专利名称：：作为加压素受体拮抗剂的吲哚-3-基-羰基氮杂螺环衍生物的制作方法作为加压素受体拮抗剂的吲哚-3-基-羰基氮杂螺环衍生物本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，芳基、5或6元杂芳基或磺酰基芳基，其各自任选地被一个或多个B-(CH2)m-Ra，其中Ra是CN，OR*,NRiR"，Cw环烷基、4至7元杂环烷基、芳基、或5或6元杂芳基，其各自任选地被一个或多个B取代，-(CH2)n-(CO)-Rb或画(CH2V(S02)-Rb,其中Rb是取代，Cw环烷基、4至7元-杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其各自任选地^皮一个或多个B取代，或者Ri和RS与它们所连接的吲咮环一起形成5或6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被-O取代；存在一个或多个R2，其中每个W是相同或不同的基团，W是一个或多个H，羟基，卣素，氛基，硝基，任选地被-NRi"Riv取代的d-6-烷基，Ci-6-坑氧基，-0-12-(:2_6-链烯基，或苯甲氧基，或者两个R2与它们所连接的吲咮环形成单氧或二氧桥；R3是H，卤素，-(CO)-Re，其中Re是Ci-6-坑基，(CH2)n-NRiR"，-(CH2)n-NRi"Riv，或任选地被d—6-烷基取代的5或6元杂环烷基，或Cw-烷基或芳基，其各自任选地被下述基团所取代卤素，-0(CO)-CL6-烷基，或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选地被卣素或硝基所取代的CL6-烷基，或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其各自任选地被卣素、硝基、烷基或C^-卣代烷基所取代；B是卣素，氛基，NRiR"，任选地被氰基、卣素、d—6-烷氧基所取代的d—6-烷基，Ci—6-坑氧基，CL6-囟代烷氧基，C3—6-环烷基，-C(0)0-d—6-烷基，画C(O)NRiR",-C(O)-Cw烷基，-S(0)2-d-6-烷基，-S(0)2-NR'R",或(CRi"RivV苯基，或(CRiiiR、-5或6元杂芳基，其中所述苯基或5或6元杂芳基部分可以任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代卣素、氰基、NRiR"、任选地被氰基或d—6-烷氧基所取代的Cw-烷基、C^-烷氧基、Cw卣代烷氧基、Cw环烷基、-C(0)0-d.6-烷基、-C(O)-NRiR"、-C(O)-Cw烷基、曙S(0)2-d.6-烷基或-S(0);rNRJR";Ri和R"各自独立地是H、d-6-烷基、d-6-烷基-NRi"Riv、-(CC^O-Cw-烷基、-C(0)-NR"iRiv、-(:(0)-<:1.6-烷基、-8(0)2-<:1-6-烷基或-8(0)2-NRi"Riv;Ri"和Riv各自独立地是H或C,-6-烷基；m是1至6;n是0至4;A是式(a)或(b)基团的其中之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R"是氢或d—6-烷基；R5是任选地被卣素取代的芳基。式(I)化合物可以含有一些不对称的碳原子。因此，本发明包括式(I)化合物所有的立体异构体形式，包括每个单独的对映异构体及其混合物。现已发现式(I)化合物在Vla受体上表现出较好的活性。因此，本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的酸加成盐在制备用于治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁性疾病的药物中的用途。加压素是九个氨基酸的肽段，主要是由丘脑下部室旁核产生。已知三种加压素受体，都属于I型G-蛋白偶联受体。Via受体是在脑、肝脏、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，Vlb或V3受体是在脑和脑下腺中表达，V2受体是在肾脏中表达，在那里它调控水排泄和介导加压素的抗利尿作用。在外周系统中，加压素作为神经激素并刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。在脑部，加压素作为神经调质并在应激过程中在杏仁核中增加(Ebner,K.，C.T.Wotjak，等人，(加02)."受迫游泳触发了杏仁核内加压素的释放以调节大鼠的应激应对策略(Forcedswimmingtriggersvasopressinreleasewithintheamygdalatomodulatestress-copingstrategiesinrats.)"，EurJNeurosci15(2):384-8)。Via受体在脑部广泛表达，特别是在周边区域如杏仁核、侧间隔和海马回中，所述区域在调控焦虑中起重要作用。事实上，Via敲除的小鼠在迷宫、开放区域和暗光盒子中表现出焦虑行为减少(Bielsky，I.F"S.B.Hu，等人，(2003)."在加压素Via受体敲除的小鼠中社会认知的深度损伤和焦虑类行为的减少(ProfoundImpairmentinSocialRecognitionandReductioninAnxiety-LikeBehaviorinVasopressinViaReceptorKnockoutMice.)"，Neuropsychopharmacology)。通过在隔膜中注射反义寡核苷酸下调Vla受体同样可以造成焦虑行为减少(Landgraf，R.,R.Gerstberger等人，(1995)."VI加压素受体反义寡聚脱氧核苷酸在隔膜中减少了大鼠中加压素的结合、社会判断力和焦虑相关的行为(Vlvasopressinreceptorantisenseoligodeoxynucleotideintoseptumreducesvasopressinbinding,socialdiscriminationabilities,andanxiety-relatedbehaviorinrats.)"，RegulPept59(2):229-39)。Via受体还通过在脑部孤束核中枢性地调节血压和心率来介导加压素调节心脏血管的作用(Michelini，L.C.andM.Morris(1999)."内源性加压素调节对于体育锻炼的心血管应答(Endogenousvasopressinmodulatesthecardiovascularresponsestoexercise.)"，AnnNYAcadSci897:198-211)。在外周系统，它可以诱导血管平滑肌收缩，并且Vla受体的慢性抑制改善了心肌梗塞大鼠的血液动力学参数(VanKerckhoven，R.，I.Lankhuizen,等人，(2002)."慢性的加压素V(1A)而非V(2)受体的拮抗作用预防了心肌梗塞大鼠的心力衰竭(ChronicvasopressinV(IA)butnotV(2)receptorantagonismpreventsheartfailureinchronicallyinfarctedrats.)"，EurJPharmacol449(1-2):135-41)。因此，加压素受体拮抗药物可以有效的治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁性疾病。本发明优选的适应症是治疗焦虑症和抑郁性疾病。本文所用的"芳基"是指单价环芳烃基团，包括单、双或三环的芳香环。芳基基团的例子包括但不限于，任选地被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、奠基、苯氧苯基、联苯、二苯甲叉、氨基二苯、二苯硫基、二苯基磺酰基和二苯异丙叉，以及下文实施例中具体说明的那些基团。芳基的取代基包括但不限于卤素、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基。优选的芳基是苯基和萘基，并且更优选苯基。本发明的芳基基团可以进一步被两个邻位的取代基所取代，所述邻位取代基与芳基基团上的碳一起形成含有一或两个选自N和O的杂原子的稠合的、饱和或部分饱和的5至6元环。对于附加环优选含有两个O杂原子的5至6元环。这类被取代的芳基基团的例子包括但不限于苯并二巧恶烷基、二氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并二氧杂环戊烯基、嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基，以及下文的实施例中具体说明的那些基团。"C1-6-烷基"表示含有1至6个碳原子的饱和的直链或是支链的烃基团，例如曱基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的d-6-烷基集团是Q-4-基团，即，含有一至四个碳原子的烷基基团。"Cw烷氧基"表示其中烷基为如上所定义并通过氧原子连接的基团。优选的C卬烷氧基基团是甲氧基和乙氧基以及下文的实施例中具体说明的那些基团。"C2-6-链烯基，，表示2至6个碳原子的碳链，其链中包含双键。C1-6-链烯基包括乙烯基、丙烯-l-基、丙烯-2-基、丁烯-l-基、丁烯-3-基、戊烯-l-基、戊烯-2-基、戊烯-3-基、戊烯-4画基、己烯國l-基、己烯-2-基、己烯-3-基、己烯-4-基和己烯-5-基，以及下文的实施例中具体说明的那些基团。"苯曱氧基"表示通过氧原子连接的节基基团。"卤素"表示氯(C1)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。