括给予式1的高纯度组合物。肾癌(也称作肾细胞癌或肾腺癌)为在肾小管内层中发现恶性细胞的疾病。用于肾癌的治疗选择方案(仅作为实例)包括(可以结合给予式1的高纯度组合物向患者提供)手术，免疫疗法，放疗，化疗，光动力疗法或其组合。用于肾癌的可能手术选择方案(仅作为实例)包括部分肾切除，简单肾切除术和全肾切除术。放疗可以为外线束放疗或近距离放射疗法。干细胞移植可以用于治疗肾癌。
在本文公开的一个实施方案中为治疗淋巴瘤的方法，包括给予式1的高纯度组合物。用于淋巴瘤的治疗选择方案(仅作为实例)包括(可以结合给予式1的高纯度组合物向患者提供)化疗，免疫疗法，放疗和高剂量化疗与干细胞移植。放疗可以为外线束放疗或近距离放射疗法。
本文公开了治疗乳腺癌的方法，其包括给予式1的高纯度组合物。用于乳腺癌的治疗选择方案(仅作为实例)包括(可以结合给予式1的高纯度组合物向患者提供)手术，免疫疗法，放疗，化疗，内分泌疗法或其组合。病灶切除术和乳房切除术为可用于乳腺癌患者的两种可能的外科手术。
本文公开了治疗卵巢癌的方法，包括给予式1的高纯度组合物。用于卵巢癌的治疗选择方案(仅作为实例)包括(可以结合给予式1的高纯度组合物向患者提供)手术，免疫疗法，化疗，激素疗法，放疗或其组合。某些可能的外科手术包括斑块切除和单侧卵巢切除术或双侧卵巢切除术和/或单侧输卵管切除术或双侧输卵管切除术(salpigectomy)。
本文公开了治疗宫颈癌的方法，包括给予式1的高纯度组合物。用于宫颈癌的治疗选择方案(仅作为实例)包括(可以结合给予式1的高纯度组合物向患者提供)手术，免疫疗法，放疗和化疗。某些可能的手术选择方案为冷冻手术，子宫切除术和根治性子宫切除术。用于宫颈癌患者的放疗包括外线束放疗或近距离放射疗法。
本文公开了治疗前列腺癌的方法，包括给予式1的高纯度组合物。用于前列腺癌的治疗选择方案(仅作为实例)包括(可以结合给予式1的高纯度组合物向患者提供)手术，免疫疗法，放疗，冷冻手术，激素疗法和化疗。治疗前列腺癌的可能的外科手术(仅作为实例)包括耻骨后前列腺根治切除术，会阴前列腺根治切除术和腹腔镜检查根治性前列腺切除术。某些放疗选择方案为外线束放疗，包括三维整合放疗，强度调节放疗或整合质子束放疗。近距离放射疗法(精子植入或间质放疗)也为可用于治疗前列腺癌的方法。冷冻手术为另一种可能的用于治疗局部前列腺癌细胞的方法。激素疗法，也称作雄激素剥夺疗法或雄激素抑制疗法，可以用于治疗前列腺癌。可用于该治疗的几种方法包括除去其中产生90％的雄激素的睾丸的睾丸切除术。另一种方法为给予促黄体素释放素(LHRH)类似物以便降低雄激素水平。可利用的LHRH类似物包括亮丙瑞林，那法瑞林，戈舍瑞林，曲普瑞林和组氨瑞林。还可以给予LHRH拮抗剂，诸如阿巴瑞克。使用阻断体内雄激素活性的抗雄激素药治疗为另一种可利用的疗法。这类活性剂包括氟他胺，比卡鲁胺和尼鲁米特。一般将该疗法与LHRH类似物给药或睾丸切除术联用，称作联合雄激素阻断(CAB)。化疗可能是合适的，其中前列腺肿瘤扩散至前列腺外部并且激素治疗无效。可以给予抗癌药以减缓前列腺癌的生长，减轻症状并且改善生活质量。
本文公开了治疗白血病的方法，包括给予式1的高纯度组合物。用于白血病的治疗选择方案(仅作为实例)包括(可以结合给予式1的高纯度组合物向患者提供)免疫疗法，放疗，化疗，骨髓或外周血干细胞移植或其组合。放疗包括外线束放疗，但可以存在副作用。抗癌药可以用于化疗以便治疗白血病。单克隆抗体疗法可以用于治疗AML患者。小分子或放射性化学物质可以与这些抗体连接，此后给予患者以便提供杀伤体内白血病细胞的方式。结合AML细胞上的CD33的单克隆抗体吉妥珠单抗奥佐米星可以用于治疗对在先化疗方案不能耐受的AML患者。骨髓或外周血干细胞移植可以用于治疗AML患者。某些可能的移植术为同种异体或自体移植。
本文公开了治疗头颈癌的方法，包括给予式1的高纯度组合物。用于头颈癌的治疗选择方案(仅作为实例)包括(可以结合给予式1的高纯度组合物向患者提供)单独的手术，放射，化疗，综合疗法，基因疗法或其组合。
