专利名称：含氟黄酮类化合物、制造方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类含氟黄酮类化合物、制造方法及其用途，具体地说，涉及一类具有抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒等作用的含氟黄酮类化合物。
本发明的技术构思是这样的发明人将含氟基团引入黄酮类化合物中，获得了一种新的具有较高生物活性的黄酮类化合物。
本发明的含氟黄酮衍生物为具有如下结构通式之一的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10可以相同或不同，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10代表氢、氧、卤素、烷基、烷氧基、酰烷氧基、炔基、烯基，环烷基、芳烷基、苯基、氰基烷基、硝基烷基、羧基、卤烷基、单或多羟基烷基、烷基硫代烷基、烷基磺酰烷基、酰氧基烷基、酰基烷基、硝基、磺酸基、-RN，-SR，-NR2，-NRR’或-RCF2R’其中，R代表氧、硫、卤素、烷基、烯基、炔基、苯、芳烷基或羟基中的一个，R’代表氢、氧、硫、卤素、烷基、烯基、炔基、苯、芳烷基或羟基中的一个，R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R10中至少一个为-RCF2R’。
优选的R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10包括C1-C8的烷基、C1-C16烷氧基、C2-C6的炔基、烯基，C3-C9的环烷基、C1-C10全氟烷基以及二氟代甲氧基。
本发明优选的化合物包括4’-三氟甲基-5，7-二羟基黄酮(代号101)4’-三氟甲基-7-羟基黄酮(代号102)3’-三氟甲基-5，7-二羟基黄酮(代号103)3’-三氟甲基-7-羟基黄酮(代号104)5，7-二甲氧基-4’-三氟甲基黄酮(代号105)5，7-二癸氧基-4’-三氟甲基黄酮(代号106)5，7-二甲氧基-3’-三氟甲基黄酮(代号107)5，7-二癸氧基-3’-三氟甲基黄酮(代号108)7-甲氧基-4’-三氟甲基黄酮(代号109)7-辛氧基-4’-三氟甲基黄酮(代号110)7-甲氧基-3’-三氟甲基黄酮(代号111)7-辛氧基-3’-三氟甲基黄酮(代号112)5-羟基-7-二氟代甲氧基黄酮(代号113)5-烯丙氧基-7-二氟代甲氧基黄酮(代号114)7-羟基-5-二氟代甲氧基黄酮(代号115)5，7-二-二氟代甲氧基黄酮(代号116)7-烯丙氧基-5-二氟代甲氧基黄酮(代号117)6-羟基-(4’-三氟甲基苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮(代号118)6-甲氧基-(4’-三氟甲基苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮(代号119)6-庚氧基-(4’-三氟甲基苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮(代号120)。
本发明还包括上述化合物的盐，所说的盐包括钠盐、钾盐或钙盐，优选钠盐。
本发明的含氟黄酮类化合物的制备方法包括如下步骤具有通式(1)的化合物合成是以芳基乙酮为原料，经查耳酮氧化闭环(查耳酮路线)或者β-丙二酮(酸化闭环)路线而成。
具体来说，通过查耳酮路线合成通式(1)的化合物是这样进行的采用市售产品具有通式A的乙酰苯与具有通式B的芳醛在催化剂和溶剂作用下得到具有通式C的化合物。
反应温度为-5～25℃，反应时间为2～48小时；所说的溶剂包括乙醇、甲醇或水，优选水；所说的催化剂为KOH，NaOH或Ca(OH)2中的一种或者混合物，优选NaOH。
参照文献(Meyer Dayan M，et al.Symp Pap-IUPAC Int Symp Chem NatProd，11th，1978，321)的方法，通式C的化合物在催化剂和溶剂作用下得到通式(1)的化合物。
反应温度为0～60℃，反应时间为1～24小时；所说的溶剂包括乙醇、甲醇或水，优选水；所说的催化剂为Tl(NO3)3或者Tl2(CO3)3中的一种或者混合物，优选Tl(NO3)3。
反应通式如下 通过β-丙二酮路线合成通式(1)的化合物是这样进行的参照文献(Baker W.J Chem Soc，19331381)的方法，采用市售产品具有通式A的乙酰苯与具有通式D的芳甲酰氯在催化剂和溶剂作用下得到具有通式E的化合物。
反应温度为0～60℃，反应时间为1～24小时；所说的催化剂为吡啶、三乙胺或氨水中的一种或者混合物，优选吡啶；所说的溶剂为吡啶、乙醇或者丙酮中的一种或者混合物，优选吡啶。
具有通式E的化合物在催化剂和溶剂作用下得到具有通式(1)的化合物。
反应温度为0～60℃，反应时间为1～24小时；所说的催化剂为吡啶、KOH或Ca(OH)2中的一种或者混合物，优选KOH。所说的溶剂为吡啶、乙醇或者丙酮中的一种或者混合物，优选吡啶。
