专利名称：Il－8受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新氨磺酰取代的二苯脲化合物、药物组合物、制备方法及其在治疗IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78介导的疾病中的用途。
背景技术：
许多不同的名称已经应用于白细胞介素-8(IL-8)，诸如嗜中性白细胞(neutrophil)吸引剂/活化蛋白-1(NAP-1)、单核细胞衍生的嗜中性白细胞趋化因子(MDNCF)、嗜中性白细胞活化因子(NAF)和T-细胞淋巴细胞趋化因子。白细胞介素-8是一种嗜中性白细胞、嗜碱性粒细胞和T-细胞亚群的化学引诱物。它由大量包括与TNF、IL-1α、IL-1β或LPS接触的巨噬细胞、成纤维细胞、内皮和上皮细胞在内的带核细胞产生且在与LPS或诸如FMLP这样的趋化因子接触时由嗜中性白细胞本身产生。M.Baggiolini等，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)84，1045(1989)；J.Schroder等，《免疫学杂志》(J.Immunol.)139，3474(1987)和《免疫学杂志》(J.Immunol.)144，2 223(1990)；Strieter等，《科学》(Science)243，1467(1989)和《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)264，10621(1989)；Cassatella等，《免疫学杂志》(J.Immunol.)148，3216(1992)。
GROα、GROβ、GROγ和NAP-2也属于趋化因子家族。类似于IL-8这样的这些趋化因子还有不同的名称。例如GROα、β、γ分别称作MGSAα、β和γ(黑素瘤生长刺激活性)，参见Richmond等，《细胞生理学杂志》(J.CellPhysiology)129，375(1986)和Chang等，《免疫学杂志》(J.Immunol.)148，451(1992)。具有直接位于CXC基元之前的ELR基元的α-家族中所有的趋化因子均与IL-8B受体(CXCR2)结合。
IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78在体外刺激许多功能。已经证实它们均具有针对嗜中性白细胞的化学引诱物特性，而IL-8和GROα已经表现出T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞趋化活性。此外，IL-8可以诱导组胺从来自正常和特应性个体的嗜碱性粒细胞中释放。GRO-α和IL-8还可以诱导来自嗜中性白细胞的溶菌酶释放和呼吸爆发。
还证实IL-8可增加Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性白细胞上的表面表达而不需重新开始蛋白合成。这一结果可以促进嗜中性白细胞与血管内皮细胞粘附的增加。许多已知疾病的特征在于大量嗜中性白细胞浸润。当IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2促进嗜中性白细胞的累积和活化时，这些趋化因子在广泛的包括银屑病和类风湿性关节炎在内的急性和慢性炎症疾病中牵涉到，Baggiolini等，《FEBS通讯》(FEBS Lett.)307，97(1992)；Miller等，《免疫学标准综述》(Crit.Rev.Immunol.)12，17(1992)；Oppenheim等，《免疫学综述年鉴》(Annu.Rev.Immunol.)9，617(1991)；Seitz等，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)87，463(1991)；Miller等，《美国呼吸病综述》(Am.Rev.Respir.Dis.)146，427(1992)；Donnely等，《柳叶刀》(Lancet)341，643(1993)。此外，ELR趋化因子(那些恰在CXC基元前含有氨基酸ELR基元的趋化因子)还在血管阻滞中涉及，Strieter等，《科学》(Science)258，1798(1992)。
IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2在体外通过结合并激活7-跨膜G蛋白连接家族的受体、特别是通过结合IL-8受体、最特别的是IL-8β受体(CXCR2)来诱导嗜中性白细胞形状改变、趋化性、颗粒释放和呼吸爆发。Thomas等，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)266，14839(1991)；和Holmes等，《科学》(Science)253，1278(1991)。对于该受体家族成员的非肽下盘分子拮抗剂的开发已有先例。关于综述，参见R.Freidinger在《药物研究进展》(Progress in Drug Research)第40卷第33-98页中所述，Birkhauser Verlag，Basel 1993。因此，IL-8受体代表用于开发新型消炎药的有希望的靶物。
两种高亲和性人IL-8受体(77％同源性)的特征在于IL-8Rα，它高亲和性地仅结合IL-8；以及IL-8Rβ，它对IL-8以及对GROα、GROβ、GROγ和NAP-2都具有高亲和性。参见Holmes等，文献同上；Murphy等，《科学》(Science)253，1280(1991)；Lee等，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)267，16283(1992)；LaRosa等，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)267，25402(1992)；以及Gayle等，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)268，7283(1993)。
在本领域中仍存在对能够结合IL-8α或β受体的治疗用化合物的需求。因此，与IL-8产生增加相关(导致嗜中性白细胞和T-细胞亚群趋化成炎症部位)的疾病可得益于为IL-8受体结合抑制剂的化合物。
发明概括本发明提供了一种趋化因子介导的疾病的治疗方法，其中所述的趋化因子是一种与IL-8a或b受体结合的趋化因子且该方法包括给予有效量的通式(I)化合物或其药物上可接受的盐。所述的趋化因子特别是IL-8。
本发明还涉及一种抑制哺乳动物中需要抑制的IL-8与其受体结合的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予有效量的通式(I)化合物。
本发明还提供了通式(I)的新化合物和包括通式(I)化合物和药物载体或稀释剂的药物组合物。
用于本发明的通式(I)化合物具有下列结构 其中Rb独立地选自下列基团组成的组氢、NR6R7、OH、ORa、C1-5烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基；环烷基、环烷基C1-5烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环、杂环C1-4烷基和杂环C2-4链烯基，所有这些部分均可以任选地被选自卤素、硝基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷基、氨基、一或二-C1-4烷基取代的胺、ORa、C(O)Ra、NRaC(O)ORa、OC(O)NR6R7、羟基、NR9C(O)Ra、S(O)m，Ra、C(O)NR6R7、C(O)OH、C(O)ORa、S(O)2NR6R7、NHS(O)2Ra组成的组的取代基取代1-3次；或2个Rb取代基连接成3-10元环，它们任选地被取代且除含有碳外还独立地含有1-3个选自NRa、O、S、SO或SO2组成的组的部分；且其中所述的取代基任选地是不饱和的；Ra选自烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环、COOR13和杂环C1-4烷基部分组成的组，所有这些部分均可以任选地被取代；m是具有1-3数值的整数；
m′是0或具有1或2数值的整数；n是具有1-3数值的整数；q是0或具有1-10数值的整数；t是0或具有1或2数值的整数；s是具有1-3数值的整数；R1独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-10烷基、卤素取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤素取代的C1-10烷氧基、叠氮基(azide)、S(O)tR4、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基取代的C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、芳氧基、芳基C1-4烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C2-10链烯基、杂芳基C1-4烷基氧基、杂环、杂环C1-4烷基、杂环C1-4烷基氧基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR11、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R13和(CR8R8)qS(O)2NR4R5组成的组；或2个R1部分可以共同形成O-(CH2)sO或5-6元饱和或不饱和环，且其中所述的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环部分可以任选地被取代；R4和R5独立地选自氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环和杂环C1-4烷基组成的组；或R4和R5与它们所连接的氮一起形成可以任选地包括选自O、N和S的附加杂原子的5-7元环；R6和R7独立地选自氢、C1-4烷基、杂芳基、芳基、烷基(aklyl)芳基和烷基C1-4杂烷基组成的组；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成可以任选地含有选自氧、氮和硫的附加杂原子的5-7元环；其中该环可以任选地被取代；Y选自CR14C15、NR14、O、CO和S(O)t组成的组；R8是氢或C1-4烷基；R9是C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11选自氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环和任选取代的杂环C1-4烷基组成的组；且R12选自氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环和杂环C1-4烷基组成的组；R13选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环和杂环C1-4烷基组成的组；R14和R15独立地选自氢、任选取代的C1-4烷基、ORa和NR4R5组成的组；或R14和R15与它们所连接的原子一起可以形成可以任选地含有选自氧、氮和硫组成的组的附加杂原子的4-7元环；其中该环可以任选地被取代；或者式(I)化合物的药物上可接受的盐。