治疗心血管疾病的方法 本文公开了治疗心血管疾病的方法。心血管疾病具有两种主要的组成心脏疾病(心脏)和血管疾病(血管)。
冠状动脉病 这些是向心肌供血的动脉的疾病。有时称作CAD的冠状动脉病为工业化国家中最常见形式的心脏病并且显然是心脏病发作的主要原因。冠状动脉病一般指通过动脉的血流受阻。这类阻塞的最常见的方式通过动脉粥样硬化(即主要可预防类型的血管病)发生。其内层一般为平滑的这些动脉可以缓慢被脂肪，胆固醇和其它物质团快阻塞，称作粥样硬化斑块。作为结果，对心肌进行供血-其含氧和营养物-被阻止(心肌缺血)。例如，在因冠状动脉狭窄而心肌氧需求超过供氧量时发生胸痛(心绞痛)。当供氧失衡持续几分钟以上时，心肌开始死亡，导致心脏病发作(心肌梗死)。这种情况可以在无症状时发生(静息性心脏病发作)，尤其是在患有糖尿病的人中。此外，甚至简言之，缺血可以导致心律严重紊乱，称作心律失常或节律障碍。冠状动脉病甚至可以在无任何警告情况下因心律失常导致猝死。例如，心脏病发作可以导致充血性心力衰竭，并且这两种情况均为心血管疾病类型。仅作为实例，其它心血管疾病为心肌病，心脏瓣膜病，心包病，先天性心脏病和充血性心力衰竭。
仅作为实例，血管疾病包括高血压，微动脉瘤，闭塞性动脉疾病，脉管炎，静脉(venus)血栓形成。
外周动脉病(PAD) 在PAD中，脂肪沉积物构成了动脉壁内层。这些阻塞限制了主要在动脉中通往肾，胃，臂，腿和足的血液循环。在其早期阶段，常见症状为在活动过程中腿和臀部痉挛或疲劳。这类抽筋在人静立时减弱。这就是所谓的″间歇性跛行″。患有PAD的人通常在心脏和脑动脉中具有脂肪累积。由于这种关系，所以患有PAD的人存在因心脏病发作和中风而死亡的较高风险。仅作为实例的治疗包括有助于改善行走距离的药物，抗血小板剂和降胆固醇药(他汀类药物)。血管成形术或手术可能是必不可少的。
隐静脉移植物病 该术语意旨用作旁路移植物的隐静脉节段局部或扩散性狭窄。对已经进行旁路手术的患者的顺序随访研究证实达10％的静脉移植物在出院时闭合，这一结果在术后第一年结束时增加至20％。随时间的推移，持续发生疾病和发展，使得截止到10年结束时仅有三分之一的在1年时未闭合的静脉移植物没有发生显著疾病。截止到10年时约20％的患者必需重新手术。仅作为实例的治疗包括医学疗法，手术和血管成形术。
本文公开的方法可以为患有上述疾病的患者提供有益作用，通过给予式1的化合物或式1的化合物与上述段落中确定的至少一种治疗的组合来进行，仅作为实例包括手术，放疗，化疗，移植疗法。可以与本文公开的组合物共同给予的疗法的选择方案取决于所治疗的疾患。例如，为了治疗癌症，可以将式1化合物与放疗，单克隆抗体疗法，化疗，骨髓移植，基因疗法，免疫疗法或其组合联用。作为另一个实例，为了治疗CAD或PAD，式1的化合物可以与手术，放疗，化疗或移植疗法联用。
制剂，给药途径和有效剂量 本文公开的另一个方面涉及包含式1化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。这类药物组合物可以在如本文所述的方法中用于治疗癌症或心血管疾病。
式1化合物可以作为前体药物提供和/或可以在给药后在体内与式1化合物互变。式1化合物和/或其前体药物或其药学上可接受的盐可以用于研发用于本文公开的方法的制剂。此外，在某些实施方案中，这些化合物可以与一种或多种其它化合物联用或以一种或多种其它形式使用。可以将式1化合物配制在相同的剂量单元中，例如一种霜剂，适合于静脉内的制剂，溶液，栓剂，片剂或胶囊。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”意旨那些保持本文公开化合物的生物有效性和特性并且没有生物学或者其它不需要的作用的盐。例如，药学上可接受的盐不会干扰本文公开的化合物在治疗癌症中的有益作用。