术语"C1-6-卣代烷基"表示被一个或多个卣素取代的如上所定义的C1-6-烷基基团。C1-6-卤代烷基的例子包括但不限于被一个或多个C1、F、Br或I原子所取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及下文的实施例中具体说明的那些基团。优选的C1-6-卣代烷基是二氟或三氟-甲基或乙基。"d—6-卣代烷氧基"表示被一个或多个卣素取代的如上所定义的d-6-烷氧基基团。d-6-面代烷氧基例子包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲氧基或乙氧基，以及下文的实施例中具体说明的那些基团。优选的C^-卣代垸氧基是二氟或三氟-曱氧基或乙氧基。"C3-6-环烷基"表示包含单环的单价或二价的饱和碳环基团。除非另有特别说明，环烷基可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基所取代，其中所述取代基各自独立地是羟基、d一6-烷基、Cw烷氧基、卤素、氨基。环烷基基团包括任选地被取代的环丙基、任选地被取代的环丁基、任选地被取代的环戊基和任选地被取代的环己基，以及下文的实施例中具体说明的那些基团。"4至7元杂环烷基"是指由4到7个原子作为环原子的单环饱和的单价基团，环中包括一个、两个或三个选自氮、氧、硫的杂原子，其余原子为碳原子。除非另有特别说明，4至7元杂环烷基可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，其中取代基各自独立的是羟基、C^-烷基、Ci6-垸氧基、d，6-烷硫基、卤素、d_6卤代烷基、d—6-羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、Cw烷基氨基、二(d."烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。杂环基团的例子包括但不限于，任选地被取代的氧杂环丁烷、任选地被取代的四氢呋喃基、任选地^皮取代的哌咬基、任选地被取代的吡咯烷基、任选地被取代的吗啉基、任选地被取代的哌溱基等，以及下文的实施例中具体说明的那些基团。取代基可以选自d—6-烷基、Cw烷氧基、Cw卣代烷基、卣素、CN、OH、NH2以及下文的实施例中具体说明的那些基团。"5或6元杂芳基"是指5或6个环原子组成的芳香环，其包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子，其余原子为碳原子。除非另有特别说明，5或6元杂芳基可以任选地净皮一个、两个、三个或四个取代基所取代，其中取代基各自独立的是羟基、Cw烷基、d，6-烷氧基、d—6-烷硫基、卤素、C^卤代烷基、d，6-羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、d，6-烷基氨基、二(CL6)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。杂芳基基团的例子包括但不限于，任选地被取代的咪唑基、任选地被取代的喷、唑基、任选地被取代的噻唑基、任选地被取代的吡溱基、任选地被取代的吡咯基、任选地被取代的吡噪基、任选地被取代的吡咬基、任选地被取代的嘧1^、任选地被取代的呋喃基，以及本文中具体例证的那些基团。"磺酰基芳基，，表示通过磺酰基基团连接的如上所定义的芳基基团。表述"两个R2与它们所连接的吲味环形成单氧或二氧桥"表示下式的单氧或二氧桥的结构其连接式(I)化合物中R2所结合的苯基或吲哚环的两个相邻碳原子。用于例证该表述"R1和R3与它们所连接的吲咮环一起形成5或6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被-O取代"的例子是术语"药学上可接受的酸加成盐，，包括无机酸和有机酸的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸、曱磺酸、对甲苯磺酸的盐，以及下文的实施例中具体说明的那些盐。详细说来，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。其中R是氢，或是Ci6-烷基，或是芳基、5或6元杂芳基或磺酰基芳基，其任选地被一个或多个B取代，或是-(CH2)m-R3,其中Ra是CN，OR*,NR'R"，Q-6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基、或5或6元杂芳基，其任选地被一个或多个B取代，或是-(CH2)『(CO)-Rb或-(CH2)n-(S02)-Rb，其中Rb是Ci-6-坑基，Ci-6-坑氣基，C3—6-环烷基，國(CH2)m画NR"iRiv，NR'R"，<:3.6-环烷基、4至7元-杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其各自任选地被一个或多个B取代，或者！^和RS与它们所连接的丐I咮环一起形成5或6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地,皮=0取代；W是一个或多个H、羟基、卤素、氰基、硝基、任选地被-NR"iRiv取代的Cw-烷基、Cw-烷氧基、-0-012-<:2-6-链烯基、或苯曱氧基，或者两个R2与它们所连接的吲咪环形成单氧或二氧桥；R3是H，或是卣素，或是-(CO)-R、其中Re是Ci-6-坑基，-(CH2)n-NR'R",-(CBbVNRiiiRiv,任选地被d—6-烷基取代的5或6元杂环烷基，或是CL6-烷基或芳基，其各自任选地被下述基团所取代卤素，-0(CO)-d-6-烷基，或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选地被卣素或硝基所取代的d.6-烷基，或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选地被卤素、硝基、Cw-烷基或CL6-离代烷基所取代；B是卤素，氰基，NRiR"，任选地被氰基、卤素、Cw-烷氧基所取代的Cj-6-烷基，d-6-烷氧基，C!-6-卣代烷氧基，Q-6-环烷基，-C(0)0-d-6-烷基，-C(O)NRiR"，-C(0)-d-6-烷基，-8(0)2-<:1_6-烷基，-S(0)2-NRJR"，或(CR"iRiv)n-苯基，或(CRi"Riv)n-5或6元杂芳基，其中所述苯基或5或6元杂芳基部分任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、氰基、NRiR"、任选地被氰基或C^-烷氧基所取代的Q-6-烷基、Cw-烷氧基、d-6-卣代烷氧基、<:3-6-环烷基、-CXCOO-Cw-烷基、誦C(O)曙NRiR"、-C(O)-Cw曙烷基、画S(0)2-CL6-烷基和-S(0)2画NRJR";Ri和R"是H、d-6-烷基、d-6-烷基-NRi"Riv、-(<:0)0-<:1.6-烷基、-C(0)画NRi"Riv、-<:(0)-<:1_6-烷基、-8(0)2-(:1.6-烷基或-8(0)2-NRi"Riv;R"i和Riv是H或Cw-烷基；m是l至6;n是0至4;A是式(a)或(b)基团的其中之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(a)(b)其中W是氢或d一6-烷基；R5是任选地被卣素取代的芳基。本发明的另一个实施方案包括如本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，条件是排除下列化合物其中A为基团(b)且I^-I^-RS二H的化合物；和其中A为基团(b)且W为位于吲哚5位的OH、C^-烷氧基、或苯甲氧基的化合物。本发明的另一个实施方案包括如本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，条件是排除下列化合物其中A为基团(b)且Ri-I^-ie二H的化合物；和其中A为基团(b)且I^为位于吲哚5位的OH、Cw烷氧基、-0-CH2-C2-6-链烯基或苯甲氧基的化合物。本发明的另一个实施方案包括如本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，条件是1^=112=113=11的化合物除外。式(I)的化合物还包括以下的根据本发明的式(I-a)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R1至R5的定义如上文的式(I)化合物所述。其中优选的式(I-a)化合物是那些定义如下的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ri是氢，Ci-6烷基，芳基、5或6元杂芳基、磺酰基芳基，其任选地被一个或多个B取代，-(CH2)m-Ra，其中Ra是CN,NRiR"，(:3-6-环烷基、4至7元-杂环烷基、芳基、或5或6元杂芳基，其任选地被一个或多个B取代，-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2V(S02)-Rb，其中Rb是Ci—6-坑氧基，NRiR"，4至7元-杂环烷基、芳基、或5或6元杂芳基，其任选地被一个或多个B取代，或者R1和R3与它们所连接的巧l咮环一起形成5或6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被-O取代；存在一个或多个R2，其中每个W是相同或不同的基团，W是一个或多个H，羟基，卤素，任选地被-NRi"Riv取代的C^-烷基，或Cy坑戰基，R3是H，-(CO)-Rc，其中Re是(CH2)n-NRiR"，-(CH2VNRi"Riv，或任选地被d—6-烷基取代的5或6元杂环烷基，或d-6-烷基或芳基，其各自任选地被卣素取代；B是卣素，NH2,任选地被氰基或Cw-烷氧基取代的d—6-烷基，c"-坑氧基，d—6-自代烷氧基，C3-6-环烷基，-C(0)0-C"6-烷基，-(CR"iRiv)n-苯基，其中苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代囟素、任选地被氰基或卣素取代的Cw烷基以及C^-烷氧基；Ri和R"各自独立地是H、Cw烷基、Cw烷基-NR"iRiv、-(CC^O-Cw烷基、-CXC^-NRWr^-C(0)画CL6-烷基、-8(0)2-(:1_6-烷基或-8(0)2-NRi"R";R"i和Riv各自独立地是H或Cw烷基；m是l至6;n是0至4;W是氢或C^-烷基；R5是任选地被囟素取代的芳基。