专利名称：：取代苯并唑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含含苯并嗨唑的ER(3-选择性配体的固体制剂，和制备所述制剂的方法，更特别地，涉及包含ER(3-选择性配体ERB-041的新型制剂及其制备方法。
背景技术：
：本发明涉及用作雌激素药物的取代苯并嚼唑(和苯并遙唑和苯并二唾(benzodiazoles))的制剂。雌激素在哺乳动物组织中的多效性已被很好证明，现在知道雌激素可影响许多器官系统[MendelsohnandKaras,/《ew五"g/朋dJowma/o/A^6fc/"e340:1801-1811(1999),Epperson,etal.，尸^s^c/2asow6/cA/edz'ci!力e61:676-697(1999),Crandall,Jowma/o/『謂e"S肠欣&Ge"cfer5認d她A"力e8:1155-1166(1999),MonkandBrodaty,&Gen.加hcCogm."veZXso油ra11:1-10(2000),HumandMacrae,Jowmor/o/Cere6ra/说oodF/ow她toZ)o/Z扁20:631-652(2000),Calvin,A/afwntos34:195-210(2000),Finking,etal.,Z她c/n/1，KaWo/og/e89:442-453(2000)，Brincat,M^w"'to35:107-117(2000),Al-Azzawi,尸o难ra血她Me血a/Jowr^/77:292-304(2001)]。雌激素可通过几种方式对组织起作用，最具特征的作用机制是它们与雌激素受体相互作用导致基因转录改变。雌激素受体为配体激活的转录因子，属于细胞核激素受体超家族。该家族中的其它成员包括黄体酮、雄激素、糖皮质激素和盐皮质激素受体。与配体结合后，这些受体进行二聚化并可通过直接与DNA的特定序列(称为反应元件)结合或通过与其它转录因子(如API)相互作用然后再直接与特定的DNA序列结合而激活基因转录[MoggsandOrphanides,￡M50AepoWs2:775-781(2001),Hall,etal.,Jowma/o/脂og,WC/謹勿276:36869-36872(2001),McDonnell,尸"wcz卢0/A/o/eo^ri^gw/加o"351-361(2000)]。一类"辅调节，，蛋白也可与配体结合的受体相互作用，进一步调制其转录活性[McKenna,etal.,5)wfocn'"e尺ev,ews20:321-344(1999)〗。还有证据表明雌激素受体可通过配体依赖型和非依赖型方式来抑制KFkB介导的转录[Quaedackers,etal.,五油cn力o/ogy142:1156-1166(2001),Bhat,etal.,Jowrwa/o/5Vero/afSz'oc/zem/s^y&A/o/ecw/arBz'o/ogy67:233-240(1998),Pelzer,etal.,5z.oc/zem/ca/&说o//拜'c(3/i^ean:/Comwwm'caf/o/iy286:1153-7(2001"。雌激素受体还可被磷酸化作用激活。该磷酸化作用由生长因子如EGF介导，可在无配体存在下引起基因转录变化[MoggsandOrphanides,￡MSOWepoW2:775-781(2001),Hall,etal.，JournalofBiologicalChemistry276:36869-36872(2001)]。一种不太具特征性的雌激素影响细胞的方式为通过所谓的细胞膜受体。这种受体的存在是有争议的，但已很好地证明雌激素可从细胞引发出非常快速的非基因应答。尚未明确分离出负责转导这些作用的分子实体，但已有证据表明其至少与雌激素受体的细胞核形式有关[Levin,Jo固a/o/J一W尸一油gv91:1860-1867(2001),Levin,7>ewdz'w￡>fifoc"'"o/ogvc&A/eto6o/^m10:374-377(1999)]。目前已发现两种雌激素受体。第一种雌激素受体在约15年前被克隆，现在被称为ERa[Green,etal.,A^wrc320:134-9(1986)]。相对来说最近才发现雌激素受体的第二种形式，叫做ERp[Kuiper,etal.,』證,c"3:5925-5930(1996)]。有关ERp的较早著作着重于定义其对各种配体的亲和力，并的确发现了与ERa的一些差异。已在啮齿类动物中绘制的ERP的组织分布图与ERa的并不一致。组织如小鼠和大鼠的子宫组织主要表达ERot，而小鼠和大鼠的肺则主要表达ER(3[Couse,etal.,￡>wfocn>o/ogy138:4613-4621(1997),Kuiper,etal,￡>^/ocn"o/ogy138:863-870(1997)]。即使在同样的器官中，ERa和ERP的分布也有区别。例如，在小鼠卵巢中，ERP在卵巢粒层细胞中高度表达，ERoc则限于在鞘细胞和基质细胞中表达[SarandWelsch,Endocrinology140:963-971(1999),Fitzpatrick,etal.，J5""(ioc"力o/ogy140:2581-2591(1999)]。但是，也有两种受体共表达的例子，在体外研究中有迹象表明ERa和ERp可形成异二聚体[Cowley,etal.,Jo廳a/0/肠/og/ca/C/簡勿272:19858-19862(1997)〗。许多化合物已被描述可模拟或阻滞17p-雌二醇的活性。与最有效的内源性雌激素一17p-雌二醇具有大致相同的生物作用6义化合物被称为"雌激素受体激动剂"。当与17p-雌二醇联用时，可阻滞其作用的那些化合物被称为"雌激素受体拮抗剂"。实际上，在雌激素受体激动剂和雌激素受体拮抗剂活性之间具有连续区域(continuum),的确，一些化合物在一些组织中表现为雌激素受体激动剂而在另外的組织中表现为雌激素受体拮抗剂。这些具有混合活性的化合物被称为选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，为在治疗上有步文的药物(如EVISTA)[McDonnell,Jowma/o/AeSocw(y/orG戸eco/og7'c/wveWg加'ow7:S10-S15(2000)，Goldstein,etal.，T/w画/i^pra血c"o"U/7ctoe6:212-224(2000)]。尚未阐明为何同样的化合物可具有细胞特异性作用的准确原因，但是已经表明是由于受体构象和/或辅调节蛋白环境的差异。已知雌激素受体与配体结合时采用不同的构象。但是，最近才揭示这些变化的结果和精妙。通过与各种配体共结晶解析出的ERa和ER(3的三维结构清楚地显示出在立体阻碍受体辅调节蛋白相互作用所需的蛋白序列的雌激素受体拮抗剂存在下的螺旋12的复位[Pike,etal.,18:4608-4618(1999),Shiau,etal.,Ce〃95:927-937(1998)]。此外，已用噬菌体展示技术来鉴别在不同配体存在下与雌激素受体相互作用的肽类[Paige,etal.,Pracee&"g^o/AejVa"owa//4cowfem_y0/S"'e"ceso/Aef/""ec/5to的o/爿me"'ccr96:3999-4004(1999)]。例如，鉴别了区别于ERa的肽，该肽与全雌激素受体激动剂17|3-雌二醇和己烯雌酚结合。显示了一种区别于氯米芬的不同的肽，该肽与ERa和ER(3结合。这些数椐表明每种配体都有可能使受体处于可能具有不同生物活性的独特而不可预知的构象。在美国专利No.6,794,403中描述了示例性ER卩选择性配体包括2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇(ERB-041)的制备，将其通过引用以其整体并入本文。如上所述，雌激素可影响一系列生物学过程。此外，在描述性别差异时(如发病频率、对攻击的应答等)，可能的解释涉及雄性和雌性间雌激素水平的差异。明白了这些化合物作为药物的重要性，就可以看出递送这些化合物的有效制剂的重要意义。本发明涉及这些以及其它的重要目标。