典型的盐作为实例包括通过在合适的缓冲液，诸如磷酸盐缓冲液中混合式1化合物或通过使式1化合物通过适当的离子交换柱形成的盐。此外，如果本文公开的化合物包含羧基或其它酸性基团，那么可以使用无机碱或有机碱将其转化成药学上可接受的加成盐。合适的碱的实例(仅作为实例)包括氢氧化钠，氢氧化钾，氨，氨丁三醇，葡甲胺，环己胺，二环己胺，乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺。
可以将式1的高纯度组合物以单剂量或多剂量通过具有类似应用的任意可接受方式给药，例如上述作为参考引入的专利和专利申请中所述的那些，包括直肠，口含，鼻内和透皮途经，通过动脉内注射，静脉内，腹膜内，胃肠外，肌内，皮下，口服，局部，作为吸入剂或通过浸渍或涂敷的装置，诸如，例如支架，或插入动脉的圆柱形聚合物。
一种给药方式为胃肠外，作为实例包括通过注射。可以通过注射给药掺入式1的高纯度组合物的形式包括水性或油性混悬液，或乳剂，其中含有芝麻油，玉米油，棉子油或花生油，以及酏剂，甘露糖醇，葡萄糖或无菌水溶液和类似药物赋形剂。在盐水中的水溶液也便于用于注射。还可以使用乙醇，甘油，丙二醇，液体聚乙二醇等(及其合适的混合物)，环糊精衍生物和植物油。例如，可以通过使用包衣材料，诸如卵磷脂，就分散体而言通过维持所需的粒度和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以用各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸，硫柳汞等预防微生物的作用。
通过将所需量的式1的高纯度组合物与如上所述的各种其它组分掺入适当的溶剂制备无菌可注射溶液，如果需要，随后进行无菌过滤。一般而言，通过将式1的各种无菌化高纯度组合物掺入包含碱性分散介质和来自如上所述的那些的其它组分的无菌媒介物制备分散体。就制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术，其产生式1的高纯度组合物+来自其上述无菌过滤溶液的任意另外所需组分的粉末。
例如，可以通过扩散，例如使用本领域技术人员公知的操作步骤，根据本说明书的教导使式1的高纯度组合物浸渍入支架或涂敷在支架上，诸如在凝胶形式的支架中。
口服给药为给予式1的高纯度组合物的另一种途经。实施方案包括通过胶囊或肠溶衣片等口服给药，它们可以防止式1的高纯度组合物在胃中降解。在制备包括式1的高纯度组合物的药物组合物中，通常用赋形剂稀释活性组分和/或将其包封在可以为胶囊，小药囊，纸或其它容器的载体中。当赋形剂作为稀释剂使用时，它可以为固体，半固体或液体物质(如上所述)，作为式1的高纯度组合物的媒介物，载体或介质起作用。因此，这些组合物可以为片剂，丸剂，粉末，锭剂，小药囊，酏剂，混悬液，乳剂，溶液，糖浆剂，气溶胶(作为固体或液体介质)，例如约含达10％重量式1的高纯度组合物的软膏剂，软和硬胶囊，无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
合适的赋形剂的某些实例包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，藻酸盐，黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，无菌水，糖浆和甲基纤维素。这些制剂还可以包括润滑剂，诸如滑石粉，硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如甲基-和丙基羟基-苯甲酸酯类；甜味剂；和矫味剂。
可以将式1的高纯度组合物配制成在通过使用本领域公知的操作步骤对患者给药后快速、持续或延缓释放式1的高纯度组合物的形式。用于口服给药的控释递药系统包括渗透泵系统和包含聚合物涂敷的储器的溶出系统或药物-聚合物基质制剂。控释系统的实例在美国专利US3,845,770；4,326,525；4,902,514；和5,616,345中给出。另一种用于本文所述方法的制剂使用透皮递送装置(″贴剂″)。这类透皮贴剂可以用于以受控用量提供式1的高纯度组合物的连续或不连续输注，例如，参见美国专利US5,023,252，4,992,445和5,001,139。这类贴剂可被制成为了连续、搏动或根据需要递送药物活性剂的形式。