反应通式如下 具有通式(2)的化合物的制备方法包括如下步骤将通式(1)的化合物在催化剂作用下与氢气反应，即得到通式(2)的化合物。
反应温度为25～120℃，反应时间为1～24小时；所说的催化剂为Zn，Pt，或Pd中的一种或者混合物，优选Zn。
具有通式(3)的化合物的制备方法包括如下步骤采用市售产品具有通式A的乙酰苯在催化剂和溶剂作用下得到具有通式F的化合物。
反应温度为0～25℃，反应时间为1～10小时；
所说的催化剂为吡啶、KOH或Ca(OH)2中的一种或者混合物，优选KOH。
所说的溶剂为吡啶、乙醇或者丙酮中的一种或者混合物，优选吡啶。
具有通式F的化合物与具有通式B的芳醛在催化剂和溶剂作用下得到通式(3)的化合物。
反应通式如下 或本发明的含氟黄酮类化合物的制备方法包括如下步骤(1)以间苯三酚为原料，以氯化锌为催化剂，在溶剂中与氯化氢气体反应，得到化合物1；反应温度为-5～10℃，反应时间为6～72小时；所说的溶剂为乙醚、环己烷或四氢呋喃中的一种或者混合物，优选乙醚；化合物1与对三氟甲基苯甲醛反应，得到目标产物5，7-二羟基-4’-三氟甲基黄酮2；反应温度为-5～10℃，反应时间为2～72小时；反应式如下 (2)5，7-二羟基黄酮3在溶剂中于70～75℃下与HCF2Cl反应6～12小时，获得目标产物5-羟基-7-二氟代甲氧基-黄酮4。
所说的溶剂为二氧六环与氢氧化钠水溶液；反应式如下 (3)5-羟基-7-甲氧基5在溶剂中于70～75℃下与HCF2Cl反应6～12小时，获得目标产物5-二氟代甲氧基-7-甲氧基黄酮6；5-二氟代甲氧基-7-甲氧基黄酮6在溶剂CH2Cl2中与BBr3于室温反应0.5～2小时，得到目标产物5-二氟代甲氧基-7-羟基黄酮7。
反应式如下 将具有结构通式(1)，(2)或(3)的化合物与碱在10～75℃条件下进行反应，即获得本发明所说的化合物的盐，所说的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，优选氢氧化钠。
对本发明的含氟黄酮类化合物进行了如下药理实验抗癌方面包括体内和体外实验。其中体外实验系用MTT法与SRB法检测通式(1)，(2)或(3)的化合物具有显著的细胞毒作用，其IC50值为0.02～25.0nM。体内实验是这样进行的给荷Lewis肺瘤小鼠腹腔注射通式(I)的化合物，连续9天，可显著抑制Lewis肺瘤的生长，抑制率为82.3％。若腹腔注射5-25mg/kg通式(1)，(2)或(3)的化合物，可抑制ICR-Jc1小鼠皮下接种的S-180瘤生长，半数抑制率为0.2-16mg/kg。
镇静催眠方面0.01-0.62mg/Kg通式(1)，(2)或(3)的化合物具有显著的镇静催眠作用。
抗菌方面通式(1)，(2)或(3)的化合物具有显著的抗菌作用，其MIC为0.0026-23.10μg/ml。
降血糖方面口服0.2-40mg/Kg通式(1)，(2)或(3)的化合物7天后检测血糖浓度发现通式(1)，(2)或(3)的化合物能使血糖浓度降低59.1-92.1％。
降血压方面口服6.0-25mg/Kg通式(1)，(2)或(3)的化合物14天后检测血压发现通式(1)，(2)或(3)的化合物能使血压降低40-80mmHg。
抗病毒方面通式(1)，(2)或(3)的化合物能显著抑制HIV-1病毒的生长繁殖。
急性毒性实验以1次大剂量给小白鼠灌胃通式(1)，(2)或(3)的化合物，连续观察小白鼠行为活动等指标和毒性反应程度，并在实验结束时处死小白鼠进行剖解，以获得通式(1)，(2)或(3)的化合物毒性资料。连续观察14天，小白鼠无明显行为异常，也未出现死亡，实验设定的最高剂量1000mg/kg及其以下剂量对小白鼠均无明显毒性。
通过药理实验证明，本发明的含氟黄酮类化合物具有不同程度的抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒作用。并且毒性较低。
因此，本发明的含氟黄酮类化合物及其盐可用于制备抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒的药物。
本发明的含氟黄酮类化合物可以组合物的形式施用于需要治疗的患者，所说的组合物包括治疗有效量的本发明的化合物及其盐和医药学上可接受的载体，所说的载体包括稀释剂(如水)、填充剂(如淀粉)、润湿剂(如甘油)、粘合剂(如纤维素衍生物)等，并以本领域公知的方法制备成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、糖浆、乳剂、悬浊液和溶液，按常规给药，优先口服给药，剂量为0.001～25mg/kg体重。
由上述公开的技术方案可见，本发明的化合物具有优良的抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒作用，并且毒性较小，制备方法容易，便于工业化生产，能够满足医药领域的需要。本发明的化合物具有疗效高、毒性低等优点。
具体实施例方式