发明详述通式(I)的化合物还可以与用于非人的哺乳动物的兽医疗法结合使用，这些哺乳动物需要抑制与与IL-8α和β受体结合的IL-8或其它趋化因子。用于以治疗或预防方式治疗的动物体内由趋化因子介导的疾病，包括诸如那些在本文治疗方法部分中关注的疾病情况。
合适的情况是，Rb独立为氢、NR6R7、OH、ORa、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环，杂环C1-4烷基或杂环C2-4链烯基部分，所有这些部分均可以任选独立地被卤素、硝基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷基、氨基、一或二-C1-4烷基取代的胺、环烷基、环烷基C1-5烷基、ORa、C(O)Ra、NRaC(O)ORa、OC(O)NR6R7、芳氧基、芳基C1-4氧基、羟基、C1-4烷氧基、NR9C(O)Ra、S(O)mRa、C(O)NR6R7、C(O)OH、C(O)ORa、S(O)2NR6R7、NHS(O)2Ra取代1-3次。或者，2个Rb取代基可以连接成3-10元环，它们可以任选地被取代且除含有碳外还独立地含有1-3个可以任选被取代的NR9、O、S、SO或SO2部分。
合适的情况是，Ra为烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环或杂环C1-4烷基部分，所有这些部分均可以任选地被取代。
合适的情况是，R1独立地选自氢；卤素；硝基；氰基；卤素取代的C1-10烷基，诸如CF3；C1-10烷基，诸如甲基、乙基、异丙基或正丙基；C2-10链烯基；C1-10烷氧基，诸如甲氧基或乙氧基；卤素取代的C1-10烷氧基，诸如三氟甲氧基；叠氮化物；(CR8R8)qS(O)tR4，其中t是0、1或2；羟基；羟基C1-4烷基，诸如甲醇或乙醇；芳基，诸如苯基或萘基；芳基C1-4烷基，诸如苄基；芳氧基，诸如苯氧基；芳基C1-4烷氧基，诸如苄氧基；杂芳基；杂芳烷基；杂芳基C1-4烷氧基；芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基；杂环C2-10链烯基；(CR8R8)qNR4R5；C2-10链烯基C(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R10；S(O)3H；S(O)3R8；(CR8R8)qC(O)R11；C2-10链烯基C(O)R11；C2-10链烯基C(O)OR11；(CR8R8)qC(O)OR11；(CR8R8)qC(O)R11；(CR8R8)qOC(O)R11；(CR8R8)qNR4C(O)R11；(CR8R8)qC(NR4)NR4R5；(CR8R8)qNR4C(NR5)R11；(CR8R8)qNHS(O)2R13；(CR8R8)qS(O)2NR4R5。所有的含有芳基、杂芳基和杂环的部分均可以如下文所定义的任选被取代。
本文所用的术语″含有芳基、杂芳基和杂环的部分″指的是环和烷基两者，或者如果包括的话，还有烯基环，诸如芳基、芳烷基和芳基烯基环。在本文中术语″部分″和″环″可以互换使用。
合适的情况是，R4和R5独立为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环、杂环C1-4烷基；或R4和R5与它们所连接的氮一起形成可以任选地包括选自O、N和S的附加杂原子的5-7元环。
合适的情况是，R6和R7为氢或C1-4烷基、杂芳基、烷基C1-4杂烷基或R6和R7与它们所连接的氮一起形成可以任选地含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子的5-7元环；且该环可以任选地被取代。
合适的情况是R8独立为氢或C1-4烷基。
合适的情况是R9是氢或C1-4烷基。
合适的情况是q是0或具有1-10数值的整数。
合适的情况是R10是C1-10烷基C(O)2R8，如CH2C(O)2H或CH2C(O)2CH3。
合适的情况是R11为氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环或杂环C1-4烷基。
合适的情况是R12为氢、C1-10烷基、芳基或芳烷基。
合适的情况是R13为C1-4烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环或杂环C1-4烷基，其中所有的含有芳基、杂芳基和杂环的部分都任选地可以被取代。
合适的情况是R14和R15为氢、任选取代的C1-4烷基、ORa、NR4R5或R14和R15与它们所连接的原子一起可以形成任选可以还含有选自氧、氮和硫的附加的杂原子的4-7元环；该环可以任选地被取代。
合适的情况是Y为CR14C15、NR14、O。
合适的情况是Ra为烷基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环或杂环C1-4烷基，其中所有的这些部分可以任选地被取代。
除非另有定义，本文所用的″可以任选地被取代″指的应是下列基团如卤素，诸如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，诸如甲氧基或乙氧基；S(O)m’C1-10烷基，其中m′是0、1或2，诸如甲硫基、甲基亚硫酰基或甲基磺酰基；氨基，诸如在NR8R12基团中一和二取代的氨基；NHC(O)R13；C(O)NR8R12；C(O)OH；S(O)2NR8R12；NHS(O)2R13；C1-10烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；卤素取代的C1-10烷基，诸如CF3；任选取代的芳基，诸如苯基；或任选取代的芳烷基，诸如苄基或苯乙基；任选取代的杂环；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂芳烷基，其中这些芳基、杂芳基或杂环部分可以被下列基团取代1-2次卤素；羟基；羟基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)mC1-10烷基；氨基，诸如在NR6R7基团中的一和二取代的烷氨基；C1-10烷基；或卤素取代的C1-10烷基，诸如CF3。
合适的药物上可接受的盐是本领域普通技术人员众所周知的，包括无机和有机酸的碱式盐，所述的无机酸或有机酸诸如有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸。此外，通式(I)的化合物还可以与药物上可接受的阳离子形成药物上可接受的盐。合适的药物上可接受的阳离子对本领域普通技术人员而言是众所周知的，包括碱金属、碱土金属、铵和季铵阳离子。
本文所用的下列术语指的是·″卤素″-全部的卤素，即氯、氟、溴和碘。
·除非链长另有限定，″C1-10烷基″或″烷基″-均为1-10个碳原子的直链和支链部分，包括、但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
·本文所用的″环烷基″指的是环部分，优选3-8个碳，包括、但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
·除非链长另有限定，本文所用的″链烯基″在所有情况中均指的是2-10个碳原子的直链或支链部分，包括、但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
·″芳基″-苯基和萘基；·″杂芳基″(自身或在任意组合中，诸如″杂芳氧基″或″杂芳基烷基″中)-5-10元芳香环系，其中一个或多个环含有选自N、O或S组成的组的一个或多个杂原子，所述的环系诸如、但不限于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、四唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。
·″杂环″(自身或在任意组合中，诸如″杂环烷基″中)-饱和或部分不饱和的4-10元环系，其中一个或多个环含有选自N、O或S组成的组的一个或多个杂原子，所述的环系诸如、但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、硫代吗啉或咪唑烷。此外，硫可以被氧化成砜或亚砜。
·除非另有说明，本文所用的″芳烷基″或″杂芳基烷基″或″杂环烷基″指的是与如上述所定义的芳基、杂芳基或杂环部分连接的如上述所定义的C1-10烷基。
·″亚硫酰基″-相应硫化物的氧化物S(O)，术语″硫(thio)″指的是硫化物，而术语″磺酰基″指的是完全氧化的S(O)2部分。
·本文所用的″其中2个R1部分可以共同形成5或6元饱和或不饱和环″指的是形成诸如萘这样的芳香环系或是连接了诸如C6环烯基(即环己烯)或C5环烯基部分(如环戊烯)这样的6元部分饱和或不饱和环的苯基部分。
通式(I)的实例性化合物包括N-(3-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N′-环己基脲；N-(3-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N′-(1-金刚烷基(adamantyl))脲；N-(3-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N′-(四氢-2-吡喃基)脲；N-[4-氯-2-羟基-3-氨磺酰苯基]-N′-(3-四氢呋喃基)脲；6-氯-2-羟基-3-[3-(2-甲基-环丙基)-脲基]-苯磺酰胺；N-[4-氯-2-羟基-3-氨磺酰苯基]-N′-环己基脲；6-氯-2-羟基-3-[3-(2，2，3，3-四甲基-环丙基)-脲基]-苯磺酰胺；6-氯-2-羟基-3-(3-哌啶-4-基-脲基)-苯磺酰胺；N-[4-氯-2-羟基-3-氨磺酰苯基]-N′-(4-甲基-环己基)脲；6-氯-2-羟基-3-[3-(3-甲氧基-环己基)-脲基]-苯磺酰胺；