最优选的式(I-a)化合物是下述定义的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ci-6-坑基，苯基、蕃唑基、吡梵基、峻唤基、嗜吱基、，嗯峻基、异S恶哇基、吡唑基、咪唑基、磺酰基苯基，其各自任选地被一个或多个B取代，-(CH2)m-Ra，其中Ra是氛基，NRiR"，C3—6-环烷基、氧杂环丁烷基、哌溱基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、吡淀基、嘧梵基、哒溱基、，懲唑基、异S悉唑基、吡唑基或咪唑基，其各自任选地被一个或多个B取代，-(012)11-(<:0)-1^或-(012)11画(802)画1^，其中Rb是Ci-6-坑氧基,NRiR"，氧杂环丁烷基、哌啶基、哌溱基、吗啉基或苯基，其各自任选地被一个或多个B取代，或者W和113与它们所连接的吲味环一起形成5或6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被(CO)取代；存在一个或多个R2，其中每个ie是相同或不同的基团，R"是一个或多个H、羟基、氯、溴、任选地被-NRi"Riv取代的d-6-烷基、OMe或OEt;R3是氢，-(CO)-Re，其中Re是(CBbVNRiR",-(CH2)n-NRi"Riv，氧杂环丁烷基、哌咬基、哌溱基、吗啉基，其各自任选地被d_6-烷基取代；Cw-烷基或芳基，其各自任选地被Cl所取代；B是卤素，NH2，任选地被氰基或C^-烷氧基取代的d-6-烷基，C"6-坑氧基，CL6-闺代烷氧基，<:3.6-环烷基，-c(o)o-d-6-烷基，或-(CR"iRi-苯基，其中苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、任选地被CN或卣素取代的d，6-烷基，以及Cw烷氧基；RJ和R"各自独立地是H、Cw-烷基、d-6-烷基-NR"iR"、-(CC^O-Cw烷基、-C(0)-NR"iRiv、-C(O)曙d.6-烷基、画8(0)2-(:1.6画烷基或-8(0)2-NRWR";Ri"和Riv各自独立地是H或Cw烷基；m是l至6;n是0至4;R"是氢或C^烷基；R5是任选地被卣素取代的芳基。本发明进一步优选式(I-a)化合物，其中Ri是氢，Ci-6-坑基，任选地被一个或多个B取代的苯基，-(CH2)m-Ra，其中Ra是NRiR",-(CH2)n-(CO)-Rb,其中Rb是NRJR";存在一个或多个R2，其中每个W是相同或不同的基团，W是一个或多个氢、氯、溴、C^-烷基；R3是H，-(CO)-Rc，其中Rc是-(CH2)n-NRiRii，-(CH2)n-NRi"Riv，任选地被Cl取代的Cw烷基；B是卤素，Ri和R"各自独立地是H、d-6-烷基、d—6-烷基-NRi"Riv;R"i和Riv各自独立地是H或C"-垸基；m是1到6;n是1到4;R4是H或C,-6-烷基；R5是任选地被卣素取代的芳基。进一步优选根据上文的任意一项实施方案所述的式(I-a)化合物，其中j^是一个或两个卣素原子并且Ri、r3、！^和rS如本文所述。进一步优选根据上文的任意一项实施方案所述的式(I-a)化合物，其中W是位于吲哚环6位的卤素原子。优选位于吲哚环6位的卤素原子是Cl。进一步优选根据上文的任意一项实施方案所述的式(I-a)化合物，其中一个W是位于吲哚环5位的Cl6-坑基或面素原子，并且还有一个W是位于吲哚环6位的卣素原子。优选位于吲哚环5位的I^是F或Me，且位于丐l咮环6位的R2是C1。进一步优选根据上文的任意一项实施方案所述的式(I-a)化合物，其中R3是Cw-烷基。进一步优选根据上文的任意一项实施方案所述的式(I-a)化合物，其中R3是C"-烷基且R2是H。进一步优选根据上文的任意一项实施方案所述的式(I-a)化合物，其中RS是d，6-烷基且I^是H，或者RS是H且I^是囟素，特别是在吲哚环的6位是Cl。本发明包含下面所列举的化合物2-6-氯-3-(3-曱基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基)-吲咮-l-基-N，N-二甲基-乙酰胺；8曙[6-氯-l-(3，5-二氟-苄基)-lH-吲哚-3-羰基-3-曱基-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮；2-[6-氯-3-(3-甲基-4-氧代-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺4.5癸烷-8-羰基)-吲咮-l-基I-N-甲基-乙酰胺；8-(l-苄基-6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-3-甲基-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺4.51癸-4-酮；8曙[6-氯-l-(3-氯-2-氟-苄基)-lH-吲哚-3-羰基-3-甲基-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮；8-[6-氯-l-(2-二曱氨基-乙基)-lH-吲咮-3-羰基卜3-甲基-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮；2-[6-氯-3-(3-曱基-4-氧代-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5癸烷-8-羰基)-吲哚-l-基l-N-(2-二甲氨基-乙基)-乙酰胺；8-(1_苄基_2-曱基-111-吲哚-3-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮；8-[(1-苄基-2-甲基-lH-吲哚-3-基)羰基-3-甲基-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.51癸-4-酮；8-(6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮；2-[6-氯-3-(3-曱基-4-氧代-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5癸烷-8-羰基)-吲咮-l-基-乙酰胺；8-(l-苄基-2-曱基-lH-吲哚-3-羰基)-l-(4-氯-苯基)-l，3，8-三氮杂-螺[4.51癸-4-酮；8-(lH-吲哚-3-羰基)-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺4.5]癸-4-酮；和8-[(6-氯-111-吲哚-3-基)羰基1-3-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮。式(I)的化合物还包括以下的根据本发明的式(I-b)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中Ri到R3如上文的式(I)化合物所定义。优选的式(I-b)化合物是那些定义如下的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R,是氢，Ci—6画坑基，芳基、5或6元杂芳基或磺酰基芳基，其任选地被一个或多个B取代，-(CH2)m-Ra，其中Ra是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>C3—6-环烷基、4至7元-杂环烷基、芳基、或5或6元杂芳基，其任选地净皮一个或多个B取代，-(0^2)11-(<:0)-1^或-((:112)11-(802)-1^，其中Rb是C^-烷氧基，NRiR"，4至7元-杂环烷基、芳基，其任选地被一个或多个B取代，或者W和W与它们所连接的吲咮环一起形成5或6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被=0取代；存在一个或多个R2，其中每个W是相同或不同的基团，W是一个或多个H、卤素、任选地被-NR"iRiv取代的C^-烷基；R3是H,-(CO)-R、其中Re是画(CH2VNRiR"，-(CH2VNR"iRiv，或任选地被d，6-烷基取代的5或6元杂环烷基，d-6-烷基或芳基，其各自任选地被卣素取代；B是卤素，任选地被氰基或Cw烷氧基取代的d-6-烷基，d—6-卣代烷氧基，C3-6-环烷基，國C(0)0-d-6-烷基，或-(CRi"Ri-苯基，其中苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代卣素、任选地被氰基或卣素取代的d-6-烷基以及C^烷氧基；Ri和R"各自独立地是H、d—6-烷基、d—6-烷基-NRi"Riv、-(CC^O-Cw烷基、-C(0)-NR"iRiv、-C(0)-d—6-烷基、-8(0)2-<:1.6誦烷基或-8(0)2-NR"JRiv;R"i和Riv各自独立地是H或d，6-烷基；m是l至6;n是0至4。