实施例14’-三氟甲基-5，7-二羟基黄酮(代号101)的制备于三颈瓶中加入0.05mol间苯三酚，0.1mol氯乙腈和25ml无水乙醚，用冰盐浴冷却，搅拌下加入1.3克无水ZnCl2，通入干燥氯化氢气体2h后将反应瓶置于零度冰箱中一天，再通氯化氢2h，零度冰箱中放置三天。倾出乙醚，用无水乙醚洗涤两次，用约250ml热水把粗产物转移至圆底烧瓶，回流1h，静置过夜，有桔黄色晶体析出，抽滤，用水结晶，得淡黄色针晶1，收率68％。
往三颈瓶中加入9.64mmol化合物1，使之溶于95毫升甲醇中，再加入对三氟甲基苯甲醛16.1mmol，紧接着加入氢氧化钾溶液19.5毫升。于室温下反应半小时。加入一个当量的盐酸溶液，调节PH值在6～7之间，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸馏得粗产物。用石油醚和乙酸乙酯为3∶1柱层析，得到4’-三氟甲基-5，7-二羟基黄酮，收率92％。
相关数据如下MS(EI，70ev)m/z322；IRυmax(cm-1，KBr)1682(C＝O)，3096，3312(OH)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)6.100(1H，d，J＝1.5)，6.230(1H，d，J＝1.5)，6.688(1H，s)，7.801(2H，d，J＝8.1)，8.076(2H，d，J＝8.1)，11.006(1H，s)，11.082(1H，s).19F NMR(300MHz)-70.95；Anal.Calcd.for C16H9F3O4C，59.64，H，2.82；Found C，59.44，H，2.85.
实施例24’-三氟甲基-7-羟基黄酮(代号102)的制备用0.05mol间苯二酚代替间苯三酚按照实施例1的方法制备得到4’-三氟甲基-7-羟基黄酮，收率90％。
相关数据如下MS(EI，70ev)m/z306；IRυmax(cm-1，KBr)1683(C＝O)，3072(OH)；1H NMR(300MHz，CD3COCD3)6.818(1H，s)，6.857(1H，dd，J＝2.1，8.4)，6.899(1H，d，J＝2.1)，7.692(1H，d，J＝8.4)，7.774(2H，d，J＝6.8)，8.220(2H，d，J＝6.8)，10.138(1H，s).19F NMR(300MHz)-68.627.Anal.Calcd.for C16H9F3O3C，62.75，H，2.96；Found C，62.90，H，3.44.
实施例33’-三氟甲基-5，7-二羟基黄酮(代号103)的制备用0.05mol 3’-三氟甲基苯甲醛代替4’-三氟甲基苯甲醛按照实施例1的方法制备得到3’-三氟甲基-5，7-二羟基黄酮，收率91％。
相关数据如下MS(EI，70ev)m/z322；IRυmax(cm-1，KBr)1680(C＝O)，3092，3308(OH)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)6.102(1H，d，J＝1.5)，6.222(1H，d，J＝1.5)，6.687(1H，s)，7.806-7.963(4H，m)，11.012(1H，s)，11.102(1H，s).19FNMR(300MHz)-70.65；Anal.Calcd.for C16H9F3O4C，59.64，H，2.82；FoundC，59.74，H，2.88.
实施例43’-三氟甲基-7-羟基黄酮(代号104)的制备用0.05mol 3’-三氟甲基苯甲醛代替4’-三氟甲基苯甲醛按照实施例2的方法制备得到3’-三氟甲基-7-羟基黄酮，收率89％。
相关数据如下MS(EI，70ev)m/z306；IRυmax(cm-1，KBr)1680(C＝O)，3068(OH)；1H NMR(300MHz，CD3COCD3)6.810(1H，s)，6.823(1H，dd，J＝2.1，8.4)，6.890(1H，d，J＝2.1)，7.691(1H，d，J＝8.4)，7.779-8.126(4H，m)，10.136(1H，s).19F NMR(300MHz)-68.600.Anal.Calcd.for C16H9F3O3C，62.75，H，2.96；Found C，62.90，H，3.26。
实施例55，7-二甲氧基-4’-三氟甲基黄酮(代号105)的制备将0.03mol碘甲烷与0.01mol 4’-三氟甲基-5，7-二羟基黄酮溶解在丙酮中，加入10克K2CO3，在50℃反应4小时，得目标产物5，7-二甲氧基-4’-三氟甲基黄酮。
相关数据如下MS(EI，70ev)m/z350；IRυmax(cm-1，KBr)1705(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)3.952(3H，s)，3.972(3H，s)，6.156(1H，dJ＝1.8)，6.412(1H，d，J＝1.8)，6.755(1H，s)，7.671(2H，d，J＝8.4)，7.958(2H，d，J＝8.4).19F NMR(300MHz)-62.686.Anal.Calcd.for C18H13F3O4C，61.75，H，3.14；Found C，61.90，H，3.44.