N-[4-氯-2-羟基-3-氨磺酰苯基]-N′-环戊基脲；N-[4-氯-2-羟基-3-氨磺酰苯基]-N′-环丁基脲；N-[4-氯-2-羟基-3-氨磺酰苯基]-N′-环丙基脲；4-[6-氯-3-(3-环戊基-脲基)-2-羟基-苯磺酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；1-[4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-脲；4-[6-氯-3-(3-环丁基-脲基)-2-羟基-苯磺酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；3-[3-((1S，2S)-2-苄氧基-环己基)-脲基]-6-氯-2-羟基-苯磺酰胺；和6-氯-3-(3-环丁基-脲基)-2-羟基-N，N′-二甲基-苯磺酰胺。
制备方法可以通过应用合成步骤获得通式(I)的化合物，这些合成步骤中的某些在下面的反应流程中说明。在这些反应流程中提供的合成步骤用于生产通式(I)的化合物，它们带有各种不同的反应基团R、Rb和Y，使用可选的适当保护的取代基以便与本文所述的反应相适合。在那些情况中，随后的脱保护得到具有通常所公开的性质的化合物。一旦确立了脲核，则可以通过应用用于本领域中众所周知的官能基互变的标准技术来制备这些通式的其它化合物。
反应流程1
a)i)NCS、AcOH、H2O；ii NR’R″H、pyr b)H2SO4、HNO3；c)NaOAc；18-冠-6；d)H2SO4、MeOH；e)Pd/C，H2；f)RCNO、DMF。
可以使用上述反应流程1中详述的步骤由商购的2，6-二氯苯硫酚合成所需的4-氯-N-(3-亚磺酰氨基-2-羟基苯基)-N″-环烷基脲。在有诸如水、乙酸或醇或组合这样的质子溶剂存在的情况下，可以使用诸如NCS、NBS、Cl2或Br2这样的卤化剂将硫醇氧化成相应的磺酰卤。如果在该反应混合物中包括诸如乙酸钠或乙酸钾这样的缓冲剂且该反应在室温或低于室温下进行，那么产量可以得到提高。然后可以在有诸如吡啶、三乙胺、碳酸钾或氢化钠这样的碱存在的情况下使相应的磺酰卤与胺缩合成类似的氨磺酰2-反应流程1。可以在硫酸中使用诸如硝酸这样的强硝化条件使二氯氨磺酰2-反应流程1硝化成芳香硝基化合物3-反应流程1。可以在有诸如18-冠-6这样的冠醚存在的情况下使用诸如乙酸钠这样的乙酸盐选择性地将硝基邻位的氯水解而生成乙酸酯4-反应流程1。可以在酸性条件下在诸如甲醇或乙醇这样的醇溶剂中用催化量的酸将乙酸酯部分水解成苯酚5-反应流程1。可以通过本领域中众所周知的诸如氢和钯/碳、氯化锡的甲醇溶液、锌的乙酸或硫醇溶液这样的条件将硝基还原成相应的苯胺5-反应流程1。然后使苯胺与商购的异氰酸酯或硫代异氰酸酯偶联成所需的脲或硫脲。另一方面，可以在有碱(诸如碳酸钾)存在的情况下通过使胺与三光气缩合或可以在有碱(诸如三乙胺)存在的情况下通过使羧酸与二苯基磷酰基叠氮化物反应来制备所需的异氰酸酯。
反应流程2 a)NaH、R’X；b)NaHR″X如果氨磺酰1-反应流程2(3-反应流程1)是未官能化的R′-R″＝H，那么可以按照本文的要求通过烷基化使之官能化。使用诸如氢化钠这样的碱使氨磺酰脱质子化且然后使用诸如苄基溴或甲基碘这样的烷基卤使之烷基化成2-反应流程2。随后可以使用氢化钠和另一种烷基卤第二次使氨磺酰烷基化成3-反应流程2。接着可以使用反应流程1中详述的方法将这种化合物转化成所需的脲。
反应流程3 a)i)NCS、AcOH、H2O；ii)NaOH MeOH；b)H2SO4、HNO3；c)NaOH MeOH；d)PCl5、POCl5；e)NHR’R″、Et3N另一种得到5-反应流程3(3-反应流程1)的可选择的途径如反应流程3中所述，其中在有诸如醇(乙醇)、乙酸或水这样的质子溶剂存在的情况下，可以使用诸如NCS、NBS、氯或溴这样的卤化剂将商购的2，6-二氯硫醇氧化成相应的磺酰卤。可以通过使用诸如氢氧化钠或氢氧化钾这样的金属氢氧化物将磺酰卤水解成相应的磺酸盐。然后在诸如硫酸这样的强酸溶剂中并在诸如硝酸这样的硝化条件下将磺酸盐硝化成硝基苯基磺酸3-反应流程3。可以使用三步法将磺酸3-反应流程3转化成氨磺酰5-反应流程3，所述的三步法包括使用诸如氢氧化钠、氢化钠或碳酸钠这样的碱形成金属盐而得到4-反应流程3。然后使用PCl5与作为溶剂的POCl3将磺酸盐转化成磺酰氯。接着可以使用相应的胺HNRR″的三乙胺溶液在-78℃-60℃的温度下将磺酰氯转化成相应的氨磺酰而形成相应的氨磺酰5-反应流程3(3-反应流程1)。可以通过反应流程1中包含的方法进一步详述氨磺酰5-反应流程3。该方法并不限于2，6-二氯硫醇，也可以将它用于2，6-二氟硫醇、2，6-二溴硫醇和2，6-二碘硫醇。可以使用诸如烷基硫醇盐、醇盐、胺和氰化物这样的亲核体、通过亲核置换反应而将这些化合物中的卤素转化成相应的氰基、氨基、硫醇或烷氧基化合物。还可以通过本领域中众所周知的钯偶联和羰基化反应使卤素进一步官能化成相应的通式(I)所要求的酰氨基、羰基、链烯基、烷基、苯基和杂环取代的产物。
合成实施例现在参照下面的实施例来描述本发明，这些实施例仅用于解释目的而并非用来限定本发明的范围。除非另有说明，所有的温度均以摄氏温度计、所有的溶剂均为可得到的最高纯度溶剂且所有的反应均在无水条件和氩气环境中进行。
在所述的实施例中，所有的温度均按摄氏温度计(℃)。除非另有说明，在VG Zab质谱仪上使用快原子轰击来获得质谱。使用Bruker AM 250或Am 400分光光度计在250MHz下记录1H-NMR(下文称作″NMR″)光谱。显示的多样性如下s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰；q＝四重峰；m＝多重峰且br表示宽峰信号。Sat.表示饱和溶液；eq表示试剂与主要的反应物的摩尔当量比。2-羟基-3-氨基-6-氯苯磺酰胺的一般合成a)2，6-二氯苯磺酰氯向200毫升(下文称作″mL″)乙酸、水和二氯甲烷的混合物(3/1/4，v/v/v)中加入2，6-二氯苯硫醇(10.0克(下文称作″g″)、55.8毫摩尔(下文称作″mmol″)、N-氯琥珀酰亚胺(37.28g，279mmol)和乙酸钾(2.29g，27.9mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌、然后温热至室温下过夜。接着将该混合物用200mL二氯甲烷稀释并用水(100mL×3)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)并浓缩而得到所需产物(11g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ7.57(d，2H)，7.47(t，1H)。b)2，6-二氯苯磺酰胺将2，6-二氯苯磺酰氯(10.50g，42.77mmol)溶于100mL吡啶所得到的溶液逐滴加入到100mL吡啶中，而在0℃下使无水的氨气同时通过该溶液4小时。用6N HCl水溶液将该混合物酸化至pH＞1、然后用乙酸乙酯提取。接着干燥合并的有机层(Na2SO4)并浓缩至得到所需产物(8.69g，90％)。EI-MS(m/z)225.0，227.1(M-)。c)2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺在0℃下向2，6-二氯苯磺酰胺(7.8g，34.5mmol)溶于30mL浓硫酸所得到的溶液中逐滴加入硝酸(1.74mL，41.4mmol)。在0℃下将该混合物搅拌2小时，然后加入200mL水而产生沉淀。将所得混合物过滤。收集白色固体、用水洗涤并在真空中干燥而得到所需产物(7.17g，76％)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.52(s，2H)，8.20(d，1H)，7.92(d，1H)。d)2-乙酰氧基-3-硝基-6-氯苯磺酰胺将2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺(2.04g，7.5mmol)、乙酸钾(2.21g，22.5mmol)和18-冠-6(5.95g，22.5mmol)溶于50mL二甲亚砜所得到的溶液加热至45℃下7天。将该混合物用1N HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯提取。浓缩有机层而得到粗品。用乙酸乙酯/己烷/乙酸(50/49/1，v/v/v)洗脱的硅胶柱层析得到所需产物(1.67g，76％)。EI-MS(m/z)293.1，295.1(M-)。e)2-羟基-3-硝基-6-氯苯磺酰胺将2-乙酰氧基-3-硝基-6-氯苯磺酰胺(1.72g，5.83mmol)、氯三甲基硅烷(2mL)和发烟硫酸(0.5mL)溶于甲醇所得到的溶液加热至回流状态下20小时。蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。然后干燥有机层(Na2SO4)并浓缩至得到所需产物(1.0g，68％)。EI-MS(m/z)251.1，253.2(M-)。f)2-羟基-3-氨基-6-氯苯磺酰胺向2-羟基-3-硝基-6-氯苯磺酰胺(1.1g，4.36mmol)溶于乙酸乙酯所得到的溶液中加入10％ Pd/C(500mg)。将该混合物用氢冲洗且然后在室温下氢气环境中的气囊压力下搅拌4小时。将该混合物通过C盐(celite)过滤并将该C盐用甲醇洗涤。蒸发溶剂而得到所需产物(91％)。EI-MS(m/z)221.1，223.1(M-)。
实施例1苯胺与异氰酸酯缩合的标准步骤N-(3-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N′-环己基脲的制备在室温下将3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(150mg，0.67mmol)和异氰酸环己酯(95μL，0.74mmol)溶于1mL的N，N-二甲基甲酰胺所得到的溶液搅拌20小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤而得到粗品。进行硅胶柱层析纯化、用乙酸乙酯/己烷(50/50，v/v)洗脱、随后从丙酮和己烷中重结晶而得到所需产物(121mg，52％)。LC-MS(m/z)348.0(M+)。