最优选的式(I-a)化合物是下述定义的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W是氢，C1-6-坑基，苯基、瘗唑基、P比咬基、喊嚷基、嘧咬基、，嗯唑基、异S恶唑基、吡唑基、咪唑基或磺酰基苯基，其各自任选地被一个或多个B取代，-(CH2)m-Ra,其中Ra是CN，NRiR"，C3,6-环烷基、氧杂环丁烷基、哌噪基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、吡咬基、嘧咬基、钛溱基、噍唑基、异悉唑基、吡唑基或咪唑基，其各自任选地被一个或多个B取代，隱(CH2)n陽(CO)-Rb或-(CH2)n-(S02)-Rb,其中Rb是Ci-6-坑氧基，NRiR",氧杂环丁烷基、哌淀基、哌溱基、吗啉基或苯基，其各自任选地-故一个或多个B取H或者R1和R3与它们所连接的P引咮环一起形成5或6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被=0取代；存在一个或多个R2,其中每个I^是相同或不同的基团，W是一个或多个H、氯、溴、任选地被-NRi"Riv取代的d—6-烷基；R3是H，-(CO)-Re，其中Re是(CH2)n-NRiR",-(CH2)n-NR"iRiv，氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嚷基、吗啉基，其各自任选地被烷基取代；C^-烷基或芳基，其各自任选地被Cl所取代；B是卣素，NH2，任选地被氰基或d，6-烷氧基取代的d，6-烷基，Ci-6-坑氧基，d-6-卤代烷氧基，C3-6-环坑基，-C(0)0-d-6-烷基，或-(CRi"Riv)n-苯基，其中苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代卣素、任选地被CN或闺素取代的d-6-烷基，以及Cw烷氧基；Ri和R"各自独立地是H、d-6-烷基、d-6-烷基-NR"iRiv、-(CCOO-Cw烷基、-C(0)-NR"iRiv、画C(0)-d-6國烷基、-8(0)2-<:1_6画烷基或-8(0)2-NR"iRiv;R"i和Riv各自独立地是H或d一6-烷基；m是l至6;n是0至4。进一步优选根据上文的任意一项实施方案所述的式(I-b)化合物，其中W是一或两个卤素原子。进一步优选根据上文的任意一项实施方案所述的式(I-b)化合物，其中W是在吲哚环的6-位的卤素原子。优选在吲哚环的6-位的卤素原子是Cl。进一步优选根据上文的任意一项实施方案所述的式(I-b)化合物，其中一个W是位于吲哚环5位的d-6-烷基或囟素原子，并且还有一个W是位于丐l味环6位的卣素原子。优选位于吲味环5位的I^是F或Me，且位于丐l咮环6位的R2是C1。进一步优选根据上文的任意一项实施方案所述的式(I-b)化合物，其中R3是d，6-烷基。进一步优选根据上文的任意一项实施方案所述的式(I-b)化合物，其中R3是d—6-烷基且R2是H。进一步优选根据上文的任意一项实施方案所述的式(I-b)化合物，其中RS是Cw-烷基且F^是H，或者RS是H且I^是卣素，特别是在吲哚环的6位是Cl。本发明包含例如以下的化合物(l-节基-2-曱基-lH-吲哚-3-基)-(l，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.51癸烷-8-基)-甲酮；和8-[(6-氯-lH-吲味-3-基)羰基-l，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5癸烷。本发明还包括用于预防和治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁性疾病的式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物。本发明还包括包含式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁性疾病。本发明进一步包括式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物在制备用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁性疾病的药物中的用途。本发明还包括制备式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物的方法。在某个实施方案中，本发明的式(I)化合物可以按照下述方法来合成，其包括下述步骤将式(II)的化合物与式A-H的化合物反应，以得到式(I)的化合物，其中R1、R2、W和A如上文的式(I)所定义。该合成反应任选地在惰性溶剂中进行。酰胺的偶合为本领域技术人员所熟知。任选地，在第一步或在酰胺合成期间在原位活化羧酸II。活化的羧酸II例如酰基氯、酸酐或混合的酸酐、叠氮化合物、或活化的酯类。活化的酯类例如羧酸II的五氯或五氟苯酚的酯。酰胺合成期间用于羧酸活化的活化试剂可以是例如碳二亚胺类，它可以形成作为中间体的活化的酉旨，即相应的O-酰基-脲.碳二亚胺类例如N，N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)或N，N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)，其可以各自任选地与偶合试剂如N-羟基苯并三唑(HOBt)、0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N，N，N，,N，-四甲基脲錄六氟磷酸盐(HATU)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等结合。其他活化试剂是N，N，-羰基二咪唑，其生成作为活化中间体的相应的酸咪唑错。该方法在下文的通用路线和方法A中进行了更为详细地描述。在另一个实施方案中，本发明的式(I)化合物可以按照下述方法制备，所述方法包括以下步骤将式(I-1)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>与式R^X的化合物反应，来获得式(I)的化合物，其中X是卣素、优选C1，W和I^如上文的式(I)化合物所定义但不是H，且RZ和RS如上文的式(I)化合物所定义。该方法在下文的通用路线和方法A中进行了更为详细地描述。在另一个实施方案中，本发明的式(I)化合物可以按照下述方法制备，所述方法包括以下步骤将式(I-al)的化合物(I-1)CM)与式R、X的化合物反应，来获得式(I-a)的化合物，其中X是卣素、优选C1，R1、！^和RS如上文的式(I)化合物所定义但不是H，且W和R3如上文的式(I)化合物所定义。该方法在下文的通用路线和方法C中进行了更为详细地描述。综上所述，将前面提到的方法通过通用路线和方法A至C进行更详细的描述。通用路线和方法D显示了如何制备有效的式(II)的中间体。通用路线A通用路线A式(I)的化合物可以通过丐l咮3-曱酸(II)和哌啶(A-H)间的酰胺偶合制备。P引咪3-甲酸(II)是通过商业购买的，或按照/.M^/,C7^附.1991,34，140中所述或按照通用路线D所述的方法方便地进行制备。哌咬衍生物A-H是通过商业购买的或按照已发表的方法进行制备。通用路线B通用路线B式(I-2)的化合物(式(I)的化合物，其中R1和R"都不是H)可以按照标准方法，通过使用式rLx的亲电体(可从商业上购买，其中x是面素，优选Cl或Br)将式(I-l)的吲咪衍生物(式(I)的化合物，其中R1是H且R4不是H)烷基化来制备。式(I-1)的衍生物按照通用路线A中的方法进行制备。通用路线C通用路线C式(I-a2)的化合物(式(I-a)的化合物，其中R，和W都不是H)可以按照标准方法，通过使用式R、X的亲电体(可从商业上购买，其中X是卣素，优选Cl或Br)将式(I-al)的衍生物(式(I-a)的化合物，其中14是H且R1不是H)烷基化来制备。式(I-al)的衍生物按照通用路线A中的方法进行制备。通用路线d<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>通用路线D用溶于DMF的三氟醋酐处理式(III)的P引味衍生物，得到式(IV)的中间体，随后用氢氧化钠水溶液水解，得到式(II-a)的3-曱酸吲咮衍生物。或者，式(IV)的化合物可以与亲电体R、X反应(商业上可以购买，其中X是卤素、优选Cl或Br,且R1不是H)生成式(V)的化合物，随后用溶于DMF的NaH/H20处理，转化为相应的式(II-b)的羧酸衍生物(参见/.OrgC7ie附.，1993，10，2862)。结果-Vla活性材料及方法人的Via受体通过RT-PCR从人肝脏的总RNA中克隆。在对所扩增序列进行测序验证后，将编码序列亚克隆到表达载体。为了证明本发明的式(I)化合物对人Vla受体的亲和性，进行了结合实验研究。从瞬时转染了表达载体然后按照下述方法在20升发酵罐中培养的HEK293细胞中制备细胞膜。将50g细胞是悬浮在30ml新鲜配制的水冷的裂解緩沖液(50mMHEPES(羟乙基旅噪乙磺酸)、lmMEDTA(乙二胺四乙酸)，用10mMMgCl2调节到pH=7.4,以及蛋白酶抑制剂的完全的鸡尾酒合剂(completecocktail,罗氏诊断学))。