发明简述在一些实施方案中，本发明提供了包含药学有效量的活性药理学成分和载体或赋形剂系统的药物制剂，所述载体或赋形剂系统包含a)含量为约1%-约60%药物制剂重量的增溶剂/湿润剂组分；b)含量为约0.04%-约15%药物制剂重量的任选辅增溶剂组分；c)含量为约10%-约60%药物制剂重量的稀释剂/吸附剂组分；d)含量为约10%-约88%药物制剂重量的任选第二稀释剂/吸附剂组分；e)含量为约0.5%-约8%药物制剂重量的崩解剂组分；f)含量为约0.05%-约5.0%药物制剂重量的任选助流剂组分；和g)含量为约0.001%-约10.0%药物制剂重量的任选润滑剂组分；其中所述活性药理学成分具式I:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R,为氢、羟基、卤素、1-6个碳原子的烷基、l-6个碳原子的三氟烷基、3-8个碳原子的环烷基、l-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷氧基、1-6个碳原子的硫基烷基(thioalkyl)、1-6个碳原子的亚磺酰烷基(sulfoxoalkyl)、1-6个碳原子的磺酰烷基(sulfonoalkyl)、6-10个碳原子的芳基、具有l-4个选自0、N或S的杂原子的5或6-元杂环、-N02、-NR5R6、-N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、2-7个碳原子的炔基或2-7个碳原子的烯基；其中所述烷基或烯基部分任选被下述基团取代轻基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6;R2和R^各自独立为氢、羟基、卣素、l-6个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的三氟烷基或1-6个>友原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任选被下述基团取代羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6;R3、R^和114各自独立为氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、l-4个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷基或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任选被下述基团取代羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6;115和Re各自独立为氢、1-6个碳原子的烷基或6-10个碳原子的芳基；X为O、S或NR^;和117为氢、l-6个碳原子的烷基或6-10个碳原子的芳基、-COR5、-C02R^-S02R5;或其药学可接受盐。在一些实施方案中，X为0。在另一些实施方案中，R,为2-3个碳原子的烯基，其任选被下述基团取代羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6。在一些实施方案中，活性成分为2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇(ERB-041)或其药学可接受盐。术语卤素是指氯、溴、氟或碘，优选氟。卜6个碳原子的烷基(单独使用或作为基团如烷氧基的一部分使用)可为直链或支链烷基如曱基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。3-8个碳原子的环烷基可为饱和/或不饱和的，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基部分。1-6个碳原子的三氟烷基(单独或作为基团的一部分使用)可适当为三氟甲基。l-6个碳原子的亚磺酰烷基是指-S0-R基团，其中R为如上所定义的1-6个碳原子的烷基。6-10个碳原子的芳基是指单或多环芳香基团如苯基或萘基。具有1-4个选自O、N或S的杂原子的5-6元杂环为饱和、部分不饱和/或芳香环，如呋喃基、吡喃基、吡咬基、嘧啶基、吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑基、嗯唑基、硫代嚼哇基(thioxazolyl)、噻吩基或哌啶基环。2-7个碳原子的炔基为具有至少一个叁键的基团，如乙炔基。2-7个碳原子的烯基为具有至少一个双键的基团，如乙烯基。当烷基或烯基部分被取代时，它们可被1个或多个如上述定义的取代基取代，如被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。优选地，活性药理学成分含量最高至约59%药物制剂重量。在一些实施方案中，活性药理学成分含量为约0.5%-约50%药物制剂重量；增溶剂/湿润剂组分含量为约20%-约50%药物制剂重量；任选辅增溶剂组分，如果存在的话，含量为约0.1%-约5%药物制剂重量；稀释剂/吸附剂组分含量为约15%-约30%药物制剂重量；任选第二稀释剂/吸附剂组分，如果存在的话，含量为约15%-约30%药物制剂重量；崩解剂组分含量为约1%-约6%药物制剂重量；任选助流剂组分，如果存在的话，含量为约0.1%-约1.0%药物制剂重量；和任选润滑剂组分，如果存在的话，含量为约0.005%-约9%药物制剂重量。在另一些实施方案中，活性药理学成分含量为约5.0%-约50%药物制剂重量；增溶剂/湿润剂组分含量为约25%-约35%药物制剂重量；任选辅增溶剂组分，如果存在的话，含量为约0.5%-约3%药物制剂重量；稀释剂/吸附剂组分含量为约18%-约27%药物制剂重量；任选第二稀释剂/吸附剂组分，如果存在的话，含量为约18%-约27%药物制剂重量；崩解剂组分含量为约3%-约5%药物制剂重量；任选助流剂组分，如果存在的话，含量为约0.1%-约0.4%药物制剂重量；和任选润滑剂组分，如果存在的话，含量为约0.01%-约8%药物制剂重量.在又另外的实施方案中，活性药理学成分含量为约10%-约30%药物制剂重量；增溶剂/湿润剂组分含量为约30%-约40%药物制剂重量；任选辅增溶剂组分，如果存在的话，含量为约0.5%-约1.5%药物制剂重量；稀释剂/吸附剂组分含量为约20%-约26%药物制剂重量；任选第二稀释剂/吸附剂组分，如果存在的话，含量为约20%-约26%药物制剂重量；崩解剂组分含量为约3%-约5%药物制剂重量；任选助流剂组分，如杲存在的话，含量为约0.1%-约0.4%药物制剂重量；和任选润滑剂组分，如果存在的话，含量为约0.01%-约5%药物制剂重量。在一些实施方案中，增溶剂/湿润剂组分包含一种或多种下列物质泊洛沙姆188、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺类化合4勿(quaternaryammoniumaminecompound)、月旨肪酸净唐酉旨、月旨肪酸甘油酯或聚乙二醇化(polyglycolized)甘油酯；优选泊洛沙姆188。在一些实施方案中，任选辅增溶剂组分，如果存在的话，包含一种或多种下列物质明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、预胶化淀粉、普通淀粉(plainstarch)、羟丙基纤维素(HPC)或羧甲基纤维素(CMC);优选聚乙烯吡咯烷酮K17(如聚维酮K17)。在一些实施方案中，稀释剂/吸附剂组分包含一种或多种下列物质羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙、无水磷酸二钙、淀粉羟乙酸钠、碳酸镁、金属铝硅酸盐或硅酸铝镁；优选硅酸铝镁(如Neusilin②)。在一些实施方案中，任选第二稀释剂/吸附剂组分，如果存在的话，包含一种或多种下列物质磷酸钙、无水磷酸二钙、羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、淀粉羟乙酸钠、金属铝硅酸盐,或硅酸铝镁；优选无水磷酸二钓。