含喹唑啉酮芳氧基的戊二烯酮类化合物及制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗植物病毒作用的化合物——含喹唑啉酮芳氧基的戊二烯酮类化合物制备方法和生物活性。本发明介绍了以取代邻氨基苯甲酸、甲酰胺、35%甲醛水溶液、1,4-二氧六环、二氯亚砜、羟基苯甲醛、丙酮、氢氧化钠、盐酸、碳酸钾、碘化钾、取代芳香醛、取代杂环醛等为原料，经六步合成了一系列新型含喹唑啉酮芳氧基的戊二烯酮类衍生物，本发明还公开了化合物对黄瓜花叶病毒病(CMV)、烟草花叶病毒病(TMV)、水稻南方黑条矮缩病毒病(SRBSDV)和水稻条纹病(RSV)具有较高治疗、保护和钝化抑制作用，表现出较高的抗植物病毒活性,可用于制备抗植物病毒农药。
【专利说明】含喹唑啉酮芳氧基的戊二烯酮类化合物及制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及具有抗植物病毒作用的含有喹唑啉酮芳氧基的戊二烯酮类衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]喹唑啉酮类化合物具有良好的生物活性和对环境友好等特点，近年来成为国内外农药和医药研究的热点之一。在农药方面，喹唑啉酮类化合物具有抗菌，抗病毒，杀螨等生物活性。其中喹螨醚(EL-436)是由美国Dow-Elanco公司(陶氏益农公司)的Wright在80年代末推出的一种结构简单的高效新型杀螨剂；已商品化的氟喹唑(Fluquinconazole)是先灵公司开发的带有喹唑啉酮结构的三唑类杀菌剂，对麦角留醇的生物合成有良好的抑制作用，同时，它具有保护、治疗及内吸活性，且对作物非常安全的特点。
[0003]在抗菌活性方面:2013年 wang 等(Wang, X.; Li, P.; Li, Z.N.; Yin, J.;He, Μ.; Xue, ff.; Chen, Z.ff.; Song, B.A.; Synthesis and Bioactivity Evaluationof Novel Arylimines Containing a 3-Aminoethyl-2-[ (p-trifluoromethoxy)anilino]-4 (3H) -quinazolinone Moiety.J.Agric.Food.Chem.2013, 61, 9575- 9582.)报道了一类新颖的(E)-3-[2-芳基亚胺]-2-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]-4 (3功-喹唑啉酮衍生物。生物活性测试结果表明，该类化合物对番茄青枯病菌和水稻白叶枯病菌等三种细菌以及小麦赤霉病菌和辣椒枯萎病菌等六种真菌均具有很好的抑菌活性。尤其此类化合物对番茄青枯病菌和水稻白叶枯病菌的EC5tl值分别为45.96-93.31和20.09-21.33 μ g/mL，优于对照商品药噻菌酮(99.80 u g/mL)和叶枯唑(92.61 u g/mL)。
[0004]抗病毒方面:2007年高兴文等(Gao X.ff.; Cai X.J.; Yan K.; Song B.-A.;Gao, L.L.; Chen Z.Synthesis and Antiviral Bioactivities of 2-phenyl~3-(substitutedbenzalamino)_4(3H )-quinazolinone Derivatives [J].Molecules, 2007, 12:2621-2642.)报道了一类以邻氨基苯甲酸(XE 〃邻氨基苯甲酸〃)为起始原料，设计合成的一系列含3-芳亚甲氨基-4 (3功-喹唑啉酮类新化合物。采用半叶法在药剂的质量浓度均为500 mg/L时对其进行了活体治疗抗烟草花叶病毒生物活性测定，结果表明，这类化合物对TMV的活体均有较高的治疗作用，抑制率与对照药剂宁南霉素相当，其中，有两个化合物的活性比宁南霉素的高。此外，该类化合物具有诱导PR-5基因表达上调的作用，从而提高烟草抗病毒的能力，阻止TMV病毒的系统感染和远距离侵袭。
[0005]2008年高兴文等(高兴文，蔡学建，严凯，高丽丽，王和英，陈卓，宋宝安.4- m -喹唑啉酮类SchifT碱的合成与抗烟草花叶病毒活性L/].有机化学，2008，28 (10): 1785-1791.)采用邻氨基苯甲酸经醋酐酰化闭环得2-甲基苯并噫嗪-4-酮，水合肼回流合成2-甲基-3-氨基-4-(3/7)-喹唑啉酮类化合物，再在无水乙醇中与芳醛反应得4- m -喹唑啉酮类Schiff碱。初步生物活性测试表明，该化合物具有较高的抗烟草花叶病毒活性，在500 mg/L药剂浓度下对TMV的治疗抑制率为51.5%，略低于商品化药物宁南霉素(53.9%)。[0006]I, 4-戊二烯-3-酮类化合物是天然姜黄素的类似物，具有抗氧化、抗炎、抑菌、抗癌、抗HIV等多种重要的生物活性，且具有更高的稳定性和更小的毒副作用。以姜黄素为先导对其进行结构优化，合成更高效的姜黄素类似物1，4-戊二烯-3-酮化合物已成为国内外研究的热点。