实施例65，7-二癸氧基-4’-三氟甲基黄酮(代号106)的制备将0.03mol溴癸烷与0.01mol 4’-三氟甲基-5，7-二羟基黄酮溶解在丙酮中，加入10克K2CO3，在75℃反应4小时得目标产物5，7-二癸氧基-4’-三氟甲基黄酮。
相关数据如下MS(EI，70ev)m/z602；IRυmax(cm-1，KBr)1703(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)0.884-0.920(6H，m)，1.298-1.496(28H，m)，1.822-1.938(4H，m)，4.053-4.145(4H，m)，6.146(1H，d，J＝1.2)，6.378(1H，d，J＝1.2)，6.717(1H，s)，7.679(2H，d，J＝8.1)，7.967(2H，d，J＝8.1).19F NMR(300MHz)-76.194.HRMS.Calcd.for C36H49F3O4；602.35545；Found602.35829.
实施例75，7-二甲氧基-3’-三氟甲基黄酮(代号107)的制备将0.03mol碘甲烷与0.01mol 3’-三氟甲基-5，7-二羟基黄酮溶解在丙酮中，加入10克K2CO3，60℃反应4小时得目标产物5，7-二甲氧基-3’-三氟甲基黄酮。
相关数据如下MS(EI，70ev)m/z350；IRυmax(cm-1，KBr)1712(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)3.950(3H，s)，3.976(3H，s)，6.154(1H，dJ＝1.8)，6.412(1H，d，J＝1.8)，6.752(1H，s)，7.679-7.358(4H，m).19F NMR(300MHz)-62.636.Anal.Calcd.for C18H13F3O4C，61.75，H，3.14；Found C，61.88，H，3.24.
实施例85，7-二癸氧基-3’-三氟甲基黄酮(代号108)的制备将0.03mol溴癸烷与0.01mol 3’-三氟甲基-5，7-二羟基黄酮溶解在丙酮中，加入10克K2CO3，75℃反应12小时得目标产物5，7-二癸氧基-3’-三氟甲基黄酮。
相关数据如下MS(EI，70ev)m/z602；IRυmax(cm-1，KBr)1709(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)0.888-0.920(6H，m)，1.298-1.494(28H，m)，1.822-1.938(4H，m)，4.053-4.145(4H，m)，6.142(1H，d，J＝1.2)，6.372(1H，d，J＝1.2)，6.717(1H，s)，7.679-7.887(4H，m).19F NMR(300MHz)-76.121.HRMS.Calcd.for C36H49F3O4602.35545；Found602.35229.
实施例97-甲氧基-4’-三氟甲基黄酮(代号109)的制备将0.03mol碘甲烷与0.02mol 4’-三氟甲基-7-羟基黄酮溶解在丙酮中，加入10克K2CO3，50℃反应4小时得目标产物7-甲氧基-4’-三氟甲基黄酮。
相关数据如下MS(EI，70ev)m/z320；IRυmax(cm-1，KBr)1702(C＝O)；1H NMR(300MHz，CD3Cl3)3.972(3H，s)，6.806(1H，dd，J＝2.1，9.3)，6.821(1H，s)，7.709(2H，d，J＝8.4)，7.726(1H，d，J＝2.1)，7.745(1H，d，J＝9.3)，8.009(2H，d，J＝8.4).19F NMR(300MHz)-71.206.
实施例107-辛氧基-4’-三氟甲基黄酮(代号110)的制备将0.03mol溴辛烷与0.02mol 4’-三氟甲基-7-羟基黄酮溶解在丙酮中，加入10克K2CO3，75℃反应4小时得目标产物7-辛氧基-4’-三氟甲基黄酮。
相关数据如下MS(EI，70ev)m/z418；IRυmax(cm-1，KBr)1701(C＝O)；1H NMR(300MHz，CD3Cl3)0.909(3H，t，J＝6.6)，1.313-1.880(12H，m)，4.088(2H，t，J＝6.6)，6.764(1H，dd，J＝2.1，6.6)，6.779(1H，d，J＝2.1)，6.789(1H，s)，7.688(2H，d，J＝6.8)，7.712(1 H，d，J＝6.6)，7.985(2H，d，J＝6.8).19F NMR(300MHz)-68.437.Anal.Calcd.for C24H25F3O3C，68.89，H，6.02；Found C，69.10，H，6.13.