在一些实施方案中，崩解剂组分包含一种或多种下列物质交联羧曱基纤维素钠、改性纤维素、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、淀粉、海藻酸、海藻酸钠、粘土、纤维素絮凝物(cellulosefloc)、离子交换树脂、硅石(silica)或基于碱性碳酸盐(alkalinecarbonate)和食用酸组分的泡腾剂系统；优选交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，任选助流剂組分，如果存在的话，包含一种或多种下列物质淀粉、滑石粉、乳糖、硬脂酸盐、磷酸氢钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸钩、二氧化硅或二氧化硅气凝胶；优选二氧化硅(如Syloid244FP)。在一些实施方案中，任选润滑剂组分，如果存在的话，包含一种或多种下列物质金属硬脂酸盐、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金属月桂基硫酸盐、硅石(silica)如Aerosil200或氯化钠；优选硬脂酸镁。在另一些实施方案中，增'溶剂/湿润剂组分包含泊洛沙姆188;任选辅增溶剂组分，如果存在的话，包含聚维酮K17;稀释剂/吸附剂组分包含硅酸铝镁(如Neusilin);崩解剂组分包含交联羧曱基纤维素钠；任选第二稀释剂/吸附剂组分，如果存在的话，包含无水磷酸二钙；任选助流剂组分，如果存在的话，包含二氧化硅；和任选润滑剂组分，如果存在的话，包含硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述制剂包含约1mg-约125mg，或约1mg-约3mg,或约3mg-约7mg,或约20mg-约30mg，或约40mg-约60mg，或约70mg-约80mg，或约90mg-约110mg活性药理学成分。本发明还涉及制备包含药学有效量的活性药理学成分和载体或赋形剂系统的药物制剂的方法，所述载体或赋形剂系统包含a)含量为约1%-约60%药物制剂重量的增溶剂/湿润剂组分；b)含量为约0.04%-约15%药物制剂重量的任选辅增溶剂组分；c)含量为约10%-约60%药物制剂重量的稀释剂/吸附剂组分；d)含量为约10%-约88%药物制剂重量的任选第二稀释齐寸/吸附剂纟且分；e)含量为约0.5%-约8%药物制剂重量的崩解剂组分；f)含量为约0.05%-约5.0%药物制剂重量的任选助流剂组分；和g)含量为约0.001%-约10.0%药物制剂重量的任选润滑剂组分；所述方法包括i)混合稀释剂/吸附剂组分、至少一部分笫二稀释剂/吸附剂组分，如果存在的话，和至少一部分崩解剂组分形成第一混合物；ii)混合增溶剂/湿润剂组分、辅增溶剂组分，如果存在的话，和活性药理学成分形成第二混合物；iii)混合第一和第二混合物形成第三混合物；iv)将至少一部分崩解剂组分和助流剂组分，如果存在的话，和，如果存在的话，至少一部分第二稀释剂/吸附剂组分与第三混合物混合形成第四混合物；v)向笫四混合物中加入任选润滑剂组分，如果存在的话，形成最终混合物；其中所述药理学成分为2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嚼、唑-5-醇(ERB-041)或其药学可接受盐。在一些实施方案中，所述药理学活性成分为微粉化的。在一些实施方案中，步骤(i)在加热套钵(jacketedbowl)中进行。在一些实施方案中，在与活性药理学成分混合前，将增溶剂/湿润剂组分和辅增溶剂组分分别熔化。在另外的实施方案中，在与活性药理学成分混合前，将增溶剂/湿润剂组分和辅增溶剂组分一起熔化，优选在约ll(TC-约13(TC的温度下，优选在约120。C。在一些实施方案中，增溶剂/湿润剂组分、辅增溶剂组分和活性药理学成分在约ll(TC-约130。C的温度下熔化，优选在120°C，优选持续约30分钟-约4小时，优选得到基本上澄清的混合物。在一些实施方案中，步骤(iii)在约9CTC-约130。C的温度下进行，优选在约100。C。通常接着冷却被加热的颗粒。在一些实施方案中，所述方法还包括将至少一部分最终混合物装入胶嚢。本发明还提供了本文描述的方法的产物。在一些实施方案中，本发明的药物制剂包含约40mg-约60mg的微粉化ERB-041;约90mg-约110mg泊洛沙姆188;约2mg-约4mg聚维酮K17;约55mg-约75mgNeusilin;约55mg-约75mg无水磷酸二钙；约8mg-约12mg交联羧甲基纤维素钠；约0.01mg-约1mgSyloid244FP;和任选约1.0mg-约2.0mg硬脂酸镁。附图筒述图1:湿熔法(wetmeltprocess)的流程图。发明详述在一些实施方案中，本发明提供了包含药学有效量的活性药理学成分和载体或赋形剂系统的药物制剂，所述载体或赋形剂系统包含a)含量为约1%-约60%药物制剂重量的增溶剂/湿润剂组分；b)含量为约0.04%-约15%药物制剂重量的任选辅增溶剂组分；c)含量为约10%-约60%药物制剂重量的稀释剂/吸附剂组分；d)含量为约10%-约88%药物制剂重量的任选第二稀释剂/吸附剂组分；e)含量为约0.5%-约8%药物制剂重量的崩解剂組分；f)含量为约0.05%-约5.0%药物制剂重量的任选助流剂组分；和g)含量为约0.001%-约10.0%药物制剂重量的任选润滑剂组分；其中所述活性药理学成分具式I:其中R,为氢、羟基、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的三氟烷基、3-8个碳原子的环烷基、l-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷氧基、1-6个碳原子的硫基烷基、l-6个碳原子的亚磺酰烷基、l-6个碳原子的磺酰烷基、6-10个碳原子的芳基、具有1-4个选自0、N或S的杂原子的5或6元杂环、-N02、-NR5R6、-N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、2-7个碳原子的炔基或2-7个碳原子的烯基；其中所述烷基或烯基部分任选被下述基团取代羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R^N(R5)COR6;R2和R^各自独立为氢、羟基、卤素、l-6个碳原子的烷基、卜4个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的三氟烷基或1-6个,友原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任选被下述基团取代羟基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6;R3、R^和114各自独立为氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、l-4个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷基或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任选被下述基团取代羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6;Rs和116各自独立为氢、l-6个碳原子的烷基或6-10个>5友原子的芳基；X为O、S或NR^和R,为氢、1-6个碳原子的烷基或6-10个碳原子的芳基、-COR5、-C02R^-S02R5;或其药学可接受盐。在一些实施方案中，X为O。在另一些实施方案中，R,为2-3个碳原子的烯基，其任选被下述基团取代羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(Rs)COR6。在一些实施方案中，所述活性成分为2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-l，3-苯并嗯唑-5-醇(ERB-041)或其药学可接受盐。优选地，所述活性药理学成分的含量最高至约59%药物制剂重量。