实施例2N-(3-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N′-(1-金刚烷基)脲的制备在室温下将3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(120mg，0.54mmol)和1-金刚烷基异氰酸酯(115mg，0.64mmol)溶于1mL的N，N-二甲基甲酰胺所得到的溶液搅拌20小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤而得到粗品。进行硅胶柱层析纯化、用乙酸乙酯/己烷(50/50，v/v)洗脱而得到所需产物(122mg，56％)。LC-MS(m/z)400.0(M+)。
实施例3N-(3-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N′-(四氢-2-吡喃基)脲的制备将3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(170mg，0.76mmol)和四氢-2-吡喃基异氰酸酯(117mg，0.92mmol)溶于1.5mL N，N-二甲基甲酰胺所得到的溶液搅拌20小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤而得到粗品。进行硅胶柱层析纯化、用乙酸乙酯/己烷(60/40，v/v)洗脱、随后用Gilson HPLC分离而得到所需产物(28mg，10％)。LC-MS(m/z)350.2(M+)。
实施例4通过使羧酸类与苯胺偶联而合成脲类的标准步骤N-[4-氯-2-羟基-3-氨磺酰苯基]-N′-(3-四氢呋喃基))脲的合成向四氢呋喃-3-羧酸(0.093mL，1.0mmol)溶于DMF(0.5mL)所得到的溶液中加入DPPA(0.25mL，1.2mmol)和TEA(0.25mL，1.8mmol)并在70℃下加热该反应体系。18小时后，加入3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(1.0mmol)并在70℃下加热该反应体系。18小时后，用水使该反应混合物骤冷并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压条件下浓缩。通过HPLC纯化粗残余物而得到18mg(5％)的N-[4-氯-2-羟基-3-氨磺酰苯基]-N′-(3-四氢呋喃基)脲。LC-MS(m/z)336(M+)。
实施例56-氯-2-羟基-3-[3-(2-甲基-环丙基)-脲基]-1-苯磺酰胺的合成向2-甲基-环丙烷羧酸(0.097mL，1.0mmol)溶于DMF(0.5mL)所得到的溶液中加入DPPA(0.25mL，1.2mmol)和TEA(0.25mL，1.8mmol)并在90℃下加热该反应体系。18小时后，加入3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(1.0mmol)并在90℃下加热该反应体系。18小时后，用水使该反应混合物骤冷并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压条件下浓缩。通过HPLC纯化粗残余物而得到29mg(11％)的6-氯-2-羟基-3-[3-(2-甲基-环丙基)-脲基]-苯磺酰胺。LC-MS(m/z)320(M+)。
实施例66-氯-2-羟基-3-[3-(2，2，3，3-四甲基-环丙基)-脲基]-1-苯磺酰胺的合成向2，2，3，3-四甲基-环丙烷羧酸(0.142mL，1.0mmol)溶于DMF(0.5mL)所得到的溶液中加入DPPA(0.25mL，1.2mmol)和TEA(0.25mL，1.8mmol)并在80℃下加热该反应体系。18小时后，加入3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(1.0mmol)并在80℃下加热该反应体系。18小时后，用水使该反应混合物骤冷并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压条件下浓缩。通过HPLC纯化粗残余物而得到96mg的6-氯-2-羟基-3-[3-(2，2，3，3-四甲基-环丙基)-脲基]-苯磺酰胺。LC-MS(m/z)347(M+)。
实施例76-氯-2-羟基-3-(3-哌啶-4-基-脲基)-苯磺酰胺的合成向哌啶-1，4-二羧酸一叔丁酯(0.23g，1.0mmol)溶于DMF(0.5mL)所得到的溶液中加入DPPA(0.215mL，1.0mmol)和TEA(0.139mL，1.0mmol)并在80℃下加热该反应体系。18小时后，加入3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(1.0mmol)并在80℃下加热该反应体系。18小时后，用水使该反应混合物骤冷并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压条件下浓缩。通过HPLC纯化粗残余物而得到12mg的6-氯-2-羟基-3-(3-哌啶-4-基-脲基)-苯磺酰胺。LC-MS(m/z)349(M+)。
实施例8N-[4-氯-2-羟基-3-氨磺酰苯基]-N′-(4-甲基-环己基)脲的合成向4-甲基-环己烷羧酸(0.141mL)溶于DMF(0.5mL)所得到的溶液中加入DPPA(0.215mL)和TEA(0.139mL)并在80℃下加热该反应体系。18小时后，加入3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(0.150g)并在80℃下加热该反应体系。18小时后，用水使该反应混合物骤冷并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压条件下浓缩。通过HPLC纯化粗残余物而得到15mg的N-[4-氯-2-羟基-3-氨磺酰苯基]-N′-(4-甲基-环己基)脲。LC-MS(m/z)347(M+)。
实施例96-氯-2-羟基-3-[(3-甲氧基-环己基)-脲基]-苯磺酰胺的合成向3-甲氧基-环己烷羧酸(0.143mL)溶于DMF(0.5mL)所得到的溶液中加入DPPA(0.25mL)和TEA(0.25mL)并在70℃下加热该反应体系。18小时后，加入3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(0.222g)并在70℃下加热该反应体系。18小时后，用水使该反应混合物骤冷并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压条件下浓缩。通过HPLC纯化粗残余物而得到3mg的6-氯-2-羟基-3-[3-(3-甲氧基-环己基)-脲基]-苯磺酰胺。LC-MS(m/z)378(M+)。
实施例10N-(3-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N′-环戊基脲在室温下将3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(200mg，0.90mmol)和异氰酸环戊酯(100mg，0.90mmol)溶于1.5mL的N，N-二甲基甲酰胺所得到的溶液搅拌20小时。在硅胶柱上进行层析纯化、使用乙酸乙酯/己烷(20/80，v/v)洗脱、随后从乙醚和己烷中重结晶而得到所需产物(130mg，43％)。LC-MS(m/z)334.2(M+)。
实施例11N-(3-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N′-环丁基脲在Ar环境中，将环丁烷羧酸(250mg，2.50mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(756mg，2.74mmol)和三乙胺(0.38mL，2.74mmol)溶于3mL的N，N-二甲基甲酰胺所得到的混合物加热至80℃下2小时。将该混合物冷却至室温，加入3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(556mg，2.50mmol)。在室温下将所得混合物搅拌20小时。使用乙腈/水(10/90，v/v-90/10，v/v，10分钟内)洗脱的GilsonHPLC纯化得到所需产物(137mg，17％)。LC-MS(m/z)320.0(M+)。
实施例12N-(3-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N′-环丙基脲在Ar环境中，将环丙烷羧酸(500mg，5.81mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(1.58g，5.81mmol)和三乙胺(0.81mL，5.81mmol)溶于3mL的N，N-二甲基甲酰胺所得到的混合物加热至80℃下3小时。将该混合物冷却至室温，加入3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(200mg，0.89mmol)。在室温下将所得混合物搅拌20小时。使用乙腈/水(10/90，v/v-90/10，v/v，10分钟内)洗脱的GilsonHPLC纯化得到所需产物(74mg，27％)。LC-MS(m/z)306.2(M+)。
实施例13N-(3-(N′-Boc-哌嗪)-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N″-环戊基脲在室温下将3-N-(Boc-哌嗪)氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(200mg，0.51mmol)和异氰酸环戊酯(57μg，0.51mmol)溶于2mL的N，N-二甲基甲酰胺所得到的溶液搅拌20小时。在硅胶柱上进行层析纯化、使用乙酸乙酯/己烷(30/70，v/v)洗脱、随后从二氯甲烷和己烷中重结晶而得到所需产物(180mg，70％)。LC-MS(m/z)503.2(M+)。
实施例14N-(3-(N′-哌嗪)-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N″-环戊基脲盐酸盐在室温下将N-(3-(N′-Boc-哌嗪)-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N″-环戊基脲(140mg，0.27mmol)溶于2mL的4N HCl的1，4-二噁烷溶液所得到的溶液搅拌1小时。浓缩该混合物。从乙腈中重结晶得到所需产物(105mg，88％)。LC-MS(m/z)403.2(M+)。