实施例117-甲氧基-3’-三氟甲基黄酮(代号111)的制备采用与实施例10相同的条件，碘甲烷与3’-三氟甲基-7-羟基黄酮在50～75℃反应4小时得目标产物7-甲氧基-3’-三氟甲基黄酮。
相关数据如下MS(EI，70ev)m/z320；IRυmax(cm-1，KBr)1705(C＝O)；1H NMR(300MHz，CD3Cl3)3.974(3H，s)，6.801(1H，dd，J＝2.1，9.3)，6.827(1H，s)，7.716(1H，d，J＝2.1)，7.785(1H，d，J＝9.3)，7.889-8.009(4H，m).19F NMR(300MHz)-71.206.
实施例127-辛氧基-3’-三氟甲基黄酮(代号112)的制备采用与实施例10相同的工艺条件，溴辛烷与3’-三氟甲基-7-二羟基黄酮在65℃反应4小时得目标产物7-辛氧基-3’-三氟甲基黄酮。
相关数据如下MS(EI，70ev)m/z418；IRυmax(cm-1，KBr)1701(C＝O)；1H NMR(300MHz，CD3Cl3)0.908(3H，t，J＝6.6)，1.319-1.880(12H，m)，4.089(2H，t，J＝6.6)，6.766(1H，dd，J＝2.1，6.6)，6.776(1H，d，J＝2.1)，6.789(1H，s)，7.712(1H，d，J＝6.6)，7.879-7.985(4H，m).19F NMR(300MHz)-68.433.Anal.Calcd.for C24H25F3O3C，68.89，H，6.02；Found C，69.20，H，6.19.
实施例135-羟基-7-二氟代甲氧基黄酮(代号113)的制备往三颈瓶中加入9.64mmol化合物1，使之溶于95毫升甲醇中，再加入苯甲醛16.1mmol，紧接着加入氢氧化钾溶液19.5毫升。于室温下反应半小时。加入1当量的盐酸溶液，调节PH值在6.5，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸馏得粗产物。用石油醚和乙酸乙酯为4∶1柱层析，得到5，7-二羟基黄酮，收率94％。用二氧六环、氢氧化钠水溶液作溶剂，5，7-二羟基黄酮与二氟氯甲烷反应8小时得到化合物5-羟基-7-二氟代甲氧基黄酮。
相关数据如下7MS(EI，70ev)m/z304；IRυmax(cm-1，KBr)1662(C＝O)；1H NMR(300MHz，CD3Cl3)6.580(1H，d，J＝2.4)，6.652(1H，t，J＝73.2)，6.770(1H，d，J＝2.4)，6.794(1H，s)，7.535-7.604(3H，m)，7.897-7.931(2H，m)，12.801(1H，s).19F NMR(300MHz)-82.235(J＝73.2).Anal.Calcd.forC16H10F2O4C，63.16，H，3.13；Found C，63.18 H，2.88.
实施例145-烯丙氧基-7-二氟代甲氧基黄酮(代号114)的制备
5-羟基-7-二氟代甲氧基黄酮在K2CO3作用下，用丙酮作溶剂，烯丙基溴反应得到目标产物5-烯丙氧基-7-二氟代甲氧基黄酮。
相关数据如下6 MS(EI，70ev)m/z344；IRυmax(cm-1，KBr)1706(C＝O)；1H NMR(300MHz，CD3Cl3)4.690-4.716(2H，m)，5.363-5.716(2H，m)，6.058-6.116(1H，m)，6.408(1H，t，J＝72.9)，6.552(1H，d，J＝2.4)，6.685(1H，s)，6.838(1H，d，J＝2.4)，7.495-7.535(3H，m)，7.845-7.878(2H，m).19F NMR(300MHz)-82.070(J＝72.9).Anal.Calcd.for C19H14F2O4C，66.28，H，4.10；Found C，66.32，H，4.30.
实施例157-羟基-5-二氟代甲氧基黄酮(代号115)的制备5-羟基-7-甲氧基5在溶剂中于75℃下与HCF2Cl反应9小时，获得目标产物5-二氟代甲氧基-7-甲氧基黄酮；5-二氟代甲氧基-7-甲氧基黄酮在溶剂CH2Cl2中与BBr3于室温反应1.2小时，得到目标产物5-二氟代甲氧基-7-羟基黄酮。
相关数据如下MS(EI，70ev)m/z304；IRυmax(cm-1，KBr)1660(C＝O)；1H NMR(300MHz，CD3Cl3)6.585(1H，d，J＝2.4)，6.661(1H，t，J＝73.2)，6.770(1H，d，J＝2.4)，6.794(1H，s)，7.535-7.600(3H，m)，7.890-7.931(2H，m)，9.871(1H，s).19F NMR(300MHz)-82.265(J＝73.2).Anal.Calcd.for C16H10F2O4C，63.16，H，3.13；Found C，63.36 H，2.95.