在一些实施方案中，活性药理学成分含量为约0.5%-约50%药物制剂重量；增溶剂/湿润剂组分含量为约20%-约50%药物制剂重量；任选辅增溶剂组分，如果存在的话，含量为约0.1%-约5%药物制剂重量；稀释剂/吸附剂组分含量为约15%-约30%药物制剂重量；任选第二稀释剂/吸附剂组分，如果存在的话，含量为约15%-约30%药物制剂重量；崩解剂组分含量为约1%-约6%药物制剂重量；任选助流剂组分，如果存在的话，含量为约0.1%-约1.0%药物制剂重量；和任选润滑剂组分，如果存在的话，含量为约0.005%-约9%药物制剂重量。在另一些实施方案中，活性药理学成分含量为约5.0%-约50%药物制剂重量；增溶剂/湿润剂组分含量为约25%-约35%药物制剂重量；任选辅增溶剂组分，如果存在的话，含量为约0.5%-约3%药物制剂重量；稀释剂/吸附剂组分含量为约18%-约27%药物制剂重量；任选第二稀释剂/吸附剂组分，如果存在的话，含量为约18%-约27%药物制剂重量；崩解剂组分含量为约3%-约5%药物制剂重量；任选助流剂组分，如果存在的话，含量为约0.1%-约0.4%药物制剂重量；和任选润滑剂组分，如果存在的话，含量为约0.01%-约8%药物制剂重量。在又另外的实施方案中，活性药理学成分含量为约10%-约30%药物制剂重量；增溶剂/湿润剂組分含量为约30%-约40%药物制剂重量；任选辅增溶剂组分，如果存在的话，含量为约0.5%-约1.5%药物制剂重量；稀释剂/吸附剂组分含量为约20%-约26%药物制剂重量；任选第二稀释剂/吸附剂组分，如果存在的话，含量为约20%-约26%药物制剂重量；崩解剂组分含量为约3%-约5%药物制剂重量；任选助流剂组分，如果存在的话，含量为约0.1%-约0.4%药物制剂重量；和任选润滑剂组分，如果存在的话，含量为约0.01%-约5%药物制剂重量。在一些实施方案中，增溶剂/湿润剂组分包含一种或多种下列物质泊洛沙姆188、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺类化合4勿(quaternaryammoniumaminecompound)、月旨肪&复净唐酉旨、月旨肪酸甘油酯或聚乙二醇化甘油酯；优选泊洛沙姆188。在一些实施方案中，所述辅增溶剂组分包含一种或多种下列物质明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、预胶化淀粉、普通淀粉、羟丙基纤维素(HPC)或羧甲基纤维素(CMC);优选为聚乙烯吡咯烷酮K17。在一些实施方案中，稀释剂/吸附剂组分包含一种或多种下列物质羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙、无水磷酸二钩、淀粉羟乙酸钠、金属铝硅酸盐、硅酸铝镁或金属碳酸盐如碳酸镁；优选为硅酸铝镁(Neusilin)。在一些实施方案中，任选第二稀释剂/吸附剂组分包含一种或多种下列物质磷酸钙、无水磷酸二钙、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、淀粉羟乙酸钠、金属铝硅酸盐或硅酸铝镁；优选为无水》粦酸二4丐。在一些实施方案中，崩解剂组分包含一种或多种交联羧曱基纤维素钠、改性纤维素、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、淀粉、海藻酸、海藻酸钠、粘土、纤维素絮凝物、离子交换树脂、硅石(silica)如Aerosil200或基于碱性碳酸盐和食用酸组分的泡腾剂系统；优选为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，任选助流剂组分，如果存在的话，包含一种或多种淀粉、滑石粉、乳糖、硬脂酸盐、磷酸氬钓、碳酸镁、氧化镁、硅酸钙、二氧化硅或二氧化硅气凝胶；优选为二氧化珪(如Syloid244FP)。在一些实施方案中，任选润滑剂组分包含一种或多种金属硬脂酸盐、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金属月桂基硫酸盐、硅石(silica)如Aerosil200或氯化钠；优选为硬脂酸镁。在另一些实施方案中，增溶剂/湿润剂组分包含泊洛沙姆188;辅增溶剂组分包含聚维酮K17;稀释剂/吸附剂组分包含硅酸铝镁(如Neusilin);崩解剂组分包含交联羧甲基纤维素钠；任选第二稀释剂/吸附剂组分包含无水磷酸二钩；任选助流剂组分，如果存在的话，包含二氧化硅；和任选润滑剂组分包含硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述制剂包含约1mg-约125mg，或约1mg-约3mg，或约3mg-约7mg,或约20mg-约30mg，或约40mg-约60mg，或约70mg-约80mg,或约90mg-约110mg的活性药理学成分。本发明还涉及制备包含药学有效量的活性药理学成分和载体或赋形剂系统的药物制剂的方法，所述载体或赋形剂系统包含a)含量为约1%-约60%药物制剂重量的增溶剂/湿润剂组分；b)含量为约0.04%-约15%药物制剂重量的任选辅增溶剂组分；c)含量为约10%-约60%药物制剂重量的稀释剂/吸附剂组分；d)含量为约10%-约88%药物制剂重量的任选第二稀释剂/吸附剂组分；e)含量为约0.5%-约8%药物制剂重量的崩解剂组分；f)含量为约0.05%-约5.0%药物制剂重量的任选助流剂组分；和g)含量为约0.001%-约10.0%药物制剂重量的任选润滑剂组分；所述方法包括i)混合稀释剂/吸附剂组分、至少一部分第二稀释剂/吸附剂组分，如果存在的话，和至少一部分崩解剂组分形成第一混合物；ii)混合增溶剂/湿润剂组分、辅增溶剂组分，如果存在的话，和活性药理学成分形成第二混合物；iii)混合第一和第二混合物形成第三混合物；iv)将至少一部分崩解剂组分和助流剂组分，如果存在的话，和，如果存在的话，至少一部分第二稀释剂/吸附剂组分与第三混合物一起混合形成第四混合物；v)向第四混合物中加入任选润滑剂组分，如果存在的话，形成最终混合物；其中所述药理学成分为2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嚼唑-5-醇(ERB-04l)或其药学可接受盐。在一些实施方案中，所述药理学活性成分为微粉化的。在一些实施方案中，步骤(i)在加热套钵中进行。在一些实施方案中，在与活性药理学成分混合前，将增溶剂/湿润剂组分和辅增溶剂组分分别熔化。在另外的实施方案中，在与活性药理学成分混合前，将增溶剂/湿润剂组分和辅增溶剂组分一起熔化，优选在约ll(TC-约130。C的温度下；优选在约120。C。在一些实施方案中，将增溶剂/湿润剂组分、辅增溶剂组分和活性药理学成分在约ll(TC-约B(TC的温度下熔化；优选在120°C;优选持续约30分钟-约4小时；优选得到基本上澄清的混合物。在一些实施方案中，步骤(iii)在约90。C-约130。C的温度下进行；优选在100。C。通常接着冷却被加热的颗粒。在一些实施方案中，所述方法还包括将至少一部分最终混合物装入胶囊。应该了解，本文描述的制剂可通过各种已知的制备蜡熔制剂(waxmeltformulations)的方法制备。例如，在一个实施方案中，可将干粉加入到套钵中，在混合时倒、泵或喷到熔化的聚合物中(与存在于粉末中、聚合物中或两者中的活性药理学成分一起)。或者，在另外的实施方案中，将熔化物加入到钵中(或可在钵中熔化)，可在搅拌下加入粉末。在另外的实施方案中，所有的材料，包括蜡，可以粉末形式加入到套钵中，在混合时可加热套钵以形成熔融颗粒。在又另外的实施方案中，所有材料，包括蜡，可以粉末形式加入到套钵中，搅拌叶轮可高速运转，以便由搅拌叶轮产生的切力和热量足以熔化蜡以形成熔融颗粒。在另外的实施方案中，所述熔融颗粒可在流化床系统中制备。例如，可将千粉在流化床钵中流化，将熔化的蜡喷在粉末上。在另外的实施方案中，所有材料，包括蜡，可以粉末形式加入并被流化，升高空气温度以形成熔融颗粒。另外合适的技术包括微波加热和4齐出/滚圓法(extrusion/spheronization)。