任选将组合物配制成单位剂型。本文所用的术语“单位剂型”意旨作为用于人体受试者和其它哺乳动物合适的单位剂量的物理分散单元，每个单元包含预定量的计算可产生所需治疗作用的活性物质与合适的药物赋形剂(例如片剂，胶囊，安瓿)。式1的高纯度组合物在宽剂量范围内有效并且一般以药物有效量给予。就口服给药而言，剂量单元各自包含10mg-2g式1的高纯度组合物，而就胃肠外给药而言，10-700mg式1的高纯度组合物，包括约350mg。由临床医师根据相关情况确定实际给予的化合物的量，包括所治疗的疾患，选择的给药途径，实际给予的化合物及其相对活性，个体患者的年龄，体重和反应，患者症状的严重程度等。
为了制备固体组合物，诸如片剂，将式1的高纯度组合物与药物赋形剂混合成包含式1的高纯度组合物的均匀混合物的预制剂组合物。当涉及这些均匀的预制剂组合物时，指的是将活性组分均匀分散于组合物中，使得易于将钙组合物再分成等效的单元剂型，诸如片剂，丸剂和胶囊。
可以给本文所述的片剂或丸剂包衣，否则将其混合成提供延长作用或防止胃的酸性条件的优势的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量成分，后者为包封在前者上的形式。这两种成分通过用于耐胃中降解和允许内部成分接触十二指肠或延缓释放的肠溶衣层隔离。可将各种材料用于这类肠溶衣层或包衣层，这样的材料包括大量的聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素材料的混合物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液和粉末。液体或固体组合物可以包含如上所述合适的药学上可接受的赋形剂。可以通过用于局部或全身作用的口腔或鼻部呼吸途经给予这类组合物。可以使用惰性气体雾化在药学上可接受的溶剂中的组合物。可以从雾化装置中直接吸入雾化溶液，或可以将雾化装置与面罩吸入器或间歇性正压呼吸机连接。可以通过口服或鼻部从以适当方式递送制剂的装置中给予溶液，混悬液或粉末组合物。
具体剂量根据选择的式1的特定高纯度组合物、遵循的给药方案和给予的特定治疗能量或活性剂的不同而改变，使用的剂量范围在约0.01mg/kg/治疗-约100mg/kg/治疗，优选约0.1mg/kg/治疗-约50mg/kg/治疗。在最有效的剂量测定法中根据选择的尖端配体的不同而存在具体差异，这是因可利用的广泛特性所致，诸如溶解度、脂溶性、低毒性和改善的稳定性。
光动力疗法的给予 作为实例，可以以任选在5％甘露糖醇USP中的溶液的形式给予具有镥作为德克萨卟啉中的金属的式1的高纯度组合物。使用约1.0-2.0mg/kg到约4.0-7.0mg/kg，包括3.0mg/kg的剂量，不过，在某些情况中，最大耐受剂量可以较高，例如约5mg/kg。通过静脉内注射给予德克萨卟啉，随后是短至几分钟或约3小时到长至约72或96小时的等候期间(取决于进行的治疗)，以便有利于胞内摄取和从血浆和胞外基质中清除，此后给予光注射。
某些应用的剂量水平可以在约0.05mg/kg-约20mg/kg，以单剂量或多剂量给予(例如在每部分光照射前)。例如，较低剂量范围可能是适合于动脉内注射或浸渍支架。
给予式1的高纯度组合物与光处理之间的最佳持续时间可以根据给药方式、给药剂型和靶组织类型的不同而改变。一般而言，式1的高纯度组合物持续几分钟到几小时期限，这取决于式1的高纯度组合物、制剂、剂量、输注速率、以及组织类型和组织大小。
当使用光动力疗法时，用光(例如在约740±16.5nm的光)处理靶区域。在给予式1的光敏化高纯度组合物后，在类似于式1的高纯度组合物吸收度的波长下对处理的组织进行光照射，所述的波长在约440-540nm或约700-800nm或约450-520nm或约720-780nm或约460-500nm或约725-760nm。光源为激光，发光二极管或例如来自氙气灯的滤过光；并且可以通过局部，内窥镜或间质(例如，通过纤维光学探头)或动脉内给予光。在一个实施方案中，使用裂隙灯递药系统给予光。在光照射处理过程中的流量和辐射度可以根据组织类型、靶组织深度和被覆在上面的流体或血液的量的不同而改变。例如，可以根据靶组织的不同以200mW-250mW的功率递送约100J/cm2的总光能。