实施例165，7-二-二氟代甲氧基黄酮(代号116)的制备5，7-二羟基黄酮在二氧六环、氢氧化钠水溶液中于75℃下与HCF2Cl反应30小时，获得目标产物5，7-二-二氟代甲氧基黄酮。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z354；IRυmax(cm-1，KBr)1632(C＝O)；1HNMR(300MHz，CD3Cl3)6.683(1H，t，J＝72.0)，6.746(1H，s)，6.760(1H，t，J＝75.0)，6.985(1H，d，J＝1.8)，7.239(1H，d，J＝1.8)，7.538-7.579(3H，m)，7.878-7.911(2H，m).19F NMR(300MHz)-82.765(1H，t，J＝75.0)，-83.804(1H，t，J＝72.0).Anal.Calcd.for C17H10F4O4C，57.64，H，2.82；Found C，57.57 H，3.23.
实施例177-烯丙氧基-5-二氟代甲氧基黄酮(代号117)的制备在K2CO3作用下，用丙酮作溶剂，0.01mol7-羟基-5-二氟代甲氧基-黄酮与0.01mol烯丙基溴反应3小时得到目标产物7-烯丙氧基-5-二氟代甲氧基黄酮。
相关数据如下MS(EI，70ev)m/z346；IRυmax(cm-1，KBr)1653(C＝O)；1H NMR(300MHz，CD3Cl3)1.138(3H，t，J＝7.5)，1.938-2.008(2H，m)，4.053(2H，t，J＝6.3)，6.540(1H，d，J＝2.4)，6.658(1H，t，J＝72.6)，6.706(1H，s)，6.817(1H，d，J＝2.4)，7.525-7.501(3H，m)，7.887-7.856(2H，m)，12.801(1H，s).19F NMR(300MHz)-81.991(J＝72.6).Anal.Calcd.for C19H16F2O4C，65.91，H，5.21；Found C，65.62 H，5.62。
实施例186-羟基-(4’-三氟甲基苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮(代号118)的合成5.5克(0.05mol)间苯二酚，7.5克(0.1mol)氯乙腈和25ml无水乙醚，用冰盐浴冷却，搅拌下加入1.3克无水ZnCl2，通入干燥氯化氢气体，2h后将反应瓶放置零度冰箱中一天，再通氯化氢2h，零度冰箱中放置三天。倾出乙醚，用无水乙醚洗涤两次，用约250ml热水把粗产物转移至圆底烧瓶，回流1h，静置过夜，有桔黄色晶体析出，抽滤，用水结晶，得6.9克淡黄色针晶化合物即2’，4’-二羟基-2-氯苯乙酮，收率78％。
往三颈瓶中加入1.97克钠，搅拌，用滴液漏斗缓慢滴加55.3毫升甲醇，加入2’，4’-二羟基-2-氯苯乙酮3.44克(18.6mmol)，再加入30.7毫升甲醇。升温至回流温度63摄氏度，回流两小时。冷却，加入一摩尔的盐酸溶液，调节PH值约等于7。用乙酸乙酯萃取三次，提取物水洗，饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。得粗产物1.8克。用二氯甲烷和丙酮为19∶1进行柱层析，得6-羟基苯并呋喃-3-酮1.47克，收率93.5％。
往三颈瓶中加入6-羟基苯并呋喃-3-酮1.45克(9.64mmol)，使之溶于95毫升甲醇中，再加入对三氟甲基苯甲醛2.8克(16.1mmol)，紧接着加入氢氧化钾溶液19.5毫升(由10.9克氢氧化钾溶于22毫升水配成)。加热至室温(约25摄氏度)，反应半小时。加入一个当量的盐酸溶液，调节pH值在6.5，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸馏得粗产物。用石油醚和乙酸乙酯为3∶1柱层析，得6-羟基-(4’-三氟甲基苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮1.32克，收率85％。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z306；IRυmax(cm-1，KBr)1778(C＝O)；1HNMR(300MHz，CD3COCD3)6.781(1H，s)，6.822(1H，dd，J＝2.1，7.8)，6.864(1H，d，J＝2.1)，7.656(2H，d，J＝8.4)，7.821(1H，d，J＝7.8)，8.174(2H，d，J＝8.4)，10.118(1H，s).19F NMR(300MHz)-70.772.Anal.Calcd.for C16H9F3O3C，62.75，H，2.96；Found C，62.69，H，2.97.
实施例196-甲氧基-(4’-三氟甲基苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮(代号119)的合成往三颈瓶中加入(Z)-6-羟基-(4’-三氟甲基苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮10mmol，碘甲烷12mmol，30mmolK2CO3(无水)，用丙酮作溶剂，回流反应6h，回收丙酮，水洗除去K2CO3，用丙酮重结晶，得化合物6-甲氧基-(4’-三氟甲基苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮，收率96％。
相关数据如下MS(EI，70ev)m/z320；IRυmax(cm-1，KBr)1702(C＝O)；1H NMR(300MHz，CD3Cl3)3.974(3H，s)，6.798(1H，s)，6.818(1H，dd，J＝2.1，7.8)，7.710(1H，d，J＝2.1)，7.715(2H，d，J＝8.4)，7.747(1H，d，J＝7.8)，8.004(2H，d，J＝8.4).19F NMR(300MHz)-70.493.