这些方法的实例可可在Heng,P.W.S.,andWong,T.W.,"MeltProcessesforOralSolidDosageforms",五"c少c/ope6^o/尸/za/7^cew"cor/Tec/mo/ogy,l誦6;MarcelDekker,Inc.,NewYork,2003;Evrard,B.，etal.,Z>wgDeve/o戸e加a""油咖a/泡膽cy(1999)25(11)1177-1184;Royce.A.,etal.,Deve/op附ewfa"<i/"dw对n'a/尸/w/777acy(1996)22(9&10)917-924;Passerini,N.,etal.,Jowma/o/尸/2ar顧cewf/ca/iS"'ewces(2002)15;71-78;Gupta,M.K.,etal.,and泡画酒"ca/Deve/o/we"f朋t/rec/mo/ogy,(2001)6(4)563-572中找到，上述文献各自以其整体并入本文。本发明还提供了本文描述的方法的产物。在一些实施方案中，本发明的药物制剂包含约40mg-约60mg微粉化ERB-041;约90mg-约110mg泊洛沙姆188;约2mg-约4mg聚维酮K17;约55mg-约75mgNeusilin;约55mg國约75mg无水磷酸二钙；约8mg-约12mg交联羧甲基纤维素钠；约0.01mg-约1mgSyloid244FP;和任选约1.0mg-约2.0mg硬脂酸镁。应了解本文公开制剂的稀释剂/吸附剂组分、增溶剂/湿润剂组分、任选辅增溶剂/湿润剂组分、崩解剂组分、任选第二稀释剂/吸附剂组分、任选助流剂和润滑剂组分的重量百分数，为不考虑任何表面包衣，如片剂包衣或胶嚢的每种组分占最终药物制剂(重量)的百分比。最终制剂的剩余部分由活性药理学成分组成。通常，活性药理学成分可为约0.5%-约50。/。药物制剂重量、约5%-约50%药物制剂重量或约10%-约30%药物制剂重量。在一些实施方案中，活性药理学成分包含2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嚼唑-5-醇(ERB-041)或其药学可接受盐。增溶剂/湿润剂通常为约1%-约60%药物制剂重量、约20%-约50%药物制剂重量或约25%-约35%药物制剂重量。在一些实施方案中，增溶剂/湿润剂组分包含一种或多种用作增溶剂或湿润剂的成分或这些成分的混合物。增溶剂/湿润剂可为任何在药物制剂中特别是在蜡熔制剂中用作增溶和/或湿润剂的各种化合物。合适的增溶/湿润剂的实例包括泊洛沙姆188、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺类4匕合4勿(quaternaryammoniumaminecompounds)、月旨肪酸lt酉旨、月旨肪酸甘油酯和聚乙二醇化甘油酯。在一些实施方案中，所述增溶/湿润剂为泊洛沙姆188。任选辅增溶成分(辅增溶剂)通常为约0.04%-约15%药物制剂重量、0.1%-约5%药物制剂重量、约0.5%-约3%药物制剂重量或约0.5%-约1.5%药物制剂重量。辅增溶剂通常选自在蜡熔制剂中用于增溶药物的化合物。合适的辅增溶剂的实例包括明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基曱基纤维素(HPMC)、预胶化淀粉、普通淀粉、羟丙基纤维素(HPC)和羧曱基纤维素(CMC)。在一些实施方案中，所述辅增溶剂为聚乙烯吡咯烷酮K17。稀释剂/吸附剂的量通常为约10%-约60%药物制剂重量、约15%-约30%药物制剂重量、约18%-约27%药物制剂重量或约20-约26%药物制剂重量。第二任选稀释剂/吸附剂的量通常为约10%-约88%药物制剂重量、约15%-约30%药物制剂重量、约18%-约27%药物制剂重量或约20-约26%药物制剂重量。稀释剂/吸附剂和第二稀释剂/吸附剂可为用于制备药物制剂特别含量为约10%-约60%药物制剂重量的稀释剂/吸附剂组分包含一种或多种可选自下面实例的化合物。含量为约10%-约88%药物制剂重量的任选第二稀释剂/吸附剂组分，如果存在的话，包含一种或多种可选自下面实例的化合物。合适的稀释剂/吸附剂的实例包括取代纤维素如羧曱基纤维素、乙基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素；淀粉；磷酸钩如无水磷酸二钩；淀粉羟乙酸钠；金属铝硅酸盐如硅酸铝镁(如Neusilin);糖或包含如甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、山梨醇、淀粉和木糖醇的化合物的碳水化合物；以及金属磷酸盐和碳酸盐如碳酸镁。其它合适的稀释剂/吸附剂(或i真充剂)才才详牛可在/e附/wgto"SP/2(3^7wofcew"cflf/Sc/ewce51,17thed.,MackPublishingCompany,Eastern,Pa.,1985中找到，这些文献以其整体通过引用并入本文。在一些实施方案中，稀释剂/吸附剂组分和任选第二稀释剂/吸附剂组分包含一种或多种用作稀释剂或吸附剂的成分或这些成分的混合物。所用的每种稀释剂/吸附剂物质优选为具有吸附性质的稀释剂。在一些实施方案中，稀释剂/吸附剂为硅酸铝镁(如Neusilin),任选第二稀释剂/吸附剂为无水磷酸二钓。或稀释剂/吸附剂组分可为硅酸铝镁(如Neusilin⑧)和无水磷酸二钓的混合物，任选第二稀释剂/吸附剂可为硅酸铝镁(如Neusilin⑧)和无水磷酸二4丐的混合物。崩解剂组分的量通常为约0.5%-约8%药物制剂重量、约1%-约6%药物制剂重量或约3%-约5%药物制剂重量。崩解剂组分可选自本领域中已知的崩解剂，包括交联羧甲基纤维素钠、改性纤维素、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、淀粉、海藻酸、海藻酸钠、粘土(如veegum或黄原胶)、纤维素絮凝物、离子交换树脂、硅石(silica)(如Aerosil200)以及使用食用酸(如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、异抗坏血酸、谷氨酸和琥珀酸)和碱性碳酸盐组分(如碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸铵等)的泡腾剂系统。本发明的制剂可任选包含一种或多种助流剂。通常，所述助流剂的量最高至约5%制剂重量，如约0.05%-约5.0%药物制剂重量、约0.1%-约1.0%药物制剂重量或约0.1%-约0.4%药物制剂重量。合适的助流剂包括本领域中有用的助流剂如淀粉、滑石粉、乳糖、硬脂酸盐、磷酸氢钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸钙、二氧化硅和二氧化硅气凝胶。在一些实施方案中，所述助流剂为二氧化硅，如Syloid244FP。本发明的制剂还可包含任选润滑剂组分，通常，其含量最高至约10%制剂重量,如约0.001%-约10.0%药物制剂重量、约0.005%-约9%药物制剂重量、约0.01%-约8%药物制剂重量或约0.01%-约5%药物制剂重量。合适的润滑剂包括本领域中已知为有用的润滑剂。其实例包括金属硬脂酸盐、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金属月桂基硫酸盐、硅石(silica)如Aerosil200和氯化钠。在一些实施方案中，所述润滑剂，如果存在的话，为硬脂酸镁。在一些实施方案中，本发明包括被稀释以得到较低剂量的如上所述的制剂。因此，在一些实施方案中，本发明提供了低剂量药物制剂，所述制剂包含i)含量最高至低剂量药物制剂重量5%，优选占低剂量药物制剂重量约3%-约5%的如上所述的药物制剂；ii)含量最高至约95%低剂量药物制剂重量，优选约90%-约95%低剂量药物制剂重量的稀释剂/吸附剂组分；iii)含量最高至约5%低剂量药物制剂重量，优选约3%-约4%低剂量药物制剂重量的任选崩解剂组分；vi)含量最高至约0.5%低剂量药物制剂重量，优选约0.2%-约0.5%低剂量药物制剂重量的任选助流剂组分；和v)含量最高至约1.0%低剂量药物制剂重量，优选约0.01%-约0.4%低剂量药物制剂重量的任选润滑剂组分。本文描述的口服制剂可包括任何常规使用的口服剂型，包括片剂、胶嚢、含剂(buccalforms)、含片(troches)、锭剂和口服液体、混悬液等。