专利名称：药物靶向的局部脂解的制作方法
技术领域：
本发明涉及水性磷脂系统，包含至少一种磷脂、至少一种胆汁酸和水，其适于制备用于治疗脂肪组织紊乱和用于病理性增生脂肪组织消退的药物。
背景技术：
水性磷脂性磷脂系统以多种应用而闻名。从而这些系统被用于例如化妆品业或用于生产药品。这些系统以具有也称之为脂质体的球形囊泡而著名。所述脂质体与外部的边界面是由脂质双分子层形成的，且其含有内部水相。例如，欧洲专利申请EP 0 615 746中描述了包含至少一种磷脂、至少一种胆汁酸和水的水性磷脂系统。市售的产品是LipostabilN i.V.(RoteListe，2003年3月)，其构成了包含磷脂、胆汁酸、DL-α-生育酚、乙醇和水的水性磷脂系统，而且已被批准用于脂肪栓的预防和治疗。
据报道，当人们接受LipostabilN i.V.皮下注射时，经治疗的人据说在容貌上在脂肪垫(像存在于超重人群的眼圈下、腹部上或臀部皱缩处的那些)和美感方面都有所改善(Patricia Guedes Rittes，The Use ofPhosphatidylcholine for Correction of Lower Lid Bulging Due toProminent Fat Pads，《皮肤外科》(Dermatol Surg.)2001；27391-392)。
发明内容
本着寻找治疗脂肪组织的紊乱的有效化合物的目标，现已发现根据本发明的脂质体系统引起病理性增生脂肪组织的消退。发生了脂肪组织的脂解，并且有关的病理性增生脂肪组织区域缩小了。如下文所述，这些紊乱不仅包括审美方面令人苦恼的脂肪组织增生，还包括痛性病症和机体功能的损伤。
因此，本发明涉及水性磷脂系统在制备治疗脂肪组织紊乱的药物中的用途，其包括a)至少一种磷脂，b)至少一种胆汁酸，和c)水。
本发明进一步涉及所述水性脂质体系统在制备消退脂肪组织瘤的药物中的用途。
术语“磷脂”指的是这样的化合物，例如大豆3-sn-磷脂酰胆碱(Phospholipon 90)、还原型大豆3-sn-磷脂酰胆碱(Phospholipon 90H)、大豆3-(3sn)-磷脂酰甘油(Phospholipon G)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、溶血磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰甘油，以及其生理学上耐受的盐。
术语“胆汁酸”指的是这样的化合物，例如脱氧胆酸、胆酸、石胆酸、鹅脱氧胆酸、猪去氧胆酸、三羟基粪甾烷酸、熊脱氧胆酸、牛磺胆酸或甘胆酸，以及其生理学上耐受的盐。
术语“脂肪组织紊乱”指的是如下的紊乱脂肪瘤是脂肪组织瘤，其为良性的，生长缓慢，通常是球形，很可能呈分叶状(＝分叶状脂肪瘤(L.pendulum))或者甚至是绒毛状(＝树枝状脂肪瘤(L.arborescens)，例如滑膜绒毛的树枝状脂肪瘤)间质细胞瘤，其由扩大的脂肪组织细胞构成，优选位于皮下的细胞组织内，可能伴有中心骨化(＝脂肪瘤骨化病(L.ossificans))，变成粘液状(＝脂肪瘤粘液瘤病(L.myxomatodes))，或钙化(＝脂肪瘤石化病(L.petrificans))，也伴有增加的结缔组织和荚膜形成(＝纤维脂肪瘤(L.fibrosum))、新血管发生(＝L.teleangiectodes)，很少表现出恶性退形性变(＝脂肪瘤肉瘤病(L.sarcomatodes)，脂肪肉瘤)。之所以将它们归为病理性的，是因为它们生长，且其结缔组织被膜本身可能是痛性的，还因为来自于其对血管的挤压可能引起神经痛。