用Polytron匀浆1分钟，在水上用80%的强度超声处理(Vibracell超声处理仪)两次，每次2分钟。将制备物在4。C、500g下离心20分钟，弃去沉淀物。将上清液在4。C、43，000g(19，000rpm)下离心1小时。将沉淀物重悬浮于12.5ml裂解緩沖液和12.5ml20%的蔗糖溶液，用Polytron匀浆l-2分钟。通过Bradford法测定蛋白质浓度，将试样分成小份，储存于-80'C备用。为进行结合研究，将60mg的硅酸钇SPA珠(Amersham)与结合緩沖液(50mMTris、120mMNaCl、5mMKC1、2mMCaC12、10mMMgCh)中的一小份细胞膜样品混合15分钟。将50^1珠/细胞膜混合液加入96孔板的各孔，然后加入50pl的4nM3H-加压素(美国放射标记化学品公司(AmericanRadiolabeledChemicals))。为测定总结合量，将lOOpl结合緩冲液加入各孔，对于非特异性结合加入lOOpl的8.4mM冷的加压素，对于化合物测定则加入100^1—系列稀释度的各化合物的2%DMSO溶液。将板子在室温孵育1小时，在1000g离心1分钟，用PackardTop-Count进行计数。从各孔的计数值中减去非特异性结合的计数值，然后将数据标准化为100%最大特异性结合的形式。用非线性回归模型(XLfit)拟合的曲线计算IC50，然后用Cheng-Prussoff方程计算Ki。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物及其药学上可接受的酸加成盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。所述药物组合物可以例如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶嚢、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式进行口服给药。然而，也可以例如栓剂形式进行直肠给药，或者采用例如注射液的形式进行胃肠外给药。式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物和及其药学上可接受的酸加成盐可以与药学上惰性的无机或有机的赋形剂一起加工，制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶嚢。可以使用如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等赋形剂来制备例如片剂、糖锭剂和硬胶囊。对于软明胶胶嚢，合适的赋形剂可以是，例如蔬菜油类、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇等。对于制备溶液剂及糖浆剂，合适的赋形剂可以是，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。对于注射液，合适的赋形剂可以是，例如水、醇类、多元醇、甘油、蔬菜油等。对于栓剂，合适的赋形剂可以是，例如天然的或是氢化油、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇等。此外，所述药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、矫味剂、用于调节渗透压的盐类、緩冲液、掩蔽剂及抗氧化剂。还可以包括其他具有治疗价值的物质。剂量可以在较宽的范围内变化，当然，其应当适合每个具体案例中的个体的需求。通常，化合物(I)、(I-a)和(I-b)适宜的每日口服剂量为约10到1000mg/人，不过，在必要时也可以超出所述的上限。以下实施例用来诠释本发明，但不限制本发明的范围。所有温度都以才聂氏度的形式给出。实施例A采用通常方法制备下列成分的片剂mg/片活性成分5乳糖45玉米淀粉15微晶纤维素34硬脂酸镁1总重100实施例B制备下列成分的胶嚢mg/胶嚢活性成分10乳糖155玉米淀粉30滑石5胶嚢填充重量200将活性成分、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，然后放入粉碎机。将混合物重新放回混合机中，加入滑石粉并充分混合。将所述混合物用机器填入硬明胶胶囊。实施例C制备下列成分的栓剂mg/栓剂活性成分15栓剂块1285总质量1300将栓剂块在玻璃或钢容器中熔化，充分混勻并冷却到45°C。之后，将精细粉碎的活性成分加入其中并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适尺寸的栓剂模中，静置冷却；然后将栓剂从模中取出并用蜡纸或金属箔单个包装。实施例在实施例中引用了参考文献的情况下，按照所引用文献中的反应物和条件，使用所列出的原料进行实施例的合成。文献中的所有方法均为本领域技术人员所熟知。所有引用的文献均引入本文用作参考。基本操作I一酰胺偶合向搅拌的吲哚-3-甲酸(II)型衍生物(lmmol)在10ml的012<:12的溶液中加入EDC(1.3mmo1)、HOBt(1.3mmo1)、Et3N(1.3mmol)和胺衍生物(A-H)(lmmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入水中，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用Na2S04干燥，在真空中浓缩。用快速色谱或制备型HPLC纯化，得到化合物(I)。基本操作II-烷基化向搅拌的通式(I-1)的衍生物在DMF的溶液中加入2.1当量的NaH(60%，在油中)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入亲电试剂！^-X(1.1当量)。将混合物在60。C下再搅拌14小时，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相后用Na2S04干燥，在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到相应的通式(I-2)的衍生物。式II的酸中间体酸11-节基-2-甲基-1H-p引咪-3-曱酸向搅拌的0.50g(3.10mmo1)2-甲基-1H-吲哚-1甲酸(描述于/〃"eroq;c/ZcC7^附.1977，14，1123)在5mlDMF中的溶液中加入0.27g(6.75mmol)的NaH(60%，在油中)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入0.39ml(3.28mmoI)的节基溴。将混合物再搅拌一小时，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用Na2S04干燥，并真空浓缩。从乙醚中结晶得到1-千基-2-甲基-lH-吲哚-3-曱酸。6國氯-lH-p引咮-3-甲酸a)l-(6-氯-lH-P引哚-3-基)-2,2,2-三氟-乙酮在0°C、氩气保护下向搅拌的15.0g(98.9mmo1)6-氯吲味在150ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺的溶液中滴加15.8ml(114mmol)的三氟醋酐。在0°C下搅拌两小时后，加入另一份15.8ml(114mmol)的三氟醋酐，继续搅拌30分钟。用饱和碳酸钠水溶液猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用Na2S04干燥，真空浓缩。将残余物用叔丁基甲基醚研磨。过滤得到20.4g(82"/。)白色固体状的标题化合物。将母液在真空下浓缩后，用叔丁基甲基醚研磨再次得到1.2g(5。/。)的标题化合物。MSm/e(%):246(M-H+，100)b)6-氯-lH-吲哚-3-甲酸将21.6g(87.2mmol)l-(6-氯-lHJ引味-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮在110ml的4M氢氧化钾水溶液中的溶液加热回流2小时。冷却至0。C后，用36.7ml的浓盐酸溶液进行中和，从溶液中析出白色固体。通过过滤收集固体，并用水洗涤。在80'C下高真空干燥得到16.4g(96。/。)浅黄色固体状的标题化合物。MSm/e(%):194(M画H+，100)式(I-a)的化合物的实施例实施例18-(l-苄基-2-甲基-lH-吲哚-3-基)羰基卜3-曱基-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮酰胺偶合反应按照通用方法I进行-胺3國曱基-l-苯基画l，3，8-三氮杂画螺[4.5]癸-4-酮(描述于/"力'"t1995,46，911);-羧酸l-节基-2-甲基-lH-丐l味-3-曱酸；ES画MSm/e(%):493.5(M+H+)。实施例28-(l-爷基-2-甲基-lH-吲哚-3-羰基)-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺4.5]癸-4-酮酰胺偶合反应按照通用方法I进行-胺1-苯基-1，3，8_三氮杂-螺[4.51癸-4-酮(商业上可购买)；-酸l-千基-2-甲基-lH-吲哚-3-甲酸；ES-MSm/e(%):479.4(M+H+)。实施例38-(l-节基-2-甲基-lH-吲哚-3-羰基)-l-(4-氯苯基)-l，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮酰胺偶合反应按照通用方法I进行-胺l-(4-氯苯基)-l，3，8-三氮杂-螺[4.51癸-4-酮(如WO2005040166A1中所述)；-酸l-节基-2-曱基-lH-吲哚-3-甲酸；ES-MSm/e(%):513.1(M+H+)。