[0007]抗菌方面:2008年李少博等(李少博，胡德禹，宋宝安，杨松，金林红，薛伟，曾松，王俊，陈卓，卢平，周霞，樊玲娥.新型1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮肟酯类化合物的合成及其抑菌活性研究[J].有机化学，2008, 28 (2)，311-316.)以1，5- 二苯基-1，4-戊二烯-3-酮肟和酰氯为原料，合成了 1，4-戊二烯-3-酮肟脂类化合物，并对其进行了抗菌测试。测试结果表明，在50 μ g/mL浓度下，其中两个化合物对小麦赤霉病菌抑制率分别为51.1 %和53.4 %，与对照药噁霉灵相当。
[0008]抗病毒方面:2009年王振宁等(王振宁，胡德禹，宋宝安，杨松，金林红，薛伟.1，5-二取代吡唑基-1，4-戊二烯-3-酮类化合物的合成及生物活性研究[J].有机化学，2009，29 (9): 1412-1418.)以姜黄素为先导化合物，设计合成了一系列吡唑基的1，4-戊二烯-3-酮类化合物，并对该系列化合物进行抗病毒活性测试。测试结果表明，在药剂浓度为500 mg/L时，其中一个化合物抗TMV活体治疗的抑制率为47.57%，两个化合物在抗TMV活体钝化方面也有一定的抑制作用。
[0009]2011年仇秋娟等(仇秋娟，薛伟，卢平，等.含肟酯类姜黄素衍生物的合成及其抗病毒活性[J].合成化学，2011，19(1): 36-40, 77.)合成了不对称1，5-二芳基-1，4-戊二烯-3-酮肟酯类化合物，并采用半叶枯斑法对化合物进行了抗黄瓜花叶病毒(CMV)测试。结果表明:浓度为500 μ g/mL时，所有化合物均有一定的抗CMV治疗活性。其中三个对抗CMV活体治疗抑制率分别为41.3%,45.5%,46.9%，接近对照药剂宁南霉素的抑制活性。初步构效关系表明:酚羟基上引入4-氟苄基即化合物活性也有所增加，说明氟的引入提高了化合物的抗CMV活性。
[0010]2013 年罗会等 (Luo, H.; Liu, J.J.; Jin, L.H.; Hu, D.Y.; Chen,Z.; Yang, S.; ffu, J.; Song, B.A.Synthesis and antiviral bioactivity ofnovel (IE, 4E)-l-aryl-5-(2-(quinazolin-4-yloxy)phenyl)-1, 4-pentadien-3_onederivatives [J].Eur.J.Med.Chem.2013, 3, 662-669.)报道了以姜黄素为先导合成的一系列(1E，4E)-1-芳基-5-[2-(喹唑啉-4-氧基)苯基]_1，4-戊二烯-3-酮衍生物，并对其进行了抗病毒活体测试。生物活性结果表明，浓度为500 mg/L时，部分化合物表现出较好的抗TMV和CMV的活性。其中，有三个化合物对TMV的保护活性非常明显，它们对应的EC5tl值分别为257.7、320.7和243.3 mg/L,优于对照药宁南霉素的保护活性(EC5(I=399.0mg/L)。
[0011]从【背景技术】可知，喹唑啉酮类化合物和1，4-戊二烯-3-酮类化合物均具有较好的抗植物病毒等方面的生物活性，但关于含喹唑啉酮芳氧基的戊二烯酮类衍生物目前尚无人合成过，且国内外关于该类化合物抗植物病毒的研究报道也较少。近年来，研究者课题组在工作中发现部分含喹唑啉酮的戊二烯酮类化合物具有抗黄瓜花叶病毒病(CMV)、烟草花叶病毒病(TMV)、水稻南方黑条矮缩病毒病(SRBSDV)和水稻条纹病(RSV)生物活性。
【发明内容】
[0012]本发明目的在于设计合成一系列结构新颖的含喹唑啉酮芳氧基的戊二烯酮类化合物，该类化合物用喹唑啉酮结构作为骨架，在3-位上连接含取代基1，4-戊二烯-3-酮活性基团拼接，对该系列化合物进行了合成方法和抗烟草花叶病毒病(TMV)、黄瓜花叶病毒病(CMV)、水稻南方黑条矮缩病毒病(SRBSDV)和水稻条纹病(RSV)新农药创制研究。
[0013]本发明一种含喹唑啉酮芳氧基的戊二烯酮类化合物具有如下结构通式:
【权利要求】
1.含喹唑啉酮芳氧基的戊二烯酮类化合物，其特征是该类化合物具有如下结构通式:
2.根据权利要求1所述的含喹唑啉酮芳氧基的戊二烯酮类化合物，其特征在于已合成的化合物为: (A1) 3-((2-(3-氧代-5-苯基-1，4-戊二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉 _4_ (3M)-酮； (A2) 3-((2-(5-(4-氯苯基)-3-氧代-1，4-戊二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉 _4_ (3M)-酮； (A3) 3-((2-(5-(2-氟苯基)-3-氧代-1，4-戊二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉 _4_ (3M)-酮； (A4) 8-甲基3-((2-(3-氧代-5-苯基-1，4-戊二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉 _4_ (3M)-酮； (A5) 3- ((2- (5- (2-甲氧基苯基)-3-氧代-1，4-戍二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉-4- 0-- -酮； (A6) 