德尔肯氏病，称为痛性脂肪过多症，是一种特殊形式的脂肪组织肥大增生，其分布在真皮脂肪筋膜(Kampa’s脂肪筋膜)和真皮底面之间。激素效应导致这些脂肪细胞的水结合量增加，由于压迫现象，这些脂肪细胞自身依次引起早期的羊齿样淋巴管区淋巴管的阻塞，由此产生了施加在外周感觉神经上的附加的挤压和刺激效应，以致这些患者对触摸表现出极端的疼痛敏感性。在数年直到数十年的病程中，在真皮下弥散性部位形成了不规则的脂肪结，而真皮在衰老的过程中变得越来越薄，有些结具有痛苦和非常不美的特征。
多发对称性脂肪沉着病(Madelung’s neck)(Lanois-Bensaude综合症)是伴有脂肪组织增生的脂肪组织炎症，其中营养不良脂肪组织瘤的形成伴有皮下疤痕样结缔组织束。在这种情况下，外科手术操作通常只能是部分成功，因为这个(手术)过程涉及原发的解剖学结构，而该紊乱基本上显现在头部、颈部和肩部区域。
脂肪水肿是痛性的脂肪组织肿胀，尤其发生于妇女的小腿上，并且表现出随着年龄递增而渐进的病程和特征。
痛性脂肪结(Piezogenic nodules)是手掌和脚后跟边缘的结，其由于压迫引起并作为多发的脂肪组织疝出现，主要出现在肥胖人群的脚后跟的中间区域。他们通常在皮下脂肪组织的分隔方面存在缺陷，这被患者视为化妆或机能上的烦扰。
黄斑瘤是浅黄色的在眼睑区域轻微隆起的斑样胆固醇堆积物。它们是柔软的，容易发生转移，通常对称地出现在双眼上。这是由脂类代谢的局部紊乱导致的。绝经后的妇女往往频繁受其侵袭。糖尿病和升高的血液水平也与增大的黄斑瘤形成风险相关。黄斑瘤可能因其外观而引起心理压力。
不同类型的脂肪营养不良，如脂肪营养不良综合症，其发生于接受蛋白酶抑制剂治疗的HLV患者中；营养不良的肥胖性生殖器退化，其是发生于青春期少女的内分泌紊乱；鞘脂类代谢障碍(sphingolipidoses)，其通常具有遗传特性，如体血管角质瘤(Fabry综合征)或伴有皮肤表征的神经节苷脂贮积病。
术语“消退”指的是脂肪组织的脂解以及增生脂肪部位的消退。
与涉及食品的与肥胖症相关的脂肪肥大相对照，上述的脂肪组织紊乱表现出这样的组织病症或特性，即它们可以从病理学上明白地鉴别，并可由瘢痕化和炎症的组织学参数描述，但还可以由结缔组织包裹以及其自身的组织学脂肪组织形态的改变来描述。
本发明因此涉及水性磷脂系统在制备治疗蜂窝织炎的药物中的用途，其包括a)至少一种磷脂，b)至少一种胆汁酸，和c)水。
蜂窝织炎是一种特殊类型的肥大增生的脂肪组织，其分布在真皮脂肪筋膜(Kampa’s脂肪筋膜)和真皮底面之间。激素效应导致这些脂肪细胞的水结合量增加，由于压迫现象，这些脂肪细胞自身依次引起早期的羊齿样淋巴管区淋巴管的阻塞。在数年直到数十年的病程中，在真皮下弥散性部位形成了不规则的脂肪结，而真皮在衰老的过程中变得越来越薄，有些结具有痛苦和非常不美的特征。
本发明也涉及至少一种磷脂或至少一种胆汁酸在制备治疗脂肪组织紊乱或蜂窝织炎的药物中的用途。
如果仅单独使用磷脂或胆汁酸，适用像用于上述的磷脂和胆汁酸的混合物的相同的病症和定义。
本发明也涉及磷脂的用途，其中磷脂是生理学耐受的盐的形式，例如钠盐、钾盐和/或铵盐。
磷脂可以从油料种子、油菜籽、大豆或向日葵中分离，而且经适当操作后可用于脂质体系统。例如，来自于鸡蛋的卵磷脂也是适合的。优选来自于大豆的磷脂。本发明也涉及磷脂的用途，其中磷脂是来自于大豆并从中分离的磷脂酰胆碱。尤其是磷脂由至少90％重量(％重量)的大豆磷脂酰胆碱组成的情况，特别是95％重量。
本发明也涉及胆汁酸的用途，其中胆汁酸是生理学上耐受的盐的形式。例如，这可以是脱氧胆酸、胆酸、石胆酸、鹅脱氧胆酸、猪去氧胆酸、三羟基粪甾烷酸、熊去氧胆酸、牛磺胆酸或甘胆酸的钠盐、钾盐和/或铵盐。
磷脂和胆汁酸的质量比，以％重量计，是30∶1至1∶0.03，优选是1∶0.7至1∶0.1，特别是1∶0.6至1∶0.3。
脂质体系统中磷脂浓度是0.5％重量至30％重量，优选是5％重量至25％重量，特别是10％重量至20％重量。