实施例206-庚氧基-(4’-三氟甲基苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮(代号120)的合成往三颈瓶中加入(Z)-6-羟基-(4’-三氟甲基苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮10mmol，溴庚烷12mmol，30mmolK2CO3(无水)，用丙酮作溶剂，回流反应15h，回收丙酮，水洗除去K2CO3，用丙酮重结晶，得化合物6-庚氧基-(4’-三氟甲基苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮，收率92％。相关数据如下MS(EI，70ev)m/z404；IRυmax(cm-1，KBr)1699(C＝O)；1HNMR(300MHz，CD3Cl3)0.887(3H，t，J＝6.9)，0.925-1.873(10H，m)，4.079(2H，t，J＝6.9)，6.756(1H，dd，J＝2.1，9.0)，6.773(1H，d，J＝2.1)，6.777(1H，s)，7.677(2H，d，J＝7.8)，7.696(1H，d，J＝9.0)，7.972(2H，d，J＝7.8).19F NMR(300MHz)-67.871.Anal.Calcd.for C23H23F3O3C，68.31，H，5.73；Found C，68.92，H，6.21.
实施例21参照Mosman的方法(Mosman，T.J.Immunol Methods.1983，65，55)，通过MTT比色法测定了实施例1～8化合物的细胞毒作用，其结果见表1。
表1
实施例22参照文献(李树新，等。中国药理学报，1996，12479)利用家兔ASS，研究不同剂量通式(1)，(2)，(3)的化合物对大鼠清醒以及睡眠的影响。其结果见表2。表2
实施例23参照文献(张均田主编，现代药理实验方法。)研究不同剂量通式(1)，(2)，(3)的化合物对细菌、真菌的作用。其结果见表3。表3
实施例24参照文献(Joon-Su Shin，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9869)的方法研究不同剂量通式(1)，(2)，(3)的化合物的降血糖作用。其结果见表4。表4
实施例25用于治疗的通式(I)的化合物采用的片剂，可由本领域公知的方法制备。通式(I)的化合物 125mg硬脂酸镁4mg滑石粉 6mg乳糖55mg淀粉30mg实施例26用于治疗的通式(I)的化合物采用的胶囊剂，可由本领域公知的方法制备。通式(I)的化合物100mg硬脂酸镁 20mg滑石粉 20mg乳糖 55mg淀粉 10mg聚乙烯吡咯烷酮 10mg
权利要求
1.一种含氟黄酮类化合物，其特征在于，具有如下结构通式之一的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10可以相同或不同，R1，R2，R3，R2，R5，R6，R7，R8，R9，R10代表氢、氧、卤素、烷基、烷氧基、酰烷氧基、炔基、烯基，环烷基、芳烷基、苯基、氰基烷基、硝基烷基、羧基、卤烷基、单或多羟基烷基、烷基硫代烷基、烷基磺酰烷基、酰氧基烷基、酰基烷基、硝基、磺酸基、-RN，-SR，-NR2，-NRR’或-RCF2R’；其中，R代表氧、硫、卤素、烷基、烯基、炔基、苯、芳烷基或羟基中的一个，R’代表氢、氧、硫、卤素、烷基、烯基、炔基、苯、芳烷基或羟基中的一个，R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R10中至少一个为-RCF2R’。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10包括C1-C8的烷基、C1-C16烷氧基、C2-C6的炔基、烯基，C3-C9的环烷基、C1-C10全氟烷基以及二氟代甲氧基中的一个。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所说的化合物包括4’-三氟甲基-5，7-二羟基黄酮(代号101)4’-三氟甲基-7-羟基黄酮(代号102)3’-三氟甲基-5，7-二羟基黄酮(代号103)3’-三氟甲基-7-羟基黄酮(代号104)5，7-二甲氧基-4’-三氟甲基黄酮(代号105)5，7-二癸氧基-4’-三氟甲基黄酮(代号106)5，7-二甲氧基-3’-三氟甲基黄酮(代号107)5，7-二癸氧基-3’-三氟甲基黄酮(代号108)7-甲氧基-4’-三氟甲基黄酮(代号109)7-辛氧基-4’-三氟甲基黄酮(代号110)7-甲氧基-3’-三氟甲基黄酮(代号111)7-辛氧基-3’-三氟甲基黄酮(代号112)5-羟基-7-二氟代甲氧基黄酮(代号113)5-烯丙氧基-7-二氟代甲氧基黄酮(代号114)7-羟基-5-二氟代甲氧基黄酮(代号115)5，7-二-二氟代甲氧基黄酮(代号116)7-烯丙氧基-5-二氟代甲氧基黄酮(代号117)6-羟基-(4’-三氟甲基苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮(代号118)6-甲氧基-(4’-三氟甲基苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮(代号119)6-庚氧基-(4’-三氟甲基苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮(代号120)。