实施例15N-(3-(N′-Boc-哌嗪)-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N″-环丁基脲在Ar环境中，将环丁烷羧酸(500mg，4.99mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(1.18mL，5.49mmol)和三乙胺(0.76mL，5.49mmol)溶于3mL的N，N-二甲基甲酰胺所得到的混合物加热至80℃下2小时。将该混合物冷却至室温，加入3-N-(Boc-哌嗪)氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(1.95g，4.97mmol)。在室温下将所得混合物搅拌20小时。使用乙酸乙酯/己烷(30/70-50/50，v/v)洗脱的柱层析纯化得到所需产物(500mg，21％)。LC-MS(m/z)489.2(M+)。
实施例16N-(3-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N′-[(1S，2S)-(-)-2-苄氧基环己基]脲的合成(1S，2S)-(-)-2-苄氧基环己基异氰酸酯(isocynate)在Ar环境中，将(1S，2S)-(-)-2-苄氧基环己基胺(100mg，0.49mmol)溶于5mL二氯甲烷所得到的溶液加入到二碳酸二叔丁酯(148mg，0.68mmol)和4-二甲氨基吡啶(87mg，0.49mmol)溶于5mL二氯甲烷所得到的溶液中。在室温下将该混合物搅拌15分钟，然后浓缩至得到粗物质。FT-IR2237.92cm-1。N-(3-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N′-[(1S，2S)-(-)-2-苄氧基环己基]脲在室温下将3-氨基-6-氯-2-羟基苯磺酰胺(109mg，0.49mmol)和粗品异氰酸(1S，2S)-(-)-2-苄氧基环己酯溶于2mL的N，N-二甲基甲酰胺所得到的溶液搅拌20小时。使用乙腈/水(10/90，v/v-90/10，v/v，10分钟内)洗脱的GilsonHPLC纯化得到所需产物(60mg，27％，两步)。LC-MS(m/z)454.0(M+)。
实施例17N-(3-(N′-二甲基)-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N″-环丁基脲盐酸盐的合成N-(3-(N′-二甲基)-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N-Boc-N″-环丁基脲在Ar环境中，将环丁胺(14μL，0.16mmol)、三甲基铵(80μL，0.16mmol)溶于3mL二氯甲烷所得到的混合物搅拌10分钟。加入7-(N-二甲基)氨基磺酰基-3-Boc-5-氯-2-苯并噁唑啉酮(60mg，0.16mmol)溶于3mL二氯甲烷所得到的溶液。在室温下将所得混合物搅拌20小时。使用乙酸乙酯/己烷(20/80，v/v)洗脱的硅胶柱层析纯化得到所需产物(36mg，51％)。LC-MS(m/z)448.2(M+)。N-(3-((N′-二甲基)-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N″-环丁基脲盐酸盐在室温下将N-(3-(N′-二甲基)-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N-Boc-N″-环丁基脲(36mg，0.08mmol)溶于2mL的4N HCl的1，4-二噁烷溶液所得到的溶液搅拌1小时。浓缩该混合物。从丙酮和己烷中重结晶而得到所需产物(20mg，65％)。元素分析(％)理论值C 44.89，H 5.22，N 12.08；测定值C 44.85，H 5.00，N 11.91。
治疗方法可以将通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐用于制备以预防或治疗方式治疗人或其它哺乳动物任何疾病情况的药物，所述的疾病情况因诸如、但不限于单核细胞和/或巨噬细胞这类哺乳动物细胞产生过度或不加调控的IL-8细胞因子或与也称作I型或II型受体这样的IL-8α或β受体结合的其它趋化因子而加剧或导致。
因此，本发明提供了一种趋化因子介导的疾病的治疗方法，其中所述的趋化因子是一种与IL-8α或β受体结合的趋化因子且该方法包括给予有效量的通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐。具体地，趋化因子是IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。
按照足以抑制细胞因子功能，特别是IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的用量给予通式(I)的化合物，使得以生物方式将这些细胞因子减量调节至生理功能的正常水平或在某些情况中将它们减量调节至亚正常水平，从而改善疾病情况。例如，在本发明的上下文中，IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的异常水平有(i)游离IL-8的水平大于或等于1皮克(picogram)/mL；(ii)任意与细胞结合的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78的高于正常的生理水平；或(iii)存在的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78水平高于分别产生IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的细胞或组织中的基础水平。
已经证实通式(I)的化合物一般相对于WO 96/25157和WO 97/29743中公开的化合物具有较长的t1/2和改善的口服生物利用度，将那些公开文献引入本文作为参考。
现有许多疾病情况，其中过度或不加调节的产生IL-8涉及使疾病加剧和/或导致疾病。趋化因子介导的疾病包括银屑病、特应性皮炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、肺慢性阻塞性疾病、成人呼吸窘迫综合征、炎症性肠病、Crohn病、溃疡性结肠炎、中风(stroke)、败血症性休克、多发性硬化、内毒素性休克、革兰氏阴性菌脓毒病(gram negative sepsis)、中毒性休克综合征、心脏与肾脏再灌注性损伤(cardiac and renal reperfusion injury)、肾小球肾炎、血栓形成、移植物抗宿主反应、阿尔茨海默病、同种异体移植排斥、疟疾、再狭窄、血管发生、动脉粥样硬化、骨质疏松症、龈炎和不需要的造血干细胞释放以及由呼吸病毒、疱疹病毒和肝炎病毒导致的疾病、脑膜炎、囊性纤维变性、早产(pre-term labor)、咳嗽、瘙痒、多器官机能障碍multi-organ dysfunction)、创伤、劳损、扭伤、挫伤、牛皮癣性关节炎、疱疹、脑炎、CNS脉管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下出血、手术后创伤(post surgical trauma)、间质性肺炎、过敏反应、晶体性关节炎(crystalinduced arthritis)、急性与慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、色素层炎、多肌炎、脉管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、乳糜泻、食管炎、舌炎、气流阻塞(airflow obstruction)、气道高应答性(airwayhyperresponsiveness)、闭塞性细支气管组织肺炎(bronchiolitis obliteransorganizing pneumonia)、支气管扩张症、细支气管炎、闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans)、慢性支气管炎、肺源性心脏病(cor pulmonae)、呼吸困难、(肺)气肿、血碳酸过多(hypercapnea)、膨胀过度、血氧过少、氧过多诱发的炎症、氧过少、手术性肺容量降低、肺纤维化、肺动脉高血压、右心室肥大(right ventricular hypertropy)、结节病、小气道疾病(small airwaydisease)、通气与血流灌注比值失调(ventilation-perfusion mismatching)、喘鸣、感冒和狼疮。
这些疾病的主要特征在于大量嗜中性白细胞浸润、T-细胞浸润或新血管生长且与导致嗜中性白细胞趋化成炎症部位或内皮细胞定向生长的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的产生增加有关。与其它炎症细胞因子(IL-1、TNF和IL-6)相反，IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78具有促进嗜中性白细胞趋化、包括但不限于弹性蛋白酶释放的酶释放和超氧化物产生和活化的独特特性。通过IL-8 I型或II型受体起作用的α-趋化因子，特别是GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78可以通过促进内皮细胞定向生长而促进肿瘤新血管形成。因此，抑制IL-8诱导的趋化性或活化可以导致嗜中性白细胞浸润直接减少。
近来的证据还提示了趋化因子在治疗HIV感染方面的作用，Littleman等，自然》(Nature)381，第661页(1996)；和Koup等，《自然》(Nature)381，第667页(1996)。