3- ((2- (5- (4-叔丁基苯基)-3-氧代-1，4-戍二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉-4- 0-- -酮； (A7) 3-((4-(5-(3-硝基苯基)-3-氧代-1，4-戊二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉 _4_ (3M)-酮； (A8) 3-((2-(5-(4-氟苯基)-3-氧代-1，4-戊二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉 _4_ (3M)-酮； (A9) 3-((4-(5-(4-氟苯基)-3-氧代-1，4-戊二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉 _4_ (3M)-酮； (A10) 3-((2-(5-(呋喃-2-基)-3-氧代-1，4-戊二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉 _4_ (3M)-酮； (A11) 3-((2-(5-(4-甲基苯基)-3-氧代-1，4-戊二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉 _4_ (3M)-酮； (A12) 8-甲基-3-((2-(3-氧代-5-(噻吩-2-基)-1，4-戊二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉-4-0---酮； (A13) 8-甲基-3-((4-(3-氧代-5-(噻吩-2-基)-1，4-戊二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉-4-0---酮； (A14) 3-((4-(5-(呋喃-2-基)-3-氧代-1，4-戊二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉 _4_ (3M)-酮； (A15) 3-((2-(5-(2-氯-5-硝基苯基)-3-氧代-1，4-戍二烯-1-基)苯氧基)甲基)-8-甲基喹唑啉-4-以功-酮； (A16) 3-((2-(5-(4-甲基噻唑-5-基)-3-氧代-1，4-戊二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉-4- 0-- -酮； (A17) 3-((2-(3-氧代-5-(噻吩-2-基)-1，4-戊二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉 _4_ (J//)-酮； (A18) 3-((4-(3-氧代-5-(噻吩-2-基)-1，4-戊二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉 _4_ (J//)-酮； (A19) 3- ((4- (5- (4-甲氧基苯基)-3-氧代-1，4-戊二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉-4- 0-- -酮； (A20) 3-((2-(3-氧代-5-(2-二氟甲基苯基)-1，4-戍二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉-4-0---酮； (A21) 3- ((4- (5- (2, 4- 二甲氧基苯基)-3-氧代-1，4-戍二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉-4- 0-- -酮； (A22) 3-((4-(5-(2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-1，4-戍二烯-1-基)苯氧基)甲基)-8-甲基喹唑啉-4- 0-- -酮；` (A23) 8-甲基-3-((4-(3-氧代-5-(吡啶-2-基)-1，4-戊二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉-4-0---酮； (A24) 3-((2-(5-(2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-1，4-戍二烯-1-基)苯氧基)甲基)-8-甲基喹唑啉-4- 0-- -酮； (A25) 3-((4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-1，4-戍二烯-1-基)苯氧基)甲基)-8-甲基喹唑啉-4- 0-- -酮； (A26) 3- ((4- (5- (3, 4- 二甲氧基苯基)-3-氧代-1，4-戍二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉-4- 0-- -酮； (A27) 3-((2-(5-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-1，4-戍二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉-4- 0-- -酮； (A28) 3-((2-(5-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-1，4-戍二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉-8-甲基-4- 0-- -酮； (A29) 3-((4-(5-(3, 4，5-二甲氧基苯基)_3_氧代-1，4-戍二烯-1-基)苯氧基)甲基)-8-甲基喹唑啉-4- 0-- -酮； (A30) 3-((2-(5-(3, 4，5-二甲氧基苯基)_3_氧代-1，4-戍二烯-1-基)苯氧基)甲基)喹唑啉-4-0---酮。