优选胶嚢。包含本发明制剂的胶嚢和片剂还可与其它活性化合物或惰性填充剂和/或稀释剂如药学可接受淀粉(如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素如晶状和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等的混合物混合。在一些实施方案中，所述制剂包含在胶嚢中，优选由熔化法制备。可用常规压片方法，采用包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、月桂基硫酸钠、微晶纤维素、羧曱基纤维素钧、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钩、硫酸钩、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和糖粉的药学可接受稀释剂/吸附剂(填充剂)、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助悬剂或稳定剂来制备片剂。本文所用的口服制剂可采用标准延迟或定时释放制剂(timereleaseformulations)或长效胶嚢。可从传统材料包括添加或不添加蜡来改变栓剂的熔点的可可脂和甘油来制备栓剂。也可采用水溶性栓剂基质如各种分子量的聚乙二醇。本发明制剂适用的薄膜衣为本领域中已知的，通常由聚合物(通常为纤维质类型的聚合物)、着色剂和增塑剂组成。其它成分如湿润剂、糖、调味剂、油和润滑剂也可包含在薄膜衣制剂中以使其具有特定的性质。本文的制剂还可净皮混合和加工为固体，然后置于胶嚢如明胶胶嚢中。应该了解，本发明制剂的一些组分可具有多种功能。例如，一种给定的组分既可用作稀释剂/吸附剂，也可用作崩解剂。在一些这样的例子中，给定组分的功能可被认为是唯一的，尽管其可具有多种功能。本文的药物制剂和赋形剂系统还可包含抗氧化剂或抗氧化剂混合物如抗坏血酸。可用的其它抗氧化剂包括如抗坏血酸钠和抗坏血酸棕榈酸钠，任选与一定量的抗坏血酸结合。抗氧化剂的量的范围的实例可最高至约15%重量，如约0.05%-约15%重量、约0.5%-约15%重量或约0.5%-约5%重量。在一些实施方案中，所述药物制剂基本上不含抗氧化剂。适合与本发明的固体分散相联用的其它各种赋形剂、剂型、分散剂等为本4页i或已知的，在"emz'wgto"'5"_P/7armacew"ca/Sc/ewces,17thed.,MackPublishingCompany,Eastern,Pa.,1985中有描述，其通过引用以其整体并入本文。本文中的材料、方法和实施例是为了举例说明，而不是为了限制本发明的范围。所有本文提到的公开出版物、专利神情和其它参考文献包括书籍都通过引用以其整体并入本文。实施例实施例1制备含ERB-041的胶嚢的方法。下表中显示了各组分的量。1.称8.516gNeusilin②、8.516g磷酸二4丐和0.675g交联羧甲基纤维素钠，并混合在一起。2.称14.999g泊洛沙姆188，在120。C在油浴中在合适的容器中熔化。3.称0.45gPVP,加入到步骤2的热熔物中，混合直至溶解。4.称7.5gERB-041,在剧烈搅拌下緩慢加入到熔化的泊洛沙姆中。5.在剧烈搅拌下将步骤1的混合物緩慢加入到步骤4的混合物中，直至得到均匀颗粒。(颗粒温度约100。C)6.将所述颗粒冷却10分钟，然后过#30目筛。7.称剩余的1.488gNeusilin、1.488g磷酸二钙、0.064gSyloicP和1.054g交联羧甲基纤维素钠，浴步骤6的颗粒混合。下面的表中显示了胶嚢的配方。图l显示了所述方法的流程图。在上面的实施例中，所迷胶囊为手工填充，所以不需要润滑剂。但是，对于机器填充，配方中最好能包含如上所述的润滑剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>本发明还包括本文描述的方法的产物。本领域中熟练技术人员应了解，可对本发明优选的实施方案进行不偏离本发明精神的各种改变和修饰。所有的变化都在本发明的范围内。本发明要求了2004年12月2日提交的序列号为60/632,466的美国临时专利申请的优先权，将其通过引用以其整体并入本文。权利要求1.一种药物制剂，所述制剂包含药学有效量的活性药理学成分和载体或赋形剂系统，所述载体或赋形剂系统包含a)含量为约1％-约60％药物制剂重量的增溶剂/湿润剂组分；b)含量为约0.04％-约15％药物制剂重量的任选辅增溶剂组分；c)含量为约10％-约60％药物制剂重量的稀释剂/吸附剂组分；d)含量为约10％-约88％药物制剂重量的任选第二稀释剂/吸附剂组分；e)含量为约0.5％-约8％药物制剂重量的崩解剂组分；f)含量为约0.05％-约5.0％药物制剂重量的任选助流剂组分；和g)含量为约0.001％-约10.0％药物制剂重量的任选润滑剂组分；其中所述活性药理学成分具式I结构其中R1为氢、羟基、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的三氟烷基、3-8个碳原子的环烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷氧基、1-6个碳原子的硫基烷基、1-6个碳原子的亚磺酰烷基、1-6个碳原子的磺酰烷基、6-10个碳原子的芳基、具有1-4个选自O、N或S的杂原子的5或6元杂环、-NO2、-NR5R6、-N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、2-7个碳原子的炔基或2-7个碳原子的烯基；其中所述烷基或烯基部分任选被下述基团取代羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6；R2和R2a各自独立为氢、羟基、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的三氟烷基或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任选被下述基团取代羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6；R3、R3a和R4各自独立为氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷基或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任选被下述基团取代羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6；R5和R6各自独立为氢、1-6个碳原子的烷基或6-10个碳原子的芳基；X为O、S或NR7；和R7为氢、1-6个碳原子的烷基或6-10个碳原子的芳基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5；或其药学可接受盐。2.权利要求l的药物制剂，其中X为O。3.权利要求2的药物制剂，其中R,为2-3个碳原子的烯基，其任选被下述基团取代羟基、-CN、囟素、三氟烷基、三氟烷氡基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、做5116或N(R5)COR6。4.权利要求1的药物制剂，其中所述活性成分为2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嚼唑-5-醇或其药学可接受盐。5.权利要求1-4中任一项的药物制剂，其中所述活性药理学成分含量最高至约59%药物制剂重量。6.权利要求l-4中任一项的药物制剂，其中活性药理学成分含量为约0.5%-约50%药物制剂重量；增溶剂/湿润剂组分含量为约20%-约50%药物制剂重量；任选辅增溶剂组分，如果存在的话，含量为约0.1%-约5%药物制剂重量；稀释剂/吸附剂组分含量为约15%-约30%药物制剂重量；任选第二稀释剂/吸附剂组分，如果存在的话，含量为约15%-约30%药物制剂重量；崩解剂组分含量为约1%-约6%药物制剂重量；和任选助流剂组分，如果存在的话，含量为约0.1%-约1.0%药物制剂重量；和任选润滑剂组分，如果存在的话，含量为约0.005%-约9%药物制剂重量。