4.权利要求1、2或3所述化合物的盐。
5.根据权利要求4所述的盐，其特征在于，所说的盐包括钠盐、钾盐或钙盐。
6.根据权利要求1、2或3所述的化合物的制备方法，其特征在于，通式(1)的化合物包括如下步骤将具有通式A的乙酰苯与具有通式B的芳醛在催化剂和溶剂作用下得到具有通式C的化合物；反应温度为-5～25℃，反应时间为2～48小时；所说的溶剂为乙醇、甲醇或水中的一种或者混合物；所说的催化剂为KOH，NaOH或Ca(OH)2中的一种或者混合物；具有通式C的化合物在催化剂和溶剂作用下得到通式(1)的化合物；反应温度为0～60℃，反应时间为1～24小时；所说的溶剂为乙醇、甲醇或水中的一种或者混合物，优选水；所说的催化剂为Tl(NO3)3或者Tl2(CO3)3中的一种或者混合物，反应通式如下 或将具有通式A的乙酰苯与具有通式D的芳甲酰氯在催化剂和溶剂作用下得到具有通式E的化合物；反应温度为0～60℃，反应时间为1～24小时；所说的催化剂为吡啶、三乙胺或氨水中的一种或者混合物，所说的溶剂为吡啶、乙醇或者丙酮中的一种或者混合物；具有通式E的化合物在催化剂和溶剂作用下得到具有通式(1)的化合物；反应温度为0～60℃，反应时间为1～24小时；所说的催化剂为吡啶、KOH或Ca(OH)2中的一种或者混合物，优选KOH。所说的溶剂为吡啶、乙醇或者丙酮中的一种或者混合物；反应通式如下
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，还包括如下步骤将通式(1)的化合物在催化剂作用下与氢气反应，即得到通式(2)的化合物；反应温度为25～120℃，反应时间为1～24小时；所说的催化剂为Zn，Pt，或Pd中的一种或者混合物。
8.根据权利要求1、2或3所述的化合物的制备方法，其特征在于，将具有通式A的乙酰苯在催化剂和溶剂作用下得到具有通式F的化合物；反应温度为0～25℃，反应时间为1～10小时；所说的催化剂为吡啶、KOH或Ca(OH)2中的一种或者混合物；所说的溶剂为吡啶、乙醇或者丙酮中的一种或者混合物；具有通式F的化合物与具有通式B的芳醛在催化剂和溶剂作用下得到通式(3)的化合物，反应通式如下
9.一种5，7-二羟基-4’-三氟甲基黄酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤以间苯三酚为原料，以氯化锌为催化剂，在溶剂中与氯化氢气体反应，得到化合物1；反应温度为-5～10℃，反应时间为6～72小时；所说的溶剂为乙醚、环己烷或四氢呋喃中的一种或者混合物，优选乙醚；化合物1与对三氟甲基苯甲醛反应，得到目标产物5，7-二羟基-4’-三氟甲基黄酮；反应温度为-5～10℃，反应时间为2～72小时。
10.一种5-羟基-7-二氟代甲氧基-黄酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤5，7-二羟基黄酮3在溶剂中于70～75℃下与HCF2Cl反应6～12小时，获得目标产物5-羟基-7-二氟代甲氧基-黄酮；所说的溶剂为二氧六环与氢氧化钠水溶液。
11.一种5-二氟代甲氧基-7-甲氧基黄酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤5-羟基-7-甲氧基在溶剂中于70～75℃下与HCF2Cl反应6～12小时，获得目标产物5-二氟代甲氧基-7-甲氧基黄酮。
12.一种5-二氟代甲氧基-7-羟基黄酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤5-二氟代甲氧基-7-甲氧基黄酮在溶剂CH2Cl2中与BBr3于室温反应0.5～2小时，得到目标产物5-二氟代甲氧基-7-羟基黄酮。
13.权利要求1、2或3所述化合物的盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤将所述及的化合物与碱在10～75℃条件下进行反应，即获得本发明所说的化合物的盐，所说的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙。
14.含有治疗有效量的权利要求1、2或3所述化合物与医药学上可接受的载体的组合物。
15.权利要求1、2或3所述化合物在制备治疗抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种含氟黄酮类化合物及其制备方法和在制备治疗抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒药物中的应用。本发明将含氟基团引入黄酮类化合物中，获得了一种新的具有较高生物活性的黄酮类化合物。本发明的化合物具有优良的抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒作用，并且毒性较小，制备方法容易，便于工业化生产，能够满足医药领域的需要。
文档编号A61P31/00GK1475487SQ0314148
公开日2004年2月18日 申请日期2003年7月9日 优先权日2003年7月9日
发明者卿凤翎, 郑兴, 王若文 申请人:东华大学