实施例48-(6-氯-lH-吲咮-3-羰基)-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮酰胺偶合反应按照通用方法I进行-胺1誦苯基-1,3，8-三氮杂-螺[4.51癸誦4-酮(商业上可购买)；-酸6-氯-lH-p引哚-3-曱酸；ES國MSm/e(%):409(M+H+)。实施例58-(l-H-P引味-3-羰基)-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮；酰胺偶合反应按照通用方法I进行-胺l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮(商业上可购买)；-酸lH^引咮-3-甲酸(商业上可购买)；ES-MSm/e(%):375.3(M+H+)。实施例68-[(6-氯111-吲哚-3-基-羰基)卜3-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮按照通用方法I，将3-甲基-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮(描述于App.Radiat.Isot.1995，46，911)和6-氯-lH-p引味-3-甲酸偶合，得到标题化合物。ES-MSm/e(%):423.5(M+H+)。实施例78-[{6-氯-1-(2-二甲氨基-乙基)-111-吲哚-3-基}羰基-3-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺4.5癸-4-酮按照通用方法II，将8-[(6-氯-lH-丐l咮-3基)-羰基j-3-甲基-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺4.5癸-4-酮和(2-氯-乙基)-二曱基-氨基(商业上可购买)偶合，得到标题化合物。ES-MSm/e(%):494.2(M+H+)。实施例82-{6-氯-3-[(3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，3,8-三氮杂-螺[4.51癸-8-基)羰基卜1H-p引咮-l-基)-N-甲基-乙酰胺按照通用方法II，将8-(6-氯-1^<1引咮-3-基)羰基-3-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮和2-氯-N-甲基-乙酰胺(商业上可购买的)偶合，得到标题化合物。ES-MSm/e(%):494.2(M+H+)。实施例98-([6-氯-l-(3，5-二氟节基)-lH-吲哚-3-基I羰基卜3-甲基-l-苯基-l,3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮按照通用方法II，将8-[(6-氯-111-吲哚-3-基)羰基1-3-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮和l-氯甲基-3，5-二氟-苯(商业上可购买)偶合，得到标题化合物。ES曙MSm/e(%):549.2(M+H+)。实施例102-{6-氯-3-[(3-曱基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.51癸-8-基)羰基I-lH-丐l咪-l-基)-N，N-二甲基乙酰胺按照通用方法II，将8-[(6-氯-lH-吲咮-3-基)羰基I-3-甲基-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(商业上可购买)偶合，得到标题化合物。ES-MSm/e(%):508.2(M+H+)。实施例118-l(l-节基-6-氯-lH-吲哚-3-基)羰基-3-甲基-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺4.5]癸-4-酮按照通用方法II，将8-[(6-氯-lH-p引咮-3-基)羰基-3-甲基1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮和氯节(商业上可购买)偶合，得到标题化合物。ES-MSm/e(%):513.2(M+H+)。实施例122-{6-氯-3-[(3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺4.5癸-8-基)羰基j-1H-p引味-1-基)乙酰胺按照通用方法II，将8-[(6-氯-lH-吲咮-3-基)羰基l-3-甲基-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺4.5i癸-4-酮和2-氯乙酰胺(商业上可购买)偶合，得到标题化合物。ES曙MSm/e(%):480.2(M+H+)。实施例138-([6-氯-l-(3-氯-2-氟-节基)-lH-丐l咪-3-基羰基)-3-曱基-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮按照通用方法，将8-[(6-氯-111-吲味-3-基)羰基-3-曱基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺4.5癸-4-酮和l-氯-3-氯甲基-2-氟-苯(商业上可购买)偶合，得到标题化合物。ES-MSm/e(%):565.2(M+H+)。实施例142-{6-氯-3-[(3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，3,8-三氮杂-螺[4.5癸-8-基)羰基-lH-吲哚-l-基LN-卩-(二甲氨基)乙基乙酰胺a)6-氯-3-(3-甲基-4-氧代小苯基-l，3，8-三氮杂-螺4.51癸烷-8-羰基)-吲哚-l-基卜乙酸按照通用方法II，将8-[(6-氯-lH-吲咮-3-基)羰基I-3-曱基-l-苯基-l,3，8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮和溴乙酸(商业上可购买)偶合，得到标题化合物。ES-MSm/e(%):479.1(M画H+)。b)2-(6-氯-34(3-曱基-4-氧代-l-苯基-l,3,8-三氮杂-螺〖4.51癸-8-基)羰基l-lH-吲哚-l-基卜N-24二曱氨基)乙基l乙酰胺将[6-氯-3-(3-甲基-4-氧代-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.51癸烷-8-羰基)-吲哚-l-基I-乙酸在DMF中的溶液连续地用1当量的0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲^"六氟磷酸盐、1当量的N，N-二异丙基乙胺和1当量的N，N-二甲基乙二胺处理。将混合物在室温下振摇12小时，浓缩并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。ES-MSm/e(%):551.2(M+H+)。式(I-b)的化合物的实施例实施例15(l-苄基-2-曱基-lH-吲哚-3-基)-(l,4-二氧杂-8-氮杂-螺4.5癸-8-基)-甲酮酰胺偶合反应按照通用方法I进行-胺1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5j癸烷(商业上可购买)；-酸l-节基-2-甲基-lH-吲哚-3-甲酸；ES掘m/e(%):391.5(M+H+)。实施例168-[(6-氯-lH-吲哚-3-基)羰基卜l，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5I癸烷酰胺偶合反应按照通用方法I进行-胺1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5癸烷(商业上可购买)；-酸6-氯-lH-P引咮-3-曱酸。权利要求1.通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，id="icf0001"file="S2006800358570C00011.gif"wi="99"he="49"top="52"left="65"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1是氢，C1-6-烷基，芳基、5或6元杂芳基或磺酰基芳基，其各自任选地被一个或多个B取代，-(CH2)m-Ra，其中Ra是CN，ORi，NRiRii，C3-6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基、或5或6元杂芳基，其各自任选地被一个或多个B取代，-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb，其中Rb是C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-环烷基，-(CH2)m-NRiiiRiv，NRiRii，C3-6-环烷基、4至7元-杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其各自任选地被一个或多个B取代，或者R1和R3与它们所连接的吲哚环一起形成5或6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被＝O取代；存在一个或多个R2，其中每个R2是