药物组合物的制作方法

专利名称：药物组合物的制作方法
本申请是中国专利申请02807910.8的分案申请，原申请的国际申请号是PCT/EP02/03694，申请日是2002年4月3日，发明名称是“药物组合物”。
本发明涉及含有用于治疗皮肤病的子囊菌素的局部组合物。
子囊菌素具有各种有用的药理学作用，例如免疫抑制，和可以局部给药。但是，特别是考虑到它们的物理化学性能例如高分子量和亲油性，子囊菌素已经提出了局部给药和配方开发的问题。
已经知道大量衍生物、拮抗剂、激动剂和KF506的类似物，它们保持基本结构和至少一种FK506的生物性能(例如免疫性能)。在大量出版物中描述了这些化合物，例如EP 184162、EP 315978、EP 323042、EP423714、EP 427680、EP 465426、EP 474126、WO91/13889、WO91/19495、EP484936、EP 532088、EP 532089、EP 569337、EP 626385、WO93/5059等。
活性剂可以是子囊菌素或其衍生物，例如FK506类的化合物。FK506是公知的大环内酯，由Streptomyces tsukubaensis No9993生产。它是潜在的免疫抑制剂。FK506的结构在Merck Index，第12版，Entry no9200中给出。制备FK506的方法描述在EP 184162中。子囊菌素及其衍生物在下文中称为“子囊菌素”。
优选的子囊菌素公开在EP 427680中，作为实施例66a，也称为33-表-氯-33-脱氧-子囊菌素(下文中称为“化合物A”)。其它优选的子囊菌素公开在EP 465426、EP 569337和EP 626385中，例如作为EP 569337中的实施例6d(下文称为“化合物B”)或EP 626385中的实施例8(下文称为“化合物C”)。
无水的油基软膏公开在EP 474126中，它含有子囊菌素以及溶剂化和吸收促进剂以溶解该化合物。含有水的组合物公开在例如EP 484936中，是细悬浮液的形式，或公开在WO 96/13249中，是乳液的形式。
已经观察到子囊菌素可以在储存几个月例如3-36个月和例如4-24个月之后在含有例如溶解形式的子囊菌素的组合物(例如溶解在局部组合物中)中结晶。在彻底实验后，已经发现药学上可接受的纤维素衍生物抑制或减少了子囊菌素(例如溶解形式的)在药物组合物中的晶体生长。
合适的纤维素衍生物包括例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)和其混合物，优选羟丙基甲基纤维素。
因此，本发明提供一种药物组合物，例如局部组合物，例如是乳液的形式，它含有例如溶解形式的子囊菌素和一种用于抑制或减少晶体生长的药学上可接受的纤维素衍生物。
另一方面，本发明提供药学上可接受的纤维素衍生物用于抑制或减少在药物组合物、例如局部组合物中子囊菌素的晶体生长的用途，所述组合物含有例如溶解形式或悬浮形式的子囊菌素。
另一方面，本发明提供一种通过在其中混合药学上可接受的纤维素衍生物来防止或减少在药物组合物、例如局部组合物中子囊菌素的晶体生长的方法，所述组合物含有例如溶解形式或悬浮形式的子囊菌素。
在本发明的组合物中，活性剂的存在量例如是0.05-3重量％，例如0.1-2重量％，例如0.6-1.2重量％，例如0.4-1重量％，基于该组合物的总重量计。
根据纤维素衍生物的性质，药学上可接受的纤维素衍生物的存在量可以例如是约0.1-5重量％，例如1-2重量％，基于该组合物的总重量计。
优选的是，子囊菌素是溶解或悬浮的形式，例如溶解在局部组合物中。根据本发明的组合物优选是乳液的形式；例如乳油或软膏。
因此在本发明的另一方面，提供一种乳液形式的药物组合物，它含有溶解形式的子囊菌素和药学上可接受的纤维素衍生物。乳液可以是水包油型乳液或油包水型乳液。该组合物优选是水包油型乳液，例如是乳油或乳液凝胶的形式。
所以，根据本发明此方面的乳液形式的药物组合物进一步含有药学上可接受的亲水和亲油组分。
适用于乳液的亲水组分包括例如i)链烷二醇，例如丙二醇(1，2-丙二醇)、丁二醇；2-乙基-1，3-己二醇、己二醇(2-甲基-2，4-戊二醇)等，优选具有最多8个碳原子；ii)醚二醇，例如二丙二醇、二甘醇等，优选具有最多8个碳原子；iii)二醚醇，例如二甘醇一乙基醚等；和/或iv)水，例如消毒的水。
亲水组分i)至iii)的存在量优选是约5-50重量％，基于该组合物的总重量计，更优选约5-20重量％，进一步更优选约5-10重量％。水的存在量是约20-80重量％，更优选约25-75重量％，进一步更优选约35-65重量％，基于该组合物的总重量计。