目前的证据还表明了IL-8抑制剂在治疗动脉粥样硬化中的应用。第一篇参考文献Boisvert等在《临床研究杂志》(J.Clin.Invest)，1998，101353-363中证实通过骨髓移植可以在干细胞(且因此在单核细胞/巨噬细胞上)上没有IL-8受体存在的情况下导致LDL受体缺陷小鼠体内的动脉粥样斑块的发展得到延缓。其它具有支持作用的参考文献有Apostolopoulos等，《动脉粥样硬化、血栓形成的血管生物学》(Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.)1996，161007-1012；Liu等，《动脉粥样硬化、血栓形成的血管生物学》(Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.) 1997，17317-323；Rus等，《动脉粥样硬化》(Atherosclerosis).1996，127263-271；Wang等，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)1996，2718837-8842；Yue等，《欧洲药理学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)1993，24081-84；Koch等，《美国病理学杂志》(Am.J.Pathol).，1993，1421423-1431；Lee等，《免疫学通讯》(Immunol.Lett.)，1996，53，109-113；和Terkeltaub等，《动脉粥样硬化与血栓形成》(Atherosclerosis Thromb.)，1994，1447-53。
本发明还提供了通过细胞因子受体拮抗剂通式I化合物在急性环境下治疗以及预防那些认为对CNS损伤敏感的个体的方法(means)。
本文定义的CNS损伤(injury)包括诸如因手术导致的开放式或穿透式的头部创伤或诸如因对头部区域损伤导致的封闭式头部创伤性损伤。在本定义中还包括特别是脑区域的局部缺血性中风。
可以将局部缺血性中风定义为因对特别的脑区域供血不足而导致的局部神经障碍，通常是血管的栓塞(embolus)、血栓或局部动脉粥样化封闭的结果。在该区域中已经形成了炎症细胞因子的作用且本发明提供了一种潜在性地治疗这些损伤的方法。对于诸如这些的急性损伤而言，可利用的治疗手段相对较少。
TNF-α是一种具有包括血管内皮白细胞粘附分子表达在内的前炎作用(proinflammatory action)的细胞因子。白细胞浸润成脑局部缺血型脑损害且由此可以将抑制或降低TNF水平的化合物用于治疗局部缺血性脑损伤。参见Liu等，《中风》(Stroke)，第25卷，第7期，第1481-88页(1994)，将该文献引入本文作为参考。
封闭式头部损伤的模型和用混合的5-LO/CO活性剂的治疗描述在Shohami等的《(血管与临床生理学和药理学杂志》(J.of Vaisc & ClinicalPhysiology and Pharmacology)第3卷第2期第99-107(1992)中，将该文献引入本文作为参考。发现减少水肿形成的治疗方法可改善那些经治疗动物的机能结果。
按照足以抑制与IL-8α或β受体结合的IL-8与这些受体结合的用量给予通式(1)的化合物，可由嗜中性白细胞趋化性和活化降低所证实。通式(I)的化合物是IL-8结合抑制剂的发现基于通式(I)化合物在本文所述的体外受体结合试验中的作用。已经证实通式(I)的化合物是II型IL-8受体抑制剂。
本文所用的术语″IL-8介导的疾病或疾病情况″指的是IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78通过产生IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78自身或通过IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78导致释放诸如但不限于IL-1、IL-6或TNF这样的另一种单核因子起作用的任意和所有的疾病情况。由此认为其中例如IL-1是主要成分且其产生或作用是因对IL-8反应而加剧或分泌的疾病情况是由IL-8介导的疾病情况。
本文所用的术语″IL-8介导的疾病或疾病情况″指的是与IL-8α或β受体结合的趋化因子起作用的任意和所有疾病情况，所述的趋化因子诸如但不限于IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。所述的疾病情况包括其中IL-8通过产生IL-8自身或通过IL-8导致另一种诸如但不限于IL-1、IL-6或TNF这样的单核因子释放而起作用的疾病情况。由此认为其中例如IL-1是主要成分且其产生或作用是因对IL-8反应而加剧或分泌的疾病情况是由IL-8介导的疾病情况。
本文所用的术语″细胞因子″指的是影响细胞功能且是一种调节免疫、炎症或造血反应中细胞之间相互作用的分子的任何分泌的多肽。细胞因子包括但不限于单核因子和淋巴因子，而与产生它们的细胞无关。例如，一般认为单核因子由诸如巨噬细胞和/或单核细胞这样的单核细胞产生并分泌。然而，许多其它细胞也产生单核因子，诸如天然杀伤细胞、成纤维细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性白细胞、内皮细胞、脑星形胶质细胞、骨髓基质细胞、表皮角质细胞和B-淋巴细胞。一般认为淋巴因子由淋巴细胞产生。细胞因子的实例包括但不限于白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)。
本文所用的术语″趋化因子″指的是类似于上述术语″细胞因子″，影响细胞功能且是一种调节免疫、炎症或造血反应中细胞之间相互作用的分子的任何分泌的多肽。趋化因子主要通过细胞跨膜分泌并导致特定白血细胞(white blood cell)和白细胞(leukocyte)、嗜中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、T-细胞、B-细胞、内皮细胞和平滑肌细胞的趋化性和活化。趋化因子的实例包括但不限于IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ、NAP-2、ENA-78、IP-10、MIP-1α、MIP-β、PF4和MCP 1、2和3。
为了在治疗中使用通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐，通常按照标准的制药方式将其配制成药物组合物。本发明由此还涉及一种包括有效、无毒性用量的通式(I)化合物和药物上可接受载体或稀释剂的药物组合物。
可以便利地通过通常用于药物给药的任意途径给予通式(I)的化合物、其药物上可接受的盐和混有它们的药物组合物，所述的给药途径例如有口服、局部、非肠道方式或通过吸入给药。可以以通过将通式(I)化合物与标准药物载体按照常规步骤混合而制备的常用剂型的形式给予通式(I)的化合物。还可以以与已知的第二种治疗活性化合物联用的常规剂型的形式给予通式(I)的化合物。这些步骤可以包括混合、制粒和根据需要将所述组分压制或溶解成所需制剂。可以理解的是药物上可接受载体或稀释剂的形式和性质根据与之混合的活性组分的用量、给药途径和其它众所周知的变量来决定。载体必须是″可接受的″，其含义是与制剂中的其它组分相容且对其接受者而言无害。
例如，所用的药物载体可以是固体或液体。固体载体的典型实例是乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的典型实例是糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，所述的载体或稀释剂可以包括本领域中众所周知的时间延长物质，诸如单独或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
可以使用各种药物剂型。因此，如果使用固体载体，那么可以将制剂压片、以粉末形式或丸粒形式置于硬(明胶)胶囊中或制成锭剂或糖锭。固体载体的用量可以在很宽的范围内改变，但优选约25mg-约1g。当使用液体载体时，所述的制剂是糖浆剂、乳剂、软胶囊、诸如安瓿或非水液体混悬剂这样的无菌可注射液体形式。
可以经局部、即通过非全身给药方式给予通式(I)的化合物。该方法包括将通式(I)的化合物施用在表皮或口腔外部和将这类化合物滴注入耳、眼和鼻，使得该化合物不会大量进入血流。相反，全身给药指的是口服、静脉内、腹膜内和肌内给药。
适合于局部给药的制剂包括诸如搽剂、洗剂、霜剂、软膏剂或糊剂这样适合于透过皮肤达到炎症部位的液体或半液体制剂和适合于对眼、耳或鼻给药的滴剂。就局部给药而言，活性组分可以占制剂重量的0.001％-10％w/w、例如1％-2％(重量)。不过，它可以占到多达10％w/w，但优选占制剂的5％w/w以下、更优选占该制剂的0.1％-1％w/w。
本发明的洗剂包括那些适合于对皮肤或眼施用的洗剂。眼用洗剂可以包括任选含有杀菌剂的无菌水溶液且可以通过类似于制备滴剂的那些方法来制备。施用于皮肤的洗剂或搽剂还可以包括诸如醇或丙酮这样促进干燥并使皮肤冷却的试剂和/或诸如甘油这样的增湿剂或诸如蓖麻油或花生油这样的油。
本发明的霜剂、软膏剂或糊剂是用于外部施用的活性组分的半固体制剂。可以通过借助于合适的机械将细粒或粉状形式的活性组分本身或活性组分在水或非水流体中的溶液或混悬液与油脂或非油脂基质混合来制备它们。所述的基质可以包括烃类，诸如硬、软或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；胶浆；天然来源的油，诸如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸，诸如硬脂酸或油酸，以及诸如丙二醇这样的醇；或大粒凝胶。所述的制剂可以混有任意合适的表面活性剂，诸如阴离子型、阳离子型或非离子型表面活性剂，诸如脱水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。还可以包括诸如天然树胶、纤维素衍生物这样的悬浮剂或诸如硅酸盐(silicaceous silicas)这样的无机物和诸如羊毛脂这样的其它组分。
本发明的滴剂可以包括无菌水溶液或油溶液或混悬液且可以通过将活性组分溶于合适的杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任意其它合适的防腐剂且优选包括表面活性剂的水溶液来制备它们。然后通过过滤使所得溶液澄清、转入合适的容器，随后将它们密封并通过高压灭菌或维持在98-100℃下半小时来灭菌。另一方面，可以通过过滤并通过无菌技术转入容器来对溶液灭菌。适合于在滴剂中包含的杀菌剂和杀真菌剂的实例是硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和醋酸氯己定(0.01％)。适合于制备油溶液的合适溶剂包括甘油、稀醇和丙二醇。