7.权利要求1-4中任一项的药物制剂，其中活性药理学成分含量为约5.0%-约50%药物制剂重量；增溶剂/湿润剂组分含量为约25%-约35%药物制剂重量；任选辅增溶剂组分，如果存在的话，含量为约0.5%-约3%药物制剂重量；稀释剂/吸附剂组分含量为约18%-约27%药物制剂重量；任选第二稀释剂/吸附剂组分，如果存在的话，含量为约18%-约27%药物制剂重量；崩解剂组分含量为约3%-约5%药物制剂重量；和任选助流剂组分，如果存在的话，含量为约0.1%-约0.4%药物制剂重量；和任选润滑剂组分，如果存在的话，含量为约0.01%-约8%药物制剂重量。8.权利要求1-4中任一项的药物制剂，其中活性药理学成分含量为约10%-约30%药物制剂重量；增溶剂/湿润剂组分含量为约30%-约40%药物制剂重量；任选辅增溶剂组分，如果存在的话，含量为约0.5%-约1.5%药物制剂重量；稀释剂/吸附剂组分含量为约20%-约26%药物制剂重量；任选第二稀释剂/吸附剂组分，如果存在的话，含量为约20%-约26%药物制剂重量；崩解剂组分含量为约3%-约5%药物制剂重量；任选助流剂组分，如果存在的话，含量为约0.1%-约0.4%药物制剂重量；和任选润滑剂组分，如果存在的话，含量为约0.01%-约5%药物制剂重量。9.权利要求1-8中任一项的药物制剂，其中所述增溶剂/湿润剂组分包含一种或多种下列物质泊洛沙姆188、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺类化合物、脂肪酸糖酯、脂肪酸甘油酯或聚乙二醇化甘油酯。10.权利要求1-8中任一项的药物制剂，其中所述增溶剂/湿润剂组分包含泊洛沙姆188。11.权利要求1-10中任一项的药物制剂，其中所述任选辅增溶剂组分，如果存在的话，包含一种或多种下列物质明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、预胶化淀粉、普通淀粉、羟丙基纤维素(HPC)或羧甲基纤维素(CMC)。12.权利要求1-10中任一项的药物制剂，其中所述任选辅增溶剂组分，如果存在的话，包含聚乙烯吡咯烷酮K17。13.权利要求1-12中任一项的药物制剂，其中所述稀释剂/吸附剂组分包含一种或多种下列物质羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙、无水磷酸二钙、淀粉羟乙酸钠、碳酸镁、金属铝硅酸盐或硅酸铝镁。14.权利要求1-12中任一项的药物制剂，其中所述稀释剂/吸附剂组分包含珪酸铝镁。15.权利要求1-14中任一项的药物制剂，其中所述任选第二稀释剂/吸附剂組分，如果存在的话，包含一种或多种下列物质磷酸钙、无水磷酸二钙、羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、淀粉羟乙酸钠、金属铝硅酸盐或硅酸铝镁。16.权利要求1-14中任一项的药物制剂，其中所述任选第二稀释剂/吸附剂组分，如果存在的话，包含无水磷酸二4丐。17.权利要求1-16中任一项的药物制剂，其中所述崩解剂组分包含一种或多种下列物质交联羧甲基纤维素钠、改性纤维素、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、淀粉、海藻酸、海藻酸钠、粘土、纤维素絮凝物、离子交换树脂、硅石或基于碱性碳酸盐和食用酸组分的泡腾剂系统。18.权利要求1-16中任一项的药物制剂，其中所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。19.权利要求1-18中任一项的药物制剂，其中任选所述助流剂组分，如果存在的话，包含一种或多种下列物质淀粉、滑石粉、乳糖、硬脂酸盐、磷酸氢钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸钙、二氧化硅或二氧化硅气凝胶。20.权利要求1-18中任一项的药物制剂，其中任选所述助流剂组分，如果存在的话，为二氧化硅。21.权利要求1-20中任一项的药物制剂，其中所述任选润滑剂组分，如果存在的话，包含一种或多种下列物质金属硬脂酸盐、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金属月桂基硫酸盐、硅石或氯化钠。22.权利要求1-20中任一项的药物制剂，其中所述任选润滑剂组分，如果存在的话，为硬脂酸镁。23.权利要求1-8中任一项的药物制剂，其中增溶剂/湿润剂组分包含一种或多种下列物质泊洛沙姆188、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺类化合物、脂肪酸糖酯、脂肪酸甘油酯或聚乙二醇化甘油酯；所述辅增溶剂组分，如果存在的话，包含一种或多种下列物质明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、预胶化淀粉、普通淀粉、羟丙基纤维素(HPC)或羧甲基纤维素(CMC);所述稀释剂/吸附剂组分包含一种或多种下列物质羧甲基纤维素、羧乙基纤維素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙、无水磷酸二钙、淀粉羟乙酸钠、碳酸镁、金属铝硅酸盐或硅酸铝镁；所述崩解剂组分包含一种或多种下列物质交联羧甲基纤维素钠、改性纤维素、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、淀粉、海藻酸、海藻酸钠、粘土、纤维素絮凝物、离子交换树脂、硅石或基于碱性碳酸盐和食用酸组分的泡腾剂系统；所述任选笫二稀释剂/吸附剂组分，如果存在的话，包含一种或多种下列物质磷酸钙、无水磷酸二钙、羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、淀粉羟乙酸钠、金属铝硅酸盐或硅酸铝镁；所述任选助流剂组分，如果存在的话，包含一种或多种下列物质淀粉、滑石粉、乳糖、硬脂酸盐、磷酸氢钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸钙、二氧化硅或二氧化硅气凝胶；和所述任选润滑剂组分，如果存在的话，包含一种或多种下列物质金属硬脂酸盐、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金属月桂基石克酸盐、石圭石和氯化钠。24.权利要求1-8中任一项的药物制剂，其中所述增溶剂/湿润剂组分包含泊洛沙姆188;所述任选辅增溶剂组分，如果存在的话，包含聚乙烯吡咯烷酮K17;所述稀释剂/吸附剂组分包含硅酸铝镁；所述崩解剂组分包含交联J^甲基纤维素钠；所述任选第二稀释剂/吸附剂组分，如果存在的话，包含无水磷酸二4丐；所述任选助流剂组分，如果存在的话，包含二氧化硅；和任选润滑剂组分，如果存在的话，包含硬脂酸镁。25.权利要求1-24中任一项的药物制剂，其中所述制剂包含约1mg-约125mg活性药理学成分。26.权利要求1-24中任一项的药物制剂，其中所述制剂包含约1mg-约3mg活性药理学成分。27.权利要求1-24中任一项的药物制剂，其中所述制剂包含约3mg-约7mg活性药理学成分。28.权利要求1-24中任一项的药物制剂，其中所述制剂包含约20mg-约30mg活性药理学成分。29.权利要求1-24中任一项的药物制剂，其中所述制剂包含约40mg-约60mg活性药理学成分。30.权利要求1-24中任一项的药物制剂，其中所述制剂包含约70mg-约80mg活性药理学成分。31.权利要求1-24中任一项的药物制剂，其中所述制剂包含约90mg-约110mg活性药理学成分。32.权利要求4的药物制剂，其中所述制剂包含约1mg-约125mg活性药理学成分。33.权利要求4的药物制剂，其中所述制剂包含约1mg-约3mg活性药理学成分。34.权利要求4的药物制剂，其中所述制剂包含约3mg-约7mg活性药理学成分。35.权利要求4的药物制剂，其中所述制剂包含约20mg-约30mg活性药理学成分。36.