适用于乳液的亲油组分包括例如i)饱和或不饱和的脂肪醇，例如C12-C18、例如C16-C18脂肪醇，优选不饱和脂肪醇，优选油基或反油醇，优选的用量是约2-15重量％，更优选约5-10重量％，基于该组合物的总重量计；ii)液体油，例如中链甘油三酯，从分级的植物油获得，例如辛酸/辛酸甘油三酯，例如以商品名Miglycol812获得的甘油三酯，分子量为约520Da，nD20为约1.448-1.450，粘度为0.28-0.32Pa s，其用量是约5-60重量％，优选约5-15重量％，基于该乳液的总重量计；iii)增稠剂，例如固体醇，例如C12-C24链，例如十六烷基和十八烷基醇，氢化蓖麻油，例如CutinaHR，黄蜡，白蜡，十六烷基酯蜡，微晶蜡，等，其用量是约2-30重量％，优选约2-10重量％，例如约8重量％，基于该乳液的总重量计；iv)亲油性碱，例如天然蜡，石油膏，例如Vaseline，例如Petrolatum，浓石蜡，羊毛蜡醇，例如Eucerinum或Eucerin，羊毛蜡衍生物，甘油三酯蜡，例如Softisan378或Plastibase，等，其用量是约5-40重量％；和/或v)任何组分i)至v)的混合物。
亲油性组分的用量可以是约20-80重量％，更优选约25-75重量％，进一步优选约35-65重量％，基于该组合物的总重量计。
根据本发明的乳液形式的组合物可以进一步含有乳化剂。这些乳化剂描述在Fiedler，H.P.，Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie，Kosmetik undangrenzende Gebiete(1996)，编辑Cantor Verlag Aulendorf(德国)，和Kibbe，A.H.，Handbook of Pharmaceutical Excipients(2000)，Pharmaceutical Press(伦敦，英国)和American PharmaceuticalAssociation(华盛顿，美国)联合出版。合适的乳化剂例如包括i)丙二醇单-和二-脂肪酸酯，例如丙二醇辛酸酯，以商品名Miglycol840获得(Fieldler，在上述引文中，1009页)，丙二醇二月桂酸酯，丙二醇羟基硬脂酸酯，丙二醇异硬脂酸酯，丙二醇月桂酸酯，丙二醇蓖麻醇酸酯，和丙二醇硬脂酸酯；ii)聚氧乙烯-失水山梨醇脂肪酸酯，例如公知类型的单-和三-月桂基、棕榈基、硬脂基和油基酯，以商品名Tween获得(Fiedler，在上述引文中，1615页起)，包括产品Tween20[聚氧乙烯(20)-失水山梨醇单月桂酸酯]，21[聚氧乙烯(4)-失水山梨醇单月桂酸酯]，40[聚氧乙烯(20)-失水山梨醇单棕榈酸酯]，60[聚氧乙烯(20)-失水山梨醇单硬脂酸酯]，65[聚氧乙烯(20)-失水山梨醇三硬脂酸酯]，80[聚氧乙烯(20)-失水山梨醇单油酸酯]，81[聚氧乙烯(5)-失水山梨醇单油酸酯]，85[聚氧乙烯(20)-失水山梨醇三油酸酯]；特别优选的这类产品是Tween60和Tween65；iii)聚氧乙烯脂肪酸酯，例如公知类型的聚氧乙烯硬脂酸酯，以商品名Myrj获得(Fiedler，在上述引文中，1042页；Handbook ofPharmaceutical Excipients，在上述引文中，420页)。特别优选的该类产品是例如Myrj52，是一种聚氧乙烯40硬脂酸酯，其D25为约1.1，熔点为约40-44℃，HLB值为约16.9，酸值为约0-1，皂化值为约25-35；iv)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，例如公知的和以商品名Pluronic、Emkalyx和Poloxamer获得的那些(Fiedler，在上述引文中，1200、1203页；Handbook of Pharmaceutical Excipients，在上述引文中，386页)，和特别是Poloxamer188和PluronicF68，其D25为约1.1的，熔点为约40-44℃，HLB值为约16.9；v)二辛基磺基琥珀酸酯或二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯；vi)磷脂，特别是卵磷脂(Fiedler，在上述引文中，910、1184页)。适用于本发明组合物的卵磷脂包括蛋卵磷脂或大豆卵磷脂，特别是大豆卵磷脂，例如公知的和以商品名Phopholipon80从Rhone Poulenc Rorer获得的那些。