可以通过非肠道方式给予通式(I)的化合物，即通过静脉内、肌内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内给药。一般优选非肠道给药的皮下和肌内形式。可以通过常规技术制备这类给药用的合适剂型。还可以通过吸入方式、即通过鼻内和口腔吸入给药来给予通式(I)的化合物。可以通过常规技术制备诸如气雾剂或计量剂量的吸入器这样的这类给药用适宜剂型。
就本文公开的用于通式(I)化合物的所有方法而言，每日口服剂量方案优选在约0.01-约80mg/kg总体重的范围。每日非肠道剂量方案约为0.001-约80mg/kg总体重。每日局部剂量方案优选在约0.1mg-150mg的范围，每日给药1-4次、优选每日2或3次。每日吸入剂量方案优选约为0.01mg/kg/天-约1mg/kg/天。本领域技术人员还认为通式(I)化合物或其药物上可接受的盐的个体剂量的最佳用量和间隔将根据所治疗疾病的性质和程度、剂型、给药途径和部位以及所治疗的特定患者来决定；且这类最佳条件可以通过常规技术确定。本领域技术人员还可以理解本领域技术人员可以使用常规的治疗测定试验过程来确定最佳治疗过程，即每天给予的用于确定天数的通式(I)化合物或其药物上可接受的盐的剂量次数。
现在参照下面的生物学实施例来描述本发明，这些生物学实施例仅用于解释目的而不用来限定本发明的范围。生物学实施例通过下列体外试验测定本发明化合物的IL-8和GRO-α趋化因子抑制作用受体结合试验[125I]IL-8(人重组物)获自Amersham Corp.，Arlington Heights，IL，具有的特异性活性为2000Ci/mmol。GRO-α获自NEN-New England Nuclear。所有的其它化学物质均属于分析级。如已叙述得在中国仓鼠卵巢细胞中分别表达高水平的重组人IL-8α型和β型受体(Holmes等，科学》(Science)，1991，253，1278)。按照上述方案匀化中国仓鼠卵巢膜(Haour等.，生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)，249第2195-2205页(1974))。但将所述的匀化缓冲液改变成10mMTris-HCL、1mM MgSO4、0.5mM EDTA(乙二胺四乙酸)、1mM PMSF(α-甲苯磺酰氟)、0.5mg/L亮抑蛋白酶肽、pH7.5。使用应用牛血清清蛋白作为标准物的Pierce Co.微量试验试剂盒测定膜蛋白浓度。全部试验均在96孔微量培养板形式中进行。各反应混合物在含有1.2mM MgSO4、0.1mMEDTA、25mM Na和0.03％CHAPS的pH8.0的20mM Bis-Trispropane和0.4mM Tris HCl缓冲液中含有125I IL-8(0.25nM)或125I GRO-α和0.5ug/mL的IL-8Rα或1.0ug/mL的IL-8Rβ膜。此外，加入已经预溶于DMSO的药物或所关注的化合物以便使终浓度达到0.01nM-100uM。通过添加125I-IL-8启动该试验。在室温下经1小时后，使用Tomtec 96-孔收集器将平板收集在用1％聚乙烯亚胺/0.5％BSA封闭并用25mM NaCl、10mMTrisHCl、1mM MgSO4、0.5mM EDTA、0.03％CHAPS、pH7.4洗涤3次的玻璃纤维滤垫上。然后将该滤膜干燥并在β平板液体闪烁计数器上计数。重组IL-8 Rα或I型受体在本文中也称作非允许受体，而重组IL-8 Rβ或II型受体称作允许受体。
实施例1-106的有代表性的通式(I)化合物在本试验中已经在IC50水平＜30uM下表现出确定的抑制活性。趋化性试验如《最新免疫学方案》第I卷增刊1第6.12.3.部分中所述在嗜中性白细胞趋化性试验中测定这些化合物的体外抑制特性，将该文献的全部内容引入本文作为参考。如《最新免疫学方案》第I卷增刊1第7.23.1部分中所述从人血中分离嗜中性白细胞，将该文献的全部内容引入本文作为参考。以0.1-100nM浓度将化学引诱物IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ、NAP-2置于48多孔室的下室中(Neuro Probe，Cabin John，MD)。两室通过5uM聚碳酸酯滤膜分隔开。当测试本发明的化合物时，将它们与细胞(0.001-1000nM)混合，此后将细胞添加到上室中。使保温过程在约37℃下和5％CO2的加湿培养箱中进行约45-90分钟。在保温期结束时，除去聚碳酸酯膜并洗涤上侧，然后使用Diff Quick染色方案(Baxter Products，McGaw Park，IL，USA)对该膜进行染色。使用显微镜以肉眼观察方式对已经趋化至趋化因子的细胞进行计数。一般来说，对每一样品计数4个视野，求这些数值的平均值而得到已经迁移的平均细胞数量。一式三份测试每一样品并将各化合物至少重复4次。不向某些细胞(阳性对照细胞)中添加化合物，这些细胞代表细胞的最大趋化反应。在需要阴性对照(未刺激的)的情况中，不向下室中添加趋化因子。阳性对照与阴性对照之间的差异代表细胞的趋化活性。弹性蛋白酶放试验对本发明的化合物测试其防止弹性蛋白酶从人嗜中性白细胞中释放的能力。如《最新免疫学方案》第I卷增刊1第7.23.1部分中所述从人血中分离嗜中性白细胞。将悬浮于林格液(NaCl 118，KCl 4.56，NaHCO325，KH2PO41.03，葡萄糖11.1，HEPES 5mM，pH7.4)中的PMNs 0.88×106个细胞置于50ul体积的96孔平板的各孔中。向该平板中加入50ul体积的测试化合物(0.001-1000nM)、50ul体积的松胞菌素B(20ug/ml)和50ul体积的林格缓冲液。使这些细胞温热(37℃，5％CO2，95％RH)5分钟，此后加入终浓度为0.01-1000nM的IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2。使该反应进行45分钟，此后将该96孔平板离心(800xg 5分钟)并取出100ul的上清液。将该上清液加入到第二个96孔平板中，随后添加人造弹性蛋白酶底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC，Nova Biochem，L a Jolla，CA)至终浓度为溶于磷酸缓冲盐水的6ug/ml。立即将该平板置于荧光96孔平板读出器(Cytofluor 2350，Millipore，Bedford，MA)中并按照Nakajima等在《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)254 4027(1979)中所述的方法在3分钟的间隔采集数据。通过测定MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC的降解率来计算从PMNs中释放的弹性蛋白酶的量。创伤性脑损伤试验中的TNF-α本试验提供了对随后进行实验的肿瘤坏死因子mRNA在诱发大鼠侧液撞击创伤性脑损伤(TBI)的特定脑区域中表达的检验结果。用戊巴比妥钠麻醉(60mg/kg，腹膜内)成年Sprague-Dawley大鼠(n＝42)并在左侧颞周壁皮层(temporaparietal cortex)中心实施中等严重程度(2.4atm.)的侧液撞击性脑创伤(n＝18)或″假拟″治疗(麻醉并手术但没有损伤，n＝18)。在损伤后1、6和24小时时通过断头处死动物、取出大脑并制备左(损伤的)周壁皮层(LC)、对侧右皮层相应区域(RC)、与损伤周壁皮层相邻的皮层(LA)、右皮层中相应相邻区域(RA)、左侧海马(LH)和右侧海马(RH)的组织样品。分离总RNA并进行RNA印迹杂交且与TNF-α阳性对照RNA(巨噬细胞＝100％)进行比较定量。在创伤后1小时的创伤性半球内的LH(阳性对照104±17％，与假拟组相比p＜0.05)、LC(105±21％，p＜0.05)和LA(69±8％，p＜0.01)中观察到了TNF-αmRNA的表达显著增加。在创伤后经24小时消散的6小时时在LH(46±8％，p＜0.05)，LC(30±3％，p＜0.01)和LA(32±3％，p＜0.01)中观察到了TNF-αmRNA的表达增加。在对侧半球中，在创伤后1小时时TNF-αmRNA在RH(46±2％，p＜0.01)、RC(43％)和RA(22±8％)中的表达得到增加且在创伤后6小时而不是在24小时时TNF-αmRNA在RH(28±11％)、RC(7±5％)和RA(26±6％，p＜0.05)中的表达得到增加。在假拟(无创伤手术)或年幼动物中，在任意时间的各半球内的任意6个脑区域中没有观察到TNF-αmRNA表达的持续改变。这些结果表明在旁室状面液体撞击性脑损伤后，TNF-αmRNA在包括那些非创伤性半球在内的特定脑区域中的短暂表达改变。由于TNF-α能够诱导神经生长因子(NGF)并刺激其它细胞因子从活化的星形胶质细胞中释放，所以创伤后TNF-α的基因表达的改变在对CNS损伤的急性和再生性反应中起重要作用。IL-1βmRNA的CNS损伤模型本试验的特征在于在大鼠实验性侧液撞击性创伤性脑损伤(TBI)后白细胞介素-1β(IL-1β)mRNA在特定脑区域中的区域表达。用戊巴比妥钠麻醉(60mg/kg，腹膜内)成年Sprague-Dawley大鼠(n＝42)并在左侧颞周壁皮层中心实施中等严重程度(2.4atm.)的侧液撞击性脑创伤(n＝18)或″假拟″治疗(麻醉并手术但没有损伤)。在手术后1、6和24小时时处死动物、取出大脑并制备左(损伤的)周壁皮层(LC)、对侧右皮层相应区域(RC)、与损伤周壁皮层相邻的皮层(LA)、右皮层中相应相邻区域(RA)、左侧海马(LH)和右侧海马(RH)的组织样品。分离总RNA并进行RNA印迹杂交且将定量的脑组织IL-1βmRNA表示为上同一凝胶的IL-1β阳性巨噬细胞RNA的相对放射性百分比。在脑损伤后1小时时，在受损伤半球内的LC(阳性对照20.0±0.7％，n＝6，与假拟组相比p＜0.05)、LH(24.5±0.9％，p＜0.05)和LA(21.5±3.1％，p＜0.05)中观察到了IL-1βmRNA的表达明显和显著增加，这种情况维持增加到在损伤后6小时的情况可以在LC(4.0±0.4％，n＝6，p＜0.05)和LH(5.0±1.3％，p＜0.05)中可以观察到。在假拟或年幼动物中，在任意相应脑区域中没有观察到IL-1βmRNA的表达。这些结果表明在TBI后，IL-1βmRNA的短暂表达在特定脑区域中受到区域性刺激。诸如IL-1β这样的这些细胞因子的区域性改变在创伤后起作用。
将包括但不限于专利和专利申请在内的全部公开文献引入本说明书作为参考，就如同特别和分别将每一指定的独立公开文献的全部内容引入本文作为参考一样。