3.按照权利要求1所述的含喹唑啉酮芳氧基的戊二烯酮类化合物的制备方法，其特征是:通式(I)化合物的制备方法是以邻氨基苯甲酸、甲酰胺、35%甲醛水溶液、1，4-二氧六环、二氯亚砜、羟基苯甲醛、丙酮、氢氧化钠、盐酸、碳酸钾、碘化钾、取代芳香醛、取代杂环醛等为原料，经六步合成了一系列新型含喹唑啉酮芳氧基的戊二烯酮类衍生物，其合成路线为：
4.根据权利要求3所述的含喹唑啉酮芳氧基的戊二烯酮类化合物的制备方法，其特征是:经下列6步骤合成， 第一步:喹唑啉-4 (3功-酮的制备 将邻氨基苯甲酸和甲酰胺按物质的量比邻氨基苯甲酸:甲酰胺=1:4-8保持温度在.135-150°C反应在5-6h，自然降温到100°C后加入适量的水，待自然冷却后再加入大量的水便会有大量灰白色固体析出，抽滤，烘干，用适量的无水乙醇重结晶得到灰白色晶体；第二步:3-羟甲基喹唑啉-4 m -酮的制备 将喹唑啉-4 (3功-酮和1，4- 二氧六环混合，搅拌升温至50°C时开始滴加35%甲醛水溶液，在30min内升温至80°C左右滴加完毕，溶液变清亮固体全部溶解，此温度下继续反应5h后停止反应，待反应液自然降温到40°C左右后加入适量的水，会有大量针状白色晶体析出，抽滤，烘干；其中，物质的量比喹唑啉-4(3功-酮:35%甲醛水溶液=1:6.0-6.5; 第三步:3_氯甲基喹唑啉-4 (3功-酮的制备 将3-羟甲基喹唑啉-4(3//)-酮与1，4-二氧六环混合搅拌成悬浮液，控制温度在.30-35°C滴加二氯亚砜，加毕在40-50°C反应45min_lh，析出白色固体，停止反应，将白色固体溶于二氯甲烷中，再加氢氧化钾的浓溶液调节上述溶液的PH使呈强碱性，搅拌使固体消失至体系出现分层，分出有机相层，水层用适量二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤，脱去二氯甲烷，得白色固体；其中，物质的量比3-羟甲基喹唑啉-4(3//)-酮:二氯亚砜=1:1.5; 第四步:4_ (羟基苯基)-3- 丁烯-2-酮的制备冰浴下将羟基苯甲醛和过量的丙酮在圆底三口瓶中搅拌，当体系温度为0°c时，开始缓慢滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后撤掉冰浴，室温搅拌5-10h，用10%稀盐酸调节体系pH值为5-6，有大量黄色固体产生，用无水乙醇加水重结晶得到黄色晶体； 其中，物质的量比羟基苯甲醛:丙酮:氢氧化钠=1:2.5-4:1-1.5; 第五步:取代1，4-戊二烯-3-酮的制备 在圆底三口瓶中加入4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮与适量取代芳(杂)醛，用无水乙醇完全溶解后缓慢滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后室温搅拌8-10h，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用10%稀盐酸调节体系pH值为5-6，有大量黄色固体产生，用无水乙醇加水重结晶得到黄色晶体； 其中，物质的量比4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮:取代芳(杂)醛:氢氧化钠=1:1.1:2.6-2.8; 第六步:目标产物含喹唑啉酮芳氧基的戊二烯酮类化合物的制备 在圆底三口瓶中按物质的量比3-氯甲基喹唑啉-4 (3功酮:取代1，4-戊二烯-3-酮:碳酸钾:碘化钾=2:1:2:1，丙酮为溶剂，温度控制在40-50°C，反应3-10h，滤掉体系多余的K2CO3，浓缩滤液，用薄层层析法(石油醚:乙酸乙酯=1:2，体积比)分离得黄色固体，再用重结晶法(二氯甲烷:石油醚=3:1，体积比)得目标产物含喹唑啉酮芳氧基的戊二烯酮类衍生物A1-A3tlt5
5.按照权利要求1或2所述的含喹唑啉酮芳氧基的戊二烯酮类化合物的用途，其特征是用于制备抗植物病毒的药物或药剂。
6.根据权利要求5所述的含喹唑啉酮芳氧基的戊二烯酮类化合物的用途，其特征是指对黄瓜花叶病毒病、烟草花叶病毒`病、南方水稻黑条矮缩病毒病和水稻条纹叶枯病毒具有较高抑制作用的抗植物病毒的药物或药剂。
【文档编号】A01P1/00GK103819413SQ201410102623
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年3月19日 优先权日:2014年3月19日
【发明者】胡德禹, 马娟, 宋宝安, 薛伟, 万治华, 金林红, 贺鸣, 陈卓, 李向阳 申请人:贵州大学