Phopholipon80是一种磷酯级分，含有约76％的磷脂酰胆碱，约8％的磷脂酸，约4％的磷脂酰乙醇胺，和约9％的其它脂(制造商信息)；vii)脂肪醇磷酸酯的盐，例如月桂基硫酸钠和十六烷基十八烷基硫酸钠，是公知的和以商品名Lanette获得(Fiedler，在上述引文中，892页)；viii)失水山梨醇脂肪酸酯，例如失水山梨醇单C12-18脂肪酸酯，或失水山梨醇三C12-18脂肪酸酯，公知的和以商品名Span或Arlacel获得。特别优选的是Arlacel60的产品，它是一种失水山梨醇单脂肪酸酯，其HLB为约4.7，熔点为约53℃(Fiedler，在上述引文中，192页；Handbookof Pharmaceutical Excipients，在上述引文中，511页)，或Span80，它是一种失水山梨醇单油酸酯，其D25为约1，HLB为约4.3，粘度为约950-1100cP(Fiedler，在上述引文中，1430页；Handbook of PharmaceuticalExcipients，在上述引文中，511页)；ix)甘油单硬脂酸酯，公知的和以商品名Imwitor获得(Fiedler，在上述引文中，799页；Handbook of Pharmaceutical Excipients，在上述引文中，225页)，特别是Imwitor960；x)聚乙二醇甘油醚的酯，它具有至少一个游离羟基和脂族C6-22羧酸部分。例子包括PEG-20甘油单硬脂酸酯；xi)天然或氢化蓖麻油和环氧乙烷的反应产物。聚乙二醇氢化蓖麻油可以以商品名Cremophor获得(Fiedler，在上述引文中，392页)。特别合适的是CremophorRH 40，其皂化值为约50-60，酸值小于约1，水含量(Fischer)小于约2％，nD60为约1.453-1.457，HLB值为约14-16；CremophorRH 60，其皂化值为约40-50，酸值小于约1，碘值小于约1，水含量(Fischer)为约4.5-5.5％，nD25为约1.453-1.457，HLB值为约15-17；和CremophorEL，其分子量(蒸汽渗透压法)为约1630，皂化值为约65-70，酸值为约2，碘值为约28-32，nD25为约1.471。也合适的是各种表面活性剂，可以以商品名Nikkol(Fiedler，在上述引文中，1087页)、Emulgin(Fiedler，在上述引文中，545页)、Mapeg(Fiedler，在上述引文中，967页)和Incrocas(Fiedler，在上述引文中，800页)获得；xii)硬脂酸；xiii)油和蜡类乳化剂，例如十六烷基醇和乳化蜡；xiv)聚氧乙烯甘油酯，可以以商品名Labrafil(Fiedler，在上述引文中，880页)获得，特别是LabrafilM2130 CS；xv)聚氧乙烯烷基醚，例如C12-C18醇的聚氧乙烯二醇醚，例如聚氧乙烯十六烷基醚或聚氧乙烯油基醚，或聚氧乙烯硬脂基醚，是公知的，和可以以商品名Brij(Fiedler，在上述引文中，259页；Handbook ofPharmaceutical Excipients，在上述引文中，407页)获得；xvi)甘油失水山梨醇脂肪酸酯，可以以商品名Arlacel481(Fiedler，在上述引文中，192页；分子量为约630，HLB值为约4.5)获得；xvii)蔗糖酯，例如蔗糖脂肪酸酯。脂肪酸部分可以含有饱和或不饱和的脂肪酸或其混合物。特别合适的是C6-C18脂肪酸糖单-或二酯，特别是水溶性C6-C18脂肪酸糖单-或二酯。特别合适的是己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)、油酸(C18)、蓖麻酸(C18)和12-羟基硬脂酸(C18)的糖单-或二酯，例如蔗糖二硬脂酸酯，例如是公知的，和可以以商品名Sucro Ester7从法国的Gattefosse获得；和xviii)任何组分i)至xvii)的混合物。
应该理解的是，乳化剂可以是在其制备过程中含有副产物或未反应的原料化合物的复杂混合物，例如由聚氧乙基化反应制得的乳化剂可以含有另一种副产物，例如聚乙二醇。
如果乳化剂是水包油型乳液，则所选择的乳化剂优选具有HLB值为10-15。如果乳化剂是油包水型乳液，则所选择的乳化剂优选具有HLB值为4-8。乳化剂的优选用量是约1-30重量％，更优选约1.0-2.5重量％，基于该组合物的总重量计。
可以适宜地包括其它组分，例如防腐剂，例如苄基醇、山梨酸、氯甲酚、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯；和抗氧化剂，例如丁基羟基甲苯、棕榈酸抗坏血酸酯、焦亚硫酸钠、丁基羟基茴香醚和生育酚。防腐剂和抗氧化剂的优选用量是约0.01-2.5重量％，例如约1重量％，基于该组合物的总重量计。