上述描述充分地公开了本发明、包括其优选的实施方案。对本文特别公开的实施方案的修改和改进限定在本发明的权利要求的范围内。尽管没有进一步阐述，但是相信本领域技术人员可以根据上述描述以最大程度地利用本发明。因此，本文的实施例仅作为解释目的而不以任何方式来限定本发明的范围。将要求独占权或特权的本发明的实施方案定义如下。
权利要求
1.通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐 其中Rb独立地选自下列基团组成的组氢、NR6R7、OH、ORa、C1-5烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基；环烷基、环烷基C1-5烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环、杂环C1-4烷基和杂环C2-4链烯基，所有这些部分均可以任选地被选自卤素、硝基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷基、氨基、一或二-C1-4烷基取代的胺、ORa、C(O)Ra、NRaC(O)ORa、OC(O)NR6R7、羟基、NR9C(O)Ra、S(O)m’Ra、C(O)NR6R7、C(O)OH、C(O)ORa、S(O)2NR6R7、NHS(O)2Ra组成的组的取代基取代1-3次；或2个Rb取代基连接成3-10元环，它们任选地被取代且除含有碳外还独立地含有1-3个选自NRa、O、S、SO或SO2组成的组的部分；且其中所述的取代基能够任选地是不饱和的；Ra选自烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环、COOR13和杂环C1-4烷基部分组成的组，所有这些部分可以是任选地被取代的；m是具有1-3数值的整数；m′是0或具有1或2数值的整数；n是具有1-3数值的整数；q是0或具有1-10数值的整数；t是0或具有1或2数值的整数；s是具有1-3数值的整数；R1独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-10烷基、卤素取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤素取代的C1-10烷氧基、叠氮基、S(O)tR4、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基取代的C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、芳氧基、芳基C1-4烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C2-10链烯基、杂芳基C1-4烷基氧基、杂环、杂环C1-4烷基、杂环C1-4烷基氧基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR11、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R13和(CR8R8)qS(O)2NR4R5组成的组；或2个R1部分一起可以形成O-(CH2)sO或5-6元饱和或不饱和环，且其中所述的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环部分可以是任选被取代的；R4和R5独立地选自氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环和杂环C1-4烷基组成的组；或R4和R5与它们所连接的氮一起形成可以任选地包括选自O、N和S的另外的杂原子的5-7元环；R6和R7独立地选自氢、C1-4烷基、杂芳基、芳基、烷基芳基和烷基C1-4杂烷基组成的组；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成可以任选地含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子的5-7元环；其中该环可以任选地被取代；Y选自CR14C15、NR14、O、CO和S(O)t组成的组；R8是氢或C1-4烷基；R9是C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11选自氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环和任选取代的杂环C1-4烷基组成的组；且R12选自氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环和杂环C1-4烷基组成的组；R13选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环和杂C1-4烷基组成的组；R14和R15独立地选自氢、任选取代的C1-4烷基、ORa和NR4R5组成的组；或R14和R15与它们所连接的原子一起可以形成可以任选地含有选自氧、氮和硫组成的组的另外的杂原子的4-7元环；其中该环可以任选地被取代。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1在4-位上被吸电子部分取代。
3.权利要求2所述的化合物，其中R1是卤素、氰基或硝基。
4.权利要求3所述的化合物，其中R1是卤素。
5.权利要求4所述的化合物，其中R1独立地为氟、氯或溴。
6.权利要求1所述的化合物，其中Rb是氢、C1-4烷基或被C(O)OH或C(O)ORa取代的C1-4烷基。
7.权利要求1所述的化合物，它选自下列化合物组成的组N-(3-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N′-环己基脲；N-(3-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N′-(1-金刚烷基)脲；N-(3-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N′-(四氢-2-吡喃基)脲；N-[4-氯-2-羟基-3-氨磺酰苯基]-N′-(3-四氢呋喃基)脲；6-氯-2-羟基-3-[3-(2-甲基-环丙基)-脲基]-苯磺酰胺；N-[4-氯-2-羟基-3-氨磺酰苯基]-N′-环己基脲；6-氯-2-羟基-3-[3-(2，2，3，3-四甲基-环丙基)-脲基]-苯磺酰胺；6-氯-2-羟基-3-(3-哌啶-4-基-脲基)-苯磺酰胺；N-[4-氯-2-羟基-3-氨磺酰苯基]-N′-(4-甲基-环己基)脲；6-氯-2-羟基-3-[3-(3-甲氧基-环己基)-脲基]-苯磺酰胺；N-[4-氯-2-羟基-3-氨磺酰苯基]-N′-环戊基脲；N-[4-氯-2-羟基-3-氨磺酰苯基]-N′-环丁基脲；N-[4-氯-2-羟基-3-氨磺酰苯基]-N′-环丙基脲；4-[6-氯-3-(3-环戊基-脲基)-2-羟基-苯磺酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；1-[4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-脲；4-[6-氯-3-(3-环丁基-脲基)-2-羟基-苯磺酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；3-[3-((1S，2S)-2-苄氧基-环己基)-脲基]-6-氯-2-羟基-苯磺酰胺；6-氯-3-(3-环丁基-脲基)-2-羟基-N，N′-二甲基-苯磺酰胺。
8.权利要求7的化合物，它是N-(3-氨基磺酰基-4-氯-2-羟基苯基)-N′-环己基脲。
9.权利要求7的化合物，其中该化合物是其钠盐的形式。
10.权利要求7的化合物，其中该化合物是其钾盐的形式。
11.包括权利要求1-10中任意一项的化合物和药物上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
12.治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中所述的趋化因子与哺乳动物中的IL-8α或β受体结合，该方法包括对所述哺乳动物给予有效量的权利要求1-14中任意一项的通式化合物。
13.权利要求12所述的方法，其中所述的哺乳动物患有趋化因子介导的疾病，所述疾病选自下列疾病组成的组银屑病、特应性皮炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、肺慢性阻塞性疾病、成人呼吸窘迫综合征、炎症性肠病、Crohn病、溃疡性结肠炎、中风、败血症性休克、多发性硬化、内毒素性休克、革兰氏阴性菌脓毒病、中毒性休克综合征、心脏与肾脏再灌注性损伤、肾小球肾炎、血栓形成、移植物抗宿主反应、阿尔茨海默病、同种异体移植排斥、疟疾、再狭窄、血管发生、动脉粥样硬化、骨质疏松症、龈炎和不需要的造血干细胞释放以及由呼吸病毒、疱疹病毒和肝炎病毒导致的疾病、脑膜炎、囊性纤维变性、早产、咳嗽、瘙痒、多器官机能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、牛皮癣性关节炎、疱疹、脑炎、CNS脉管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下出血、手术后创伤、间质性肺炎、过敏反应、晶体性关节炎、急性与慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、色素层炎、多肌炎、脉管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、乳糜泻、食管炎、舌炎、气流阻塞、气道高应答性、闭塞性细支气管组织肺炎、支气管扩张症、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺源性心脏病、呼吸困难、气肿、血碳酸过多、膨胀过度、血氧过少、氧过多诱发的炎症、氧过少、手术性肺容量降低、肺纤维化、肺动脉高血压、右心室肥大、结节病、小气道疾病、通气与血流灌注比值失调、喘鸣、感冒和狼疮。
全文摘要
本发明涉及用于治疗由趋化因子白细胞介素8(IL－8)介导的疾病情况的通式(I)－(VII)的新化合物及其组合物。
文档编号A61P31/22GK1424910SQ01806605
公开日2003年6月18日 申请日期2001年3月16日 优先权日2000年3月16日
发明者凯瑟琳·L·威多森, 金琦 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司