相同或不同的基团，R2是一个或多个H，OH，卤素，CN，硝基，任选地被-NRiiiRiv取代的C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，-O-CH2-C2-6-链烯基，或苯甲氧基，或者两个R2与它们所连接的吲哚环形成单氧或二氧桥；R3是H，卤素，-(CO)-Rc，其中Rc是C1-6-烷基，-(CH2)n-NRiRii，-(CH2)n-NRiiiRiv，或任选地被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，或C1-6-烷基或芳基，其各自任选地被下述基团所取代卤素，-O(CO)-C1-6-烷基，或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选地被卤素或硝基所取代的C1-6-烷基，或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其各自任选地被卤素、硝基、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基所取代；B是卤素，CN，NRiRii，任选地被氰基、卤素、C1-6-烷氧基所取代的C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-卤代烷氧基，C3-6-环烷基，-C(O)O-C1-6-烷基，-C(O)NRiRii，-C(O)-C1-6-烷基，-S(O)2-C1-6-烷基，-S(O)2-NRiRii，或(CRiiiRiv)n-苯基，或(CRiiiRiv)n-5或6元杂芳基，其中所述苯基或5或6元杂芳基部分可以任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、氰基、NRiRii、任选地被氰基或C1-6-烷氧基所取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C3-6-环烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiRii、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-S(O)2-NRiRii；Ri和Rii各自独立地是H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-NRiiiRiv、-(CO)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiiiRiv、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-S(O)2-NRiiiRiv；Riii和Riv各自独立地是H或C1-6-烷基；m是1至6；n是0至4；A是式(a)或(b)基团的其中之一id="icf0002"file="S2006800358570C00041.gif"wi="80"he="67"top="25"left="74"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R4是H或C1-6-烷基；R5是任选地被卤素取代的芳基。2.如权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，条件是下列化合物除外其中a为基团(b)并且I^-I^-I^二H的化合物；和其中a为基团(b)并且W为位于吲哚5位的OH、d-6-烷氧基或苯甲氧基的化合物。3.如权利要求1所述的式(I-a)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R1至R5如权利要求1中所定义。4.如权利要求3所述的式(I-a)化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ci-6-坑基，芳基、5或6元杂芳基、磺酰基芳基，其任选地被一个或多个B取代，-(CH2)m-Ra,其中Ra是CN,NRiR"，C3，6-环烷基、4至7元-杂环烷基、芳基、或5或6元杂芳基，其任选地,皮一个或多个B取代，-(012)11-(<:0)-1^或-(012)11-(802)-1^，其中Rb是C"6-坑氧基，NRiR"，4至7元-杂环烷基、芳基、或5或6元杂芳基，其任选地被一个或多个B取代，或者R1和R3与它们所连接的吲咮环一起形成5或6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地纟皮-O取代；存在一个或多个R2，其中每个W是相同或不同的基团，R"是一个或多个H，OH，卤素，任选地被-NRi"Riv取代的Cy烷基，或Ci-6-坑氧基，R3是H，-(CO)-Re,其中RC是-(CH2)n-NRiR",-(CH^-NRiiiRiv,或任选地被Cw烷基取代的5或6元杂环烷基，或d-6-烷基或芳基，其各自任选地被闺素取代；B是卣素，NH2,任选地被氰基或Cw烷氧基取代的Cw-烷基，C"6-坑私基，d-6-卣代烷氧基，C3-6-环貌基，画C(0)0-d-6曙烷基，-(0^"1^)-苯基，其中苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代面素、任选地被氰基或卣素取代的Cw烷基以及d—6-烷氧基；Ri和R"各自独立地是H、Cw-烷基、d-6-烷基-NRi"Riv、-(CO)O-Cw-烷基、-C^CO-NRiiiR^-〔(0)-<:1.6誦烷基、-8(0)2-(:1_6-烷基或-8(0)2-NRi"Riv;Ri"和Riv各自独立地是H或Cw烷基；m是l至6;n是0至4;R4是H或C^-烷基；R5是任选地被卣素取代的芳基。5.如权利要求3所述的式(I-a)化合物，或其药学上可接受的盐，其中W是H，Ci-6-坑基，苯基、噢唑基、吡咬基、喊漆基、嘧咬基、？悉唑基、异S恶喳基、吡唑基、咪唑基、磺酰基苯基，其各自任选地被一个或多个B取代，-(CH2)m-Ra，其中Ra是CN，NRiR"，C^6-环烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、吡咬基、嘧淀基、峻漆基、、噪唑基、异S恶哇基、吡唑基或咪唑基，其各自任选地被一个或多个B取代，-((:112)11-(0:0)-111)或-(012)11画(802)-111)，其中Rb是Ci—6-坑氧基，NRiR"，氧杂环丁烷基、哌咬基、哌*基、吗啉基或苯基，其各自任选地-f皮一个或多个B取代，或者R1和R3与它们所连接的丐l咮环一起形成5或6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被(CO)取代；存在一个或多个R2，其中每个W是相同或不同的基团，W是一个或多个H、羟基、氯、溴、任选地被-NR"JRiv取代的d—6-烷基、OMe或OEt;R3是H，-(CO)-Re，其中Re是-(CH2)n-NRiR",(CH2)n画NR"iRiv，氧杂环丁烷基、哌啶基、哌噪基或吗啉基，其各自任选地被烷基取代；C,-6-烷基或芳基，其各自任选地被C1所取代；B是卣素，NH2，任选地被氰基或Cw烷氧基取代的d—6-烷基，Ci—6-坑氣基，d-6-卣代烷氧基，C3—6-环烷基，-C(0)0-CL6-烷基，或-(CRi"R、-苯基，其中苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、任选地被CN或卣素取代的Cw烷基，以及d—6-烷氧基；Ri和R"各自独立地是H、d—6-烷基、d-6-烷基-NR"iRiv、-(CO)0-d-6-烷基、-C(0)-NR"iRiv、-C(0)-C^6-烷基、-8(0)2-<:1.6-烷基或-8(0)2-NRHiRiv;R"i和Riv各自独立地是H或Cw-烷基；m是l至6;n是0至4;R4是H或Cw烷基；R5是任选地被卣素取代的芳基。6.如权利要求3至5任意一项所述的式(I-a)化合物，其中R"是一个或两个囟素原子。7.如权利要求3至6任意一项所述的式(I-a)化合物，其中W是位于吲哚6-位的卣素。8.如权利要求3至7任意一项所述的式(I-a)化合物，其中W是位于吲咪6-位的CI。9.如权利要求3至5任意一项所述的式(I-a)化合物，其中一个R^是位于吲哚5-位的d—6烷基或卣素原子，并且还有一个W是位于吲哚6-位的卤素原子。10.