在需要时，可以包含pH调节剂以便使组合物的pH达到约4-6，或加入pH为约4-6的药学上可接受的缓冲剂体系。
在本发明的另一方面，提供一种上述定义的组合物用于治疗炎性或过度增生性皮肤病或治疗免疫介导的疾病的皮肤表现的用途。
本发明还提供一种治疗炎性或过度增生性皮肤病或治疗免疫介导的疾病的皮肤表现的方法，包括向需要的患者的皮肤施用上述定义的组合物。
本发明还提供上述定义的组合物在制备用于治疗炎性或过度增生性皮肤病或治疗免疫介导的疾病的皮肤表现的药物中的用途。
本发明的乳液形式的组合物可以通过按照常规方式将各组分制成药物组合物来制备。
例如，本发明的乳液形式的组合物可以通过将子囊菌素溶解在亲油组分中来获得。任选地，所得的混合物可以被加热到例如约60℃，和任选地然后冷却到室温。该混合物然后在相同温度下用含水组分来乳化，该含水组分含有药学上可接受的纤维素衍生物和如果必要的合适的乳化剂。可以按照常规将其它赋形剂加入适宜的相中。或者，药学上可接受的纤维素衍生物可以分散在亲油组分中。
本发明的组合物在治疗炎性或过度增生性皮肤病或治疗免疫介导的疾病的皮肤表现中是有用的。这些疾病的例子是银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎和湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松懈、寻麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤性嗜酸性粒细胞增多、红斑狼疮和斑形脱发。
局部组合物的应用性可以在标准临床实验中观察，使用浓度为0.01-10重量％、优选0.1-1重量％的子囊菌素，基于该组合物的总重量计。应用性也可以用标准动物模型观察，如EP 315978所述。
子囊菌素和待施用的该组合物的确切用量取决于许多因素，例如希望的治疗时间和子囊菌素的释放速率。满意的结果在较大的哺乳动物中获得，例如人，在待治疗区域上的局部给药达到每天一次或几次(例如每天1、2至5次)0.01-10重量％、优选0.1-2重量％、更优选1重量％浓度的子囊菌素。一般来说，该组合物可以施用到小到1cm2至大到1m2的皮肤区域上。合适的子囊菌素的皮肤载荷量在0.1-2mg/cm2的范围内。
本发明的组合物可以直接制备，并且在人皮肤上的耐受性好。可以使用本发明的组合物达到良好的皮肤穿透和渗透速率。
下面通过实施例描述本发明组合物实施例1-3如表1所示(用量，g)制备乳油。
发现实施例1-3的组合物是稳定的。在循环温度(-5℃/40℃)下储存2个月之后或在25℃下储存12小时之后，使用偏光显微镜观察组合物的外观，发现这些组合物基本上没有晶体(晶体数小于50)。
化合物A可以用化合物B或化合物C代替。
表1
实施例4-6和对比例7如表2所示(用量，g)制备乳油。
在0个月时和在循环温度(-5℃/40℃)下储存4个月之后用偏光显微镜以200放大率观察实施例4-6和对比例7的组合物。在十个随意选择的区域中计数存在的晶体。目测评价晶体的数目。晶体计数的结果(晶体的个数)列在表3中。
表2
表权利要求
1.其量足以抑制或减少子囊菌素或其衍生物的溶解后或悬浮后晶体生长的药学上可接受的纤维素衍生物在含有溶解或悬浮形式的子囊菌素或其衍生物的药物组合物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中药学上可接受的纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素。
3.一种防止或减少在含有溶解或悬浮形式的子囊菌素或其衍生物的药物组合物中子囊菌素或其衍生物的溶解后或悬浮后晶体生长的方法，包括在其中混合其量足以抑制或减少子囊菌素或其衍生物的溶解后或悬浮后晶体生长的药学上可接受的纤维素衍生物。
4.一种其量足以抑制或减少子囊菌素或其衍生物的溶解后或悬浮后晶体生长的药学上可接受的纤维素衍生物在制备含有溶解或悬浮形式的子囊菌素或其衍生物的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种药物组合物，它含有溶解形式的子囊菌素以及一种用于防止或减少晶体生长的药学上可接受的纤维素衍生物。
文档编号A61K9/08GK1679962SQ20051005555
公开日2005年10月12日 申请日期2002年4月3日 优先权日2001年4月4日
发明者D·莱德格柏尔 申请人:诺瓦提斯公司