使用化疗药的给药 可以在给予一种或多种化疗药前，与之同时或之后给予式1的高纯度组合物。可以将式1的高纯度组合物作为单剂量给予，或将其作为两次或多次剂量间隔给予。可以与给予化疗剂同时或在给予它后约1分钟-约12小时给予式1的高纯度组合物，优选约5分钟-约5小时，更优选约4-5小时。例如，可以将给药方案重复1-3次。在给予化疗药后约5分钟和约5小时给予式1的高纯度组合物，其中该方案以每周1次，持续3周进行。给药可以为动脉内注射，静脉内，腹膜内，皮下，口腔，局部或通过诸如支架这类装置。
在进行血管介入之前、与之同时或在其之后对受试者给予式1的高纯度组合物和化疗药。该方法几乎每次以伴随血管介入开始，诸如，例如，血管成形术。可以在术前、同时或之后使用多次或单次治疗。“几乎伴随血管介入”意旨在血管介入作用区域内的时间期限。一般而言，式1的高纯度组合物和化疗药的初始剂量在血管介入的6-12小时内，优选其后的6小时内。跟踪剂量可以每周、每双周或每个月间隔进行。特定方案的设计取决于个体受试者、受试者情况、剂量水平设计和主治医师的判断。
放射致敏的给予 可以以包含任选在5％甘露糖醇USP/水中的约2mM的式1化合物的溶液的形式(无菌和无热原溶液)给予式1的高纯度组合物，其中金属为钆；在另一种或可选择的组合物中，溶液包含约2.2mM的式1化合物(与本文所述的其它成分)。已经递送了0.1mg/kg-高达约29.0mg/kg的剂量，优选可以使用约3.0-约15.0mg/kg(就约90-450mL体积而言)，在给予高于约6.0mg/kg时，任选与术前用药，应用止吐药一起使用上述方案。通过在约5-10分钟期限内静脉内输注给予化合物，随后是约2-5小时的等候期间，以便有利于不能摄取和从血浆和胞外基质中清除，此后给予照射。
当使用脑整体放疗时，可以在不包括周末和假日在内的连续天数内在十个(10)照射部分中给予30Gy过程。在治疗脑转移中，使用60Co远距疗法或≥4MV的具有至少80cm的等量点距离的直线加速器递送全脑兆伏放射疗法，应用等中心技术，对穿侧野和排除眼。在脑内中轴的正中平面上的最低剂量速率约0.5Gy/分钟。
可以在电离辐射前，与之同时或之后给予用作辐射敏化剂的式1的高纯度组合物。可以将式1的高纯度组合物作为单剂量，作为输注液给予，或将其以两次或多次剂量间隔给予。如果以两次或多次剂量给予式1的高纯度组合物，式1的高纯度组合物的给药时间间隔在约1分钟到几天，约5分钟-约1天，或约10分钟-约10小时。例如，可以将给药方案重复1-10次或10次以上。放射致敏的剂量水平可以在约0.05mg/kg-约20mg/kg，分单剂量或多次剂量给予(例如在照射每个部分前)。可以对动脉内注射或浸渍支架优选较低剂量范围。
给药可以为动脉内注射，静脉内，腹膜内，肌内，皮下，口腔，局部或通过浸渍或涂敷装置，诸如，例如支架，或插入动脉的圆柱形聚合物。在本文所述治疗方法的一个方面中，对患有再狭窄或处于再狭窄风险中的患者给予一定剂量的式1的高纯度组合物，在每一剂量间隔时为光照射。
在进行血管介入之前、与之同时或在其之后对受试者给予式1的高纯度组合物。例如，该方法在血管介入前，诸如约24-48小时开始，或几乎每次伴随血管介入。可以在术前、同时或之后使用多次或单次治疗。“几乎伴随血管介入”意旨在血管介入作用区域内的时间期限。一般而言，式1的高纯度组合物和光的初始剂量在血管介入的1-24小时内，优选其后的约5-24小时内。跟踪剂量可以每周、每双周、每个月或更长时间间隔进行。特定方案的设计取决于个体受试者、受试者情况、剂量水平设计和主治医师的判断。