脂质体直径是30nm至180nm，优选30nm至130nm，特别是50nm至90nm。采用孔径为0.2μm的过滤器，这些脂质体可通过过滤灭菌而毫无困难。
脂质体系统的pH是在中性点附近，优选5.0-8.0，特别是6.2-7.4。
例如，脂质体系统是通过将至少一种磷脂和至少一种胆汁酸以上述彼此之间的比例溶解或分散到有机溶剂里制得的。然后浓缩溶液或分散液，此后加水形成脂质体系统。在加入水后通过挤压、高压均质化和/或超声处理可以促进脂质体系统的产生。在40℃以下进行处理，优选在20℃至30℃之间进行。合适的有机溶剂是乙醇、丙醇、异丙醇或苯甲醇，在每种情况下可以单个或混合使用。浓缩后剩余醇的体积应该是0％体积(％体积)至20％体积，优选0％至10％体积。
生产脂质体系统的方法也描述于欧洲专利申请EP 0 470 437或EP 0615 746中。
本发明使用的脂质体系统通过皮下、关节内、腹膜内、肌内或静脉内注射给药。优选皮下注射。
还可能是以多种载体介质形式的经皮给药，并采用多种助剂，例如离子电渗疗法。
本发明所用的脂质体系统的均匀引入应通过肿胀法进行，其利用流体静压来确保均匀分布。
例如，适合的剂型有悬剂、乳剂或注射液，以及延迟释放活性成分的产品，在其生产中可使用诸如常规的助剂。
药品优选以单位剂量的形式生产和给药，每个单位包含特定剂量的脂质体系统作为活性成分。在安瓿形式的注射液的情况下，这个剂量基于磷脂计，可以是约10mg至约2000mg，更好的是50mg至2000mg，优选是约250mg至500mg。
治疗成人患者所需的日剂量，取决于所治疗脂肪组织的大小，用注射液给药，每次注射基于磷脂计是5mg至500mg，优选是250mg至500mg。注射液还可以在给药前稀释，优选用生理盐水稀释。不过，在一些情形下，更高或更低的日剂量也是适合的。剂量也取决于脂肪瘤的大小，而且对于小的脂肪瘤，每次注射基于磷脂计，剂量为1mg到50mg，优选2mg到20mg，是完全足够的。日剂量的给药既可以通过单个剂量单位或者多个更小剂量单位形式的单剂实施，也可以通过限定时间间隔内分份剂量的多次给药实施。
下文将通过实施例更详细地说明本发明。
实施例实施例1脂质体系统的制备将250g的含有大于90％重量的磷脂酰胆碱的高纯度大豆磷脂酰胆碱和126.5g的脱氧胆酸溶解于1升的乙醇中。随后将所得的溶液减压蒸干。将得到的残留物分散于5升的水中，再通过高压均质化使得平均的脂质体直径为30nm至100nm。然后将所得的脂质体系统在无菌条件下通过0.2μm的过滤器过滤，并在无菌的条件下分装到安瓿中，每瓶含5ml的脂质体系统。
实施例2脂肪瘤的消退a)女性患者参加关于腹部吸脂的会诊，在此治疗框架下，记录了以下的病史作为一个孩子和年轻人，她是一名杂技演员，表演像那些在体操器械上的身体运动。在此期间，她遭受到了钝器伤，在左肩胛骨下面伴有严重的血液渗出。后来，特别是在做特定运动的时候，肩胛骨处长出一个明显的突起，这是由常年保持的一个组织瘤造成的。
在治疗过程中，随即讨论了切除脂肪瘤的治疗可能性的问题，并向患者推荐了借助于肿胀局部麻醉的脂肪瘤切除。后来完成的局部切除进行毫无困难，但是不完全。减少了急性改善措施，并且在肩胛骨下面存在部分消退过程，然后用计算机X线断层照象(CT)观察。
根据放射结果的评估如下在肩胛骨未发生骨质的变化；在CT中，怀疑斜方肌肌肉隔膜内肩胛骨的边缘下方中部有明显的残留组织。这个肌肉是膨胀的，并表现出脂肪的堆积，鉴别诊断为肿瘤残留物。根据上述事实建议进行补充的NMR断层照象，特别是是否计划重新手术。
随后，当患者在手术大约4个月后再次会诊时，以10cm长的注射针头用5ml的LipostabilN i.V.(Rote Liste，2003年3月)进行了渗透，并发布在此发现中。患者报告了持续一天的轻微的刺痛感觉，但它们后来消失了。脂肪瘤相对快速地消退了，直到症状完全消失。