如权利要求3所述的式(I-a)化合物，其选自下列化合物2-[6-氯-3-(3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺4.51癸烷-8-羰基)-吲哚-l-基-N，N-二曱基-乙酰胺；8-6-氯-l-(3，5-二氟-千基)-lH-吲哚-3-羰基1-3-曱基-l-苯基-l，3，8-三氮杂—螺4.5癸-4-酮；2-[6-氯-3-(3-甲基-4-氧代-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5癸烷-8-羰基)-吲哚-l-基-N-曱基-乙酰胺；8-(l-苄基-6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-3-甲基-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.51癸-4-酮；8-[6-氯-l-(3-氯-2-氟-节基)-lH-吲味-3-羰基-3-甲基-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮；8-[6-氯-l-(2-二曱氨基-乙基)-lH-吲味-3-羰基-3-甲基-l-苯基-l，3，8誦三氮杂-螺[4.51癸-4-酮；2-[6-氯-3-(3-曱基-4-氧代-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.51癸烷-8-羰基)-吲咮-l-基-N-(2-二甲氨基-乙基)-乙酰胺；8-(1-千基-2-甲基-111-吲哚-3-羰基)-1-苯基-1，3,8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮；8-[(l-苄基-2-曱基-lH-吲哚-3-基)羰基-3-甲基-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5癸-4-酮；8-(6-氯-lH-吲哚-3-羰基)-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5I癸-4-酮；2-[6-氯-3-(3-甲基-4-氧代-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5癸烷-8-羰基)-吲咮-l-基-乙酰胺；8-(l-苄基-2-甲基-lH-吲哚-3-羰基)-l-(4-氯-苯基)-l，3，8-三氮杂-螺[4,5癸-4-酮；8-(lH-吲哚-3-羰基)-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺[4.5j癸-4-酮；和8-(6-氯-111-吲哚-3-基)羰基1-3-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.51癸-4-酮。11.如权利要求1所述的式(I-b)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R1至R3如权利要求1或2所定义。12.如权利要求ll所述的式(I-b)化合物，或其药学上可接受的盐，其芳基、5或6元杂芳基或磺酰基芳基，其各自任选地被一个或多个B取代，-(CH2)m-Ra,其中Ra是CN,NRiR"，<:3_6-环烷基、4至7元-杂环烷基、芳基、或5或6元杂芳基，其各自任选地被一个或多个B取代，-(012)1>國(<:0)画1^或-((:112)曙(802)-1^，其中Rb是Ci-6-坑氧基，NRiR"，4至7元-杂环烷基、芳基，其各自任选地被一个或多个B取代，或者R1和R3与它们所连接的吲味环一起形成5或6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被-O取代；存在一个或多个R2，其中每个W是相同或不同的基团，W是一个或多个H、卤素、任选地被-NR"iRiv取代的d-6-烷基；R3是H，(CO)-RC，其中Re是画(C恥画NRiR"，-(CH2)n誦NRi"Riv，任选地被d—6-烷基取代的5或6元杂环烷基，d，6-烷基或芳基，其各自任选地被卣素取代；B是卣素，NH2，任选地被氰基或Cw-烷氧基取代的d.s-烷基，Ci-6-坑氧基，C^-囟代烷氧基，C3—6-环烷基，-C(0)0-CL6-烷基，或-(CR"iRiv)n-苯基，其中苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、任选地被氰基或卣素取代的d—6-烷基，以及Cw-烷氧基；Ri和R"各自独立地是H、Cw-烷基、d-6-烷基-NRi"R"、-(CC^O-Ck烷基、-C(0)-NRi"Riv、-<:(0)-<:1.6画烷基、濯S(0)2-d.6-烷基或-S(0):rNRi"R";R"i和Riv各自独立地是H或d-6-烷基；m是l至6;n是0至4。13.如权利要求12所述的式(I-b)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R'是H，Ci-6-貌基，苯基、噻唑基、吡咬基、钛嗓基、嘧咬基、嗜、唑基、异巧悉唑基、吡唑基、咪唑基或磺酰基苯基，其各自任选地被一个或多个B取代，-(CH2)m-Ra，其中Ra是CN,NRiR",C^6-环烷基、氧杂环丁烷基、哌,基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、吡咬基、嘧咬基、哒溱基、T懲唑基、异5悉哇基、吡唑基或咪唑基，其各自任选地4皮一个或多个B取代，-(CH2V(CO)-Rb或-(CH2)n-(S02)-Rb，其中Rb是Ci—6-坑氧基，NRiR"，氧杂环丁烷基、哌咬基、哌溱基、吗啉基或苯基，其各自任选地-故一个或多个B取代，或者R1和R3与它们所连接的吲咪环一起形成5或6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被=0取代；存在一个或多个R2，其中每个J^是相同或不同的基团，RZ是一个或多个H、氯、溴、任选地被-NR"iRiv取代的Cw烷基；R3是H，-(CO)-Re,其中RC是-(CH2)n-NRiR"，-(CHzVNRiiiRiv,氧杂环丁烷基、哌啶基、哌*基、吗啉基，其各自任选地被d_6-烷基取代；C^-烷基或芳基，其各自任选地被Cl所取代；B是卤素，NH2，任选地被氰基或C屮烷氧基取代的Cw烷基，Ci—6-坑氧基，c^-卤代烷氧基，C3—6-环烷基，-C(O)O-Cw烷基，或-(CR"iRivV苯基，其中苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、任选地被氰基或卣素取代的Ci6-烷基，以及C^-烷氧基；RJ和R"各自独立地是H、Cw烷基、CL6-烷基-NR"JRiv、-(CO)0-d.6-烷基、-C^CO-NRiiiR^画C(0)-d-6画烷基、-8(0)2-(:1.6-烷基或-8(0)2^1^1^;Ri"和Riv各自独立地是H或C卬烷基；m是l至6;n是0至4。14.如权利要求ll所述的式(I-b)化合物，其选自(l-节基-2-甲基-lH-吲哚-3-基)-(l，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5癸-8-基)-甲酮；和8-(6-氯-lH-吲哚-3-基)羰基l-l，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5癸烷。15.制备如权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括以下步骤将式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(ID与式A-H的化合物反应，来获得式(I)的化合物，其中R1、R2、R"和A如权利要求1所定义16.制备如权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括以下步骤将式(I-1)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>H(H)与式R、X的化合物反应，来获得式(I)的化合物，其中X是卣素，R1和R4如权利要求1所定义但不是H，且R2和R3如权利要求1所定义。17.制备如权利要求3所述的式(I-a)化合物的方法，其包括以下步骤:将式(I-al)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>与式R4-X的化合物反应，来获得式(I-a)的化合物，其中X是卣素，R1、R"和RS如权利要求3所定义但不是H，且112和113如权利要求1所定义。18.根据权利要求15至17任意一项所述的方法制备的式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物。19.用于预防或治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁性疾病的如权利要求1至14任意一项所述的式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物。20.包含如权利要求1至14任意一项所述的式(1)、(I-a)或(I-b)的化合物的药物组合物。21.如权利要求20所述的药物组合物，其用于治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁性疾病.22.如权利要求1至14任意一项所述的式(1)、(I-a)或(I-b)的化合物在制备药物中的用途。23.如权利要求22所述的用途，其中所述药物用于治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁性疾病。24.如前文所述的本发明。全文摘要本发明涉及用作V1a受体拮抗剂的吲哚-3-基-羰基-氮杂螺环衍生物，其以式I表示，其中氮杂螺环首基A和基团R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>和R<sup>3</sup>如本文所定义。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物，它们在治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁性疾病的药物中的用途，及其制备方法。文档编号A61K31/4355GK101273046SQ200680035857公开日2008年9月24日申请日期2006年9月18日优先权日2005年9月28日发明者C·格伦德舍贝尔,C·比桑茨,H·拉特尼,M·罗格斯-艾温斯,P·施奈德申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司