声动力疗法的给予 德克萨卟啉在声动力疗法中的应用描述在美国专利申请顺序号US09/111,148中，其转换为美国临时申请顺序号US60/155,256，该文献2001年1月5日又提交了具有美国专利申请顺序号US09/755,824的目前已经放弃的继续申请，将该文献引入本文作为参考，在给予超声前给予德克萨卟啉。将德克萨卟啉以单剂量给予，或将其以两次或多次剂量间隔给予。胃肠外给药为典型的，包括通过静脉内和动脉内注射。还可以使用其它常用的给药途经。
通过由功率放大器驱动的焦距阵列传感器产生超声。该传感器在直径和球形曲率方面可以改变以考虑到超声输出的焦点变化。商购超声装置可以用于实施这类方法。可以改变持续时间或波的频率，包括使用的波的类型，且优选的治疗期限根据治疗临床医师判断内的病例与病例的不同而改变。前进波模式和驻波模式已经成功地产生患病组织空洞化。当使用前进波时，二次谐波可以有利地重叠在基波上。在这类方法中使用的超声的类型为低密度，非热量超声，即在约0.1MHz-5.0MHz波长内和约3.0-5.0W/cm2的强度下产生的超声。
在另外的应用中，可以将M为Gd+3的式1化合物与NAD(P)H、抗坏血酸盐和其它还原剂在近似生理条件下共同给予，从而导致活性氧生成。耗尽这些还原剂会抑制体内使用还原剂进行活性氧施加的损害修复的生化途经。这类方法可以用于治疗癌症和心血管疾病。参见美国专利US6,825,186，将该文献完整地引入本文作为参考。预计包含式1化合物的组合物催化这些还原剂氧化的能力在组合物纯度改善时也得以改善；由此预计本文所述的高纯度组合物导致催化和治疗有效性改善。
尽管本文已经表示和描述了实施方案，但是本领域技术人员显而易见这类实施方案仅作为实施例提供。本领域技术人员可以在不脱离本发明的情况下进行大量变化、改变和取代。应理解对本文所述实施方案的各种可替代选择可以用于实施本发明。下列权利要求旨在定义本发明的范围，并且由此覆盖这些权利要求范围及其等效范围内的方法和结构。
具体实施例方式 所有溶剂和试剂均为试剂级质量，商购并且最为普遍接受的使用。
实施例1 式7化合物的合成(x＝3) 将式8的化合物(x＝3；74g)在四氢呋喃(39g)中的溶液加入到氢氧化钠水溶液(25％，235g)中，将温度维持在0-10℃(参见图1)。重要的是将温度维持在这一范围内。也在0-10℃下将对-甲苯磺酰氯(TsCl，78g)在四氢呋喃(126g)中的溶液在4小时内加入到式8的化合物中。将该反应混合物搅拌达90分钟并且通过在0-10℃下添加稀盐酸(33％，115g)中和。弃去下部的水层并且用盐水(24％，55ml)将有机层洗涤两次。将所得式7的化合物在四氢呋喃中的溶液直接用于下一步。
实施例2 式5化合物的合成(x＝3；R1＝R2＝H) 混合邻-二羟基苯(25g)，碳酸钾(61g)和式的化合物7的溶液(x＝3)并且在回流状态下加热直至剩余的式7化合物≤0.5％(24-28小时)(参见图1)。过滤该反应混合物并且用四氢呋喃(92g)将滤饼洗涤两次。在减压下浓缩合并的滤液并且使温度达到110℃。冷却残余物并且在20-30℃下用氢氧化钠水溶液(6.5％，315g)处理。加入二氯甲烷(106ml)并且搅拌和分离该混合物。用水(150ml)洗涤有机相并且在达100℃和大气压下蒸馏至干。将残余物溶于乙酸(～60g)并且作为乙酸溶液用于下一步。
实施例3 式4化合物的合成(x＝3；R1＝R2＝H) 在0-5℃的温度将式5化合物(x＝3；R1＝R2＝H)在乙酸中的溶液加入到90％硝酸(580g)中。将该反应体系在此温度下搅拌30-60分钟，然后在0-10℃下通过添加到水(620ml)中猝灭。用二氯甲烷(265ml，随后130ml)将该反应混合物萃取两次并且用pH 5.5-8.5的氢氧化钠水溶液(5％，约360kg)且然后用水(350ml)洗涤合并的有机相。在减压下蒸馏二氯甲烷并且用IPA(50g)替代，对其再进行蒸馏，得到式4化合物粗品，在50-60℃下为油状物。在2-6℃(临界参数)下将式4化合物粗品缓慢加入到IPA(600g)中并且将该混合物保持在这一温度下至少1小时。