此后，患者再无症状出现。
b)男性患者在右上臂上患有约胡桃核大小的脂肪瘤。该患者没有脂类代谢的紊乱，而且血清脂肪在正常的范围内。将0.2ml的Lipostabil用0.2ml的注射用NaCl稀释后注射给患者。在头10天后，出现了明显的脂肪瘤的消退。
实施例3显著的蜂窝织炎的消退两位女性患者没有脂类代谢的紊乱，而且血清脂肪在正常范围之内。
两位患者在一次会诊中都接受0.4ml的Lipostabil注射，其是用0.6ml注射用NaCl溶液稀释的(总的注射量是1.0ml)。将0.1ml的溶液注射到每个“蜂窝组织炎的隆起”，总量是用于治疗大约是俩大腿外侧上手掌大小的面积(注射方案与治疗多汗症的Botox方案相似)。在头两周内，隆起部位就发生了消退，对触摸仅有轻微的触痛和敏感性，具有中度的红斑。也进行了超声检查。
权利要求
1.水性磷脂系统在制备治疗脂肪组织紊乱的药物中的用途，所述磷脂系统包含a)至少一种磷脂，b)至少一种胆汁酸，和c)水。
2.如权利要求1所述的用途，其中采用下列化合物及其生理学上耐受的盐之一大豆3-sn-磷脂酰胆碱(Phospholipon 90)、还原型大豆3-sn-磷脂酰胆碱(Phospholipon 90H)、大豆3-(3sn)-磷脂酰甘油(Phospholipon G)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、溶血磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰甘油或者这些化合物的混合物作为磷脂。
3.如权利要求2所述的用途，其中采用磷脂的钠盐、钾盐和/或铵盐作为其生理学上耐受的盐。
4.如权利要求2所述的用途，其中采用大豆磷脂酰胆碱作为磷脂。
5.如权利要求4所述的用途，其中磷脂由至少90％重量(％重量)的大豆磷脂酰胆碱组成，特别是95％重量。
6.如权利要求1-5中一项或多项所述的用途，其中采用下列化合物及其生理学上耐受的盐之一脱氧胆酸、胆酸、石胆酸、鹅脱氧胆酸、猪去氧胆酸、三羟基粪甾烷酸、熊脱氧胆酸、牛磺胆酸或甘胆酸或者这些化合物的混合物作为胆汁酸。
7.如权利要求6所述的用途，其中采用胆汁酸的钠盐、钾盐和/或铵盐作为其生理学上耐受的盐。
8.如权利要求1-7中一项或多项所述的用途，其中磷脂和胆汁酸的质量比以重量百分比计是30∶1至1∶0.03，优选为1∶0.7至1∶0.1，特别是1∶0.6至1∶0.3。
9.如权利要求1-8中一项或多项所述的用途，其中脂质体系统中磷脂的浓度是0.5％重量至30％重量，优选为5％重量至25％重量，特别是10％重量至20％重量。
10.如权利要求1-9中一项或多项所述的用途，其中脂肪组织紊乱是脂肪瘤、德尔肯氏病、多发对称性脂肪沉着病、脂肪水肿、黄斑瘤或痛性脂肪结。
11.如权利要求1-10中一项或多项所述的用途，其中水性脂质体系统用于脂肪组织瘤的消退。
12.水性磷脂系统在制备治疗蜂窝织炎的药物的中的用途，所述磷脂系统包含a)至少一种磷脂，b)至少一种胆汁酸，和c)水。
13.至少一种磷脂或至少一种胆汁酸在制备治疗脂肪组织紊乱或蜂窝织炎的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及水性磷脂系统，包含至少一种磷脂、至少一种胆汁酸和水，其适于制备治疗脂肪组织疾病和导致患病的增生脂肪组织消退的药物。
文档编号A61K9/127GK1870977SQ200480031411
公开日2006年11月29日 申请日期2004年10月9日 优先权日2003年10月24日
发明者P·博德克, R·波特, J·桑多, M·戈塞尔, K-H·尼奇, G·萨特勒, G·沃格尔 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司