权利要求4的药物制剂，其中所述制剂包含约40mg-约60mg活性药理学成分。37.权利要求4的药物制剂，其中所述制剂包含约70mg-约80mg活性药理学成分。38.权利要求4的药物制剂，其中所述制剂包含约90mg-约110mg活性药理学成分。39.—种制备药物制剂的方法，所述制剂包含药学有效量的活性药理学成分和载体或赋形剂系统，所述载体或赋形剂系统包含a)含量为约1%-约60%药物制剂重量的增溶剂/湿润剂组分；b)含量为约0.04%-约15%药物制剂重量的任选辅增溶剂组分；c)含量为约10%-约600/。药物制剂重量的稀释剂/吸附剂组分；d)含量为约10%-约88%药物制剂重量的任选第二稀释剂/吸附剂组分；e)含量为约0.5%-约8%药物制剂重量的崩解剂组分；f)含量为约0.05%-约5.0%药物制剂重量的任选助流剂组分；和g)含量为约0.001%-约10.0%药物制剂重量的任选润滑剂组分；所述方法包括i)混合稀释剂/吸附剂组分、至少一部分第二稀释剂/吸附剂组分，如果存在的话，和至少一部分崩解剂组分形成第一混合物；ii)混合增溶剂/湿润剂组分、辅增溶剂组分，如果存在的话，和活性药理学成分形成第二混合物；iii)混合第一和第二混合物形成第三混合物；iv)将至少一部分崩解剂组分和助流剂组分，如果存在的话，和，如果存在的话，至少一部分第二稀释剂/吸附剂组分与第三混合物混合形成第四混合物；v)向第四混合物中加入任选润滑剂组分，如果存在的话，形成最终混合物；其中所述药理学成分为2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嗯唑-5-醇或其药学可接受盐。40.权利要求39的方法，其中所述药理学活性成分为微粉化的。41.权利要求39或40的方法，其中所述增溶剂/湿润剂组分包含一种或多种下列物质泊洛沙姆188、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵胺类化合物、脂肪酸糖酯、脂肪酸甘油酯或聚乙二醇化甘油酯；所述辅增溶剂组分，如果存在的话，包含一种或多种下列物质明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、预胶化淀粉、普通淀粉、羟丙基纤维素(HPC)或羧曱基纤维素(CMC);所述稀释剂/吸附剂组分包含一种或多种下列物质羧曱基纤维素、羧乙基纤维素，羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、磷酸4丐、无水磷酸二钙、淀粉羟乙酸钠、碳酸镁、金属铝硅酸盐或硅酸铝镁；所述崩解剂组分包含一种或多种下列物质交联羧甲基纤维素钠、改性纤维素、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、淀粉、海藻酸、海藻酸钠、粘土、纤维素絮凝物、离子交换树脂、硅石或基于碱性碳酸盐和食用酸组分的泡腾剂系统；所述任选第二稀释剂/吸附剂组分，如果存在的话，包含一种或多种下列物质磷酸钙、无水^岸酸二钙、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、淀粉羟乙酸钠、金属铝硅酸盐或硅酸铝镁；所述任选助流剂组分，如果存在的话，包含一种或多种下列物质淀粉、滑石粉、乳糖、硬脂酸盐、磷酸氢钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸钓、二氧化硅或二氧化硅气凝胶；和所述任选润滑剂组分，如果存在的话，包含一种或多种下列物质金属硬脂酸盐、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金属月桂基碌K酸盐、硅石或氯化钠。42.权利要求39或40的方法，其中所述增溶剂/湿润剂组分包含泊洛沙姆188;所述辅增溶剂组分，如果存在的话，包含聚乙烯吡咯烷酮K17;所述稀释剂/吸附剂组分包含硅酸铝镁；所述崩解剂组分包含交联羧甲基纤维素钠；所述任选第二稀释剂/吸附剂组分，如果存在的话，包含无水磷酸二钩；所述助流剂组分，如果存在的话，包含二氧化硅；和任选润滑剂组分，如果存在的话，包含硬脂酸镁。43.权利要求39-42中任一项的方法，其中(i)在加热套钵中进行。44.权利要求39-43中任一项的方法，其中在与活性药理学成分混合前，将增溶剂/湿润剂组分和辅增溶剂组分分别熔化。45.权利要求39-43中任一项的方法，其中在与活性药理学成分混合前，将增溶剂/湿润剂组分和辅增溶剂组分一起熔化。46.权利要求44或45的方法，其中所述增溶剂/湿润剂组分和辅增溶剂组分在约ll(TC-约13(TC的温度下熔化。47.权利要求44或45的方法，其中所述增溶剂/湿润剂组分和辅增溶剂组分在约12(TC的温度熔化。48.权利要求39-47中任一项的方法，其中所述增溶剂/湿润剂组分、辅增溶剂组分和活性药理学成分在约ll(TC-约130。C的温度下熔化。49.权利要求39-47中任一项的方法，其中所述增溶剂/湿润剂组分、辅增溶剂组分和活性药理学成分在约120。C的温度下熔化。50.权利要求39-49中任一项的方法，其中所述增溶齐'J/湿润剂组分、辅增溶剂组分和活性药理学成分熔化约30分钟-约4小时。51.权利要求39-50中任一项的方法，其中所述增溶齐'J/湿润剂组分、辅增溶剂组分和活性药理学成分熔化至基本上得到澄清混合物。52.权利要求39-51中任一项的方法，其中(iii)在约90。C-约13(TC的温度下进行。53.权利要求39-51中任一项的方法，其中(iii)在约IOO'C的温度下进行。54.权利要求39-53中任一项的方法，还包括将至少一部分最终混合物装入胶嚢。55.权利要求39-54中任一项的方法，其中所述制剂包含约1mg-约125mg活性药理学成分。56.权利要求39-54中任一项的方法，其中所述制剂包含约1mg-约3mg活性药理学成分。57.权利要求39-54中任一项的方法，其中所述制剂包含约3mg-约7mg活性药理学成分。58.权利要求39-54中任一项的方法，其中所述制剂包含约20mg-约30mg活性药理学成分。59.权利要求39-54中任一项的方法，其中所述制剂包含约70mg-约80mg活性药理学成分。60.权利要求39-54中任一项的方法，其中所述制剂包含约90mg-约U0mg活性药理学成分。61.权利要求39-45和48-60中任一项的方法的产物。62.权利要求46的方法的产物。63.权利要求47的方法的产物。64.权利要求l的药物制剂，其中所述制剂包含-.(a)约40mg-约60mg微粉化ERB-041;(b)约90mg國约110mg泊洛沙姆188;(c)约2mg-约4mg聚乙烯吡咯烷酮K17;(d)约55mg-约75mg硅酸铝镁；(e)约55mg-约75mg无水磷酸二4丐；(f)约8mg-约12mg交联羧甲基纤维素钠；(g)约0.01mg-约1mg二氧化石圭；和(h)约l.Omg-约2.0mg硬脂酸镁。65.—种药物制剂，所述制剂包含a)权利要求1-38和61-64中任一项的制剂，含量最高至药物制剂重量的约5%;和b)含量最高至约95%药物制剂重量的稀释剂/吸附剂组分；c)含量最高至约5%药物制剂重量的任选崩解剂组分；e)含量最高至约0.5%药物制剂重量的任选助流剂组分；和f)含量最高至约1.0%药物制剂重量的任选润滑剂组分。66.权利要求65的药物制剂，其中a)权利要求1-38和61-64中任一项的制剂，含量最高至药物制剂重量的约3%-约5%;和b)任选稀释剂/吸附剂组分，含量为药物制剂重量的约卯％-约95%;c)任选崩解剂组分，如果存在的话，含量为药物制剂重量的约30/。-约4%;和e)任选助流剂组分，如果存在的话，含量为药物制剂重量的约0.2%-约0.5%;和f)任选润滑剂组分，如果存在的话，含量为药物制剂重量的约0.01%-约0.4%。67.—种由权利要求1-38和权利要求61-66中任一项的制剂制备的胶嚢或片剂。全文摘要本发明提供了含苯并唑的ERβ-选择性配体的固体制剂及其制备方法。文档编号A61K9/48GK101111228SQ200580047488公开日2008年1月23日申请日期2005年11月30日优先权日2004年12月2日发明者K·荘,M·S·特斯科尼,W·A·杜林,顾曼芹申请人:惠氏公司