过滤沉淀的式4化合物并且用冷IPA洗涤。使湿滤饼在50-60℃下熔化并且重复结晶操作。然后在25℃和减压下干燥湿滤饼。1HNMR(CDCl3)δ3.37(6H，s，OCH3)，3.53-3.56(4H，m，PEG基团)，3.62-3.64(4H，m，PEG基团)，3.65-3.67(4H，m，PEG基团)，3.71-3.74(4H，m，PEG基团)，3.92(4H，t，PEG基团)，4.31(4H，t，PEG基团)，7.49(2H，s，芳族)。13C NMR(CDCl3)δ58.93，69.53，70.01，70.60，70.69，71.05，71.94，109.56，136.73，151.81。LC/MS(APCI模式)，MH+m/e 493.2。元素分析对的计算值C20H32N2O12C，48.78；H，6.55；N，5.69。测定值C，48.77；H，6.55；N，5.54。
权利要求
1.高纯度组合物包含式1化合物
其中M为选自Gd+3和Lu+3的三价金属阳离子；X各自独立地选自OH-，AcO-，Cl-，Br-，I-，F-，H2PO4-，ClO-，ClO2-，ClO3-，ClO4-，HCO3-，HSO4-，NO3-，N3-，CN-，SCN-和OCN-；R3，R4，R5，R6，R7和R8独立地为H，OH，CnH(2n+1)Oy或OCnH(2n+1)Oy，且R1，R2独立地为H或C1-C6烷基，其中R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一个为CnH(2n+1)Oy或OCnH(2n+1)Oy，其具有至少一个羟基取代基；
n为1-11的正整数；y为0或小于或等于n的正整数；x各自独立地选自2、3、4、5和6；
其中在该组合物中至少约98.4％的式1化合物具有相同的结构。
2.权利要求1所述的组合物，其中M为Gd+3。
3.权利要求2所述的组合物，其中R4和R7为C3H6OH；R5和R6为C2H5；R3和R8为CH3；R1和R2为H。
4.权利要求3所述的组合物，其中x各自为3。
5.权利要求4所述的组合物，其中X各自为AcO-。
6.权利要求1所述的组合物，其中在纯化的组合物中至少约99.3％的式1化合物具有相同的分子量。
7.权利要求1所述的组合物，其中在纯化的组合物中至少约99.3％的式1化合物具有相同的结构。
8.合成式4化合物的纯化样品的方法
其中R1和R2独立地为H或C1-C6烷基；x各自独立地选自2、3、4、5和6；且其中在纯化的样品中至少约99％的式4化合物具有相同的结构；
该方法包括
使式5化合物
与约90％在AcOH中的HNO3在约0-5℃下反应至少30分钟，其中在纯化样品中形成的至少约99％的式4化合物具有相同的分子量。
9.权利要求8所述的方法，其中x各自为3。
10.权利要求8所述的方法，其中在纯化的样品中至少约99.3％的式4化合物具有相同的结构。
11.权利要求8所述的方法，其中提供的式5化合物为通过下列方法合成的纯化样品，所述的方法包括
使式7的甲苯磺酰化化合物
与式6的邻-二羟基苯
在有K2CO3和质子惰性溶剂存在下反应并且将该混合物在约65℃下加热约24小时，其中在纯化的样品中形成的式5化合物至少约98.4％具有相同的结构。
12.权利要求11所述的方法，其中所述的质子惰性溶剂选自醛类，酮类，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，吡啶，乙醚，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙腈，苄腈，二氧化硫，四氢呋喃和六甲基磷酰胺。
13.权利要求12所述的方法，其中所述的质子惰性溶剂为四氢呋喃。
14.权利要求11所述的方法，其中x各自为3。
15.权利要求11所述的方法，其中在纯化的样品中至少约99.3％的式5化合物具有相同的结构。
16.药物组合物，包含式1化合物
其中M为选自Gd+3和Lu+3的三价金属阳离子；X各自独立地选自OH-，AcO-，Cl-，Br-，I-，F-，H2PO 4-，ClO-，ClO2-，ClO3-，ClO4-，HCO3-，HSO4-，NO3-，N3-，CN-，SCN-和OCN-；R3，R4，R5，R6，R7和R8独立地为H，OH，CnH(2n+1)Oy或OCnH(2n+1)Oy；且R1，R2独立地为H或C1-C6烷基，其中R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一个为CnH(2n+1)Oy或OCnH(2n+1)Oy，其具有至少一个羟基取代基；
n为1-11的正整数；y为0或小于或等于n的正整数；x各自独立地选自2、3、4、5和6；
和药学上可接受的载体，其中在该药物组合物中至少约98.4％的式1化合物具有相同的结构。
17.权利要求16所述的药物组合物，其中M为Gd+3。
18.权利要求17所述的药物组合物，其中R4和R7为C3H6OH；R5和R6为C2H5；R3和R8为CH3；R1和R2为H。
19.权利要求18所述的药物组合物，其中x各自为3。
20.权利要求19所述的药物组合物，其中X各自为AcO-。
21.权利要求16所述的药物组合物，其中在该药物组合物中至少约99.3％的式1化合物具有相同的分子量。
22.权利要求16所述的药物组合物，其中在该药物组合物中至少约99.3％的式1的化合物具有相同的结构。
23.权利要求16所述的药物组合物，其中所述的药学上可接受的载体适合于胃肠外给药。
24.治疗癌症的方法，包括对有此需要的人患者给予有效量的纯化的组合物，该组合物包含式1的化合物
其中M为选自Gd+3和Lu+3的三价金属阳离子；X独立地选自OH-，AcO-，Cl-，Br-，I-，F-，H2PO4-，ClO-，ClO2-，ClO3-，ClO4-，HCO3-，HSO4-，NO3-，N3-，CN-，SCN-和OCN-；R3，R4，R5，R6，R7和R8独立地为H，OH，CnH(2n+1)Oy或OCnH(2n+1)Oy；且R1，R2独立地为H或C1-C6烷基，其中R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一个为CnH(2n+1)Oy或OCnH(2n+1)Oy，其具有至少一个羟基取代基；
n为1-11的正整数；y为0或小于或等于n的正整数；x各自独立地选自2、3、4、5和6；且其中在纯化的组合物中至少约98.4％的式1化合物具有相同的分子量；
或其药学上可接受的盐，溶剂合物，异构体，互变体，代谢物，类似物或前体药物。
25.权利要求24所述的方法，其中M为Gd+3。
26.权利要求25所述的方法，其中R4和R7为C3H6OH；R5和R6为C2H5；R3和R8为CH3；R1和R2为H.
27.权利要求26所述的方法，其中x各自为3。
28.权利要求27所述的方法，其中X各自为AcO-。
29.权利要求24所述的方法，其中在纯化的样品中至少约99.3％的式1化合物具有相同的分子量。
30.权利要求24所述的方法，其中在纯化的样品中至少约99.3％的式1化合物具有相同的结构。
31.权利要求24所述的方法，进一步包括给人体患者提供另外的疗法，其选自手术，放疗，化疗，基因疗法，免疫疗法或其组合。
32.权利要求24所述的方法，其中所述的癌症为转移性脑癌。
全文摘要
本文公开了用于德克萨卟啉(texaphyrin)金属配合物的改进合成的方法和组合物。这种改进的合成产生高纯度的德克萨卟啉金属配合物组合物，其中约98％以上的德克萨卟啉金属配合物具有相同的结构和/或相同的分子量。本文进一步描述了包含这类高纯度组合物的药物组合物以及这类高纯度组合物在治疗癌症和心血管疾病和疾患中的应用。
文档编号C09B47/04GK101309976SQ200580052094
公开日2008年11月19日 申请日期2005年9月26日 优先权日2005年9月26日
发明者H·马登, G·亨米, T·莫迪 申请人:环状药物公司