专利名称：喹唑啉酮和异喹啉酮乙酰胺衍生物的制作方法
专利说明喹唑啉酮和异喹啉酮乙酰胺衍生物 本发明涉及喹唑啉酮(quinazolinone)和异喹啉酮(isoquinolinone)衍生物，包含这些化合物的药物组合物，以及它们在治疗中的用途，特别是涉及它们用于制备用于治疗或预防受HPA轴的活性的调节影响的障碍或疾病的药物的用途。
下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴是人类和其它哺乳动物中主要的应激轴(stress axis)。许多种应激物(和多种其它类的刺激物)导致来源于脑垂体前叶腺的ACTH(促肾上腺皮质激素)激素的释放。ACTH进入体循环并且作用于肾上腺皮质以促进糖皮质激素(主要的内源性糖皮质激素在人类中为皮质醇，并且在啮齿类动物中为皮甾酮)的合成和释放。糖皮质激素发挥广谱的作用，它的主要目的是动员能量来源以对应激物成功应答并最终适应应激物。
人的异常升高的HPA轴活性与多种精神病学障碍的发展有关，该精神病学障碍中的一些障碍在病因学上是与应激相关的。升高的皮质醇水平是HPA轴机能亢进和正常负反馈调节过程的损失的指示，这在情感性障碍和多种其它的精神病学障碍中是常见的，并且被广泛地利用作为一种诊断工具(Holsboer et al.，Biol.Psych.，1986，21，601-611)。一般认为HPA轴的失调是易损性的增强和对长期应激的不良适应的一种反映，并且因此长期应激在情感性疾病的发展中起着重要的作用(Sperry和Carlson，DSM-IV diagnosis to treatment，2ndEdition，Taylor&Francis，1996)。这个重要概念通过利用长期应激的动物模型的实验证据得到了支持，其中跟随的HPA功能与临床环境中所发现的接近类似(De Goeij et al.，Neuroendocrinology，1991，53，150-159；Plotsky和Meaney，Mol.Brain Res.，1993，18，195-200)。
在人类和大鼠中对ACTH的主要的促分泌物质是CRH(促肾上腺皮质素释放激素)和AVP(精氨酸加压素)。在HPA轴中，这些肽类激素通过下丘脑室旁核(PVN)的小细胞性神经元合成。这些神经元的轴突伸向正中隆起的外带，其中激素产物从所述外带进入到垂体门脉系统以浸泡生产ACTH的促皮质激素细胞。CRH和AVP对促皮质激素细胞协同地起作用以调节在大鼠(Rivier和Vale，Nature，1983，305，325-327)和人中的ACTH分泌(De Bold et al.，J.Clin.Invest.，1984，73，533-538)。
AVP在脑下垂体促皮质激素细胞的作用通过加压素V3(或V1b)受体介导，该受体是已知的并已经被克隆(human receptorSugimoto etal.，J.Biol.Chem.，1994，269，27088-27092)。对抑郁症患者的临床研究，其中对CRH的迟钝的ACTH应答可通过伴随服用去氨加压素(dDAVP，一种AVP与V3亲和力的激动剂)的报道证实了V3受体与抑郁症有关(Scott和Dinan，Life Sciences，1998，62，1985-1988)。一项使用非选择性肽V3拮抗剂的啮齿类动物的研究表明V3受体确实在脑下垂体ACTH释放中起到了功能性作用(Bernardini et al.，Neuroendocrinology，1994，60，503-508)。因此，可利用加压素拮抗剂的调节和使CNS障碍中的脑下垂体ACTH释放和随后的HPA轴功能障碍正常化，所述障碍通过异常的HPA轴的负反馈机制表征。
除了V3受体，加压素还激活外周受体，即主要在肝脏和血管组织发现的V1a受体和主要在肾组织的V2受体。这些受体的相互作用介导了AVP的加压和抗利尿作用。
已知几个对V1a或V2受体有选择性的非肽低分子量的拮抗剂(最近的一篇综述，请参考Freidinger和Pettibone，Medicinal ResearchReviews，1997，17，1-16)，同时已知仅有少量非肽配体对V3受体有选择性(请参考WO 01/55130和WO 04/009585的实施例)。因此，存在着对安全且有效的更多的非肽V3选择性的拮抗剂的需求。
在第一方面，本发明提供式I的喹唑啉酮或异喹啉酮衍生物
式I 其中 R1是C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-3烷基任选被羟基、C1-6烷氧基、氰基或者多个卤素取代； R2是C6-10芳基，其任选被1个至3个选自下述的取代基取代卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷氧基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷氧基任选被1个或者多个卤素取代； 或R2是5-10元杂芳基环系统，其包含选自N、O和S的杂原子，且任选被选自甲基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代； 或R2是C4-7环烷基； R3是任选的选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基，所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选被一个或多个卤素取代； R4是具有式II的位于喹唑啉酮或异喹啉酮环的6-或7-位的基团
式II 其中 R5与R6中的一个一起形成4-8元饱和或不饱和杂环，其任选包含选自O、S和NR9的另外杂原子部分，所述杂环任选被一个或两个选自甲基、卤素、羟基和氧代的取代基取代或R5与R7和R8中的一个一起形成6-8元杂环，其任选被一个或两个选自甲基、卤素、羟基和氧代的取代基取代； R6各自独立地为H、卤素或任选被卤素或SO2CH3取代的C1-4烷基，或者R6中的一个与R5一起形成4-8元饱和或不饱和杂环，其任选包含选自O、S和NR9的另外的杂原子部分，所述杂环任选被一个或两个选自甲基、卤素、羟基和氧代的取代基取代； R7和R8独立地为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、氰基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基或C1-6酰基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-3烷基任选被羟基、1个或多个卤素或二C1-2烷基氨基取代； 或R7和R8与连接它们的氮形成4-8元饱和或不饱和杂环，任选包含选自O、S和NR10的另外的杂原子部分，所述杂环任选被一个或两个选自C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、氰基和COOR11的取代基取代； 或R7和R8之一是Y、CH2Y或CH2CH2Y，其中Y是4-6元饱和杂环，包含选自O、SO2和NR10的杂环部分，所述环任选被1-2选自甲基或卤素的取代基取代； 或R7或R8之一与R5一起形成6-8元杂环，其任选被一个或两个选自甲基、卤素、羟基和氧代的取代基取代 或R7和R8之一与R12一起形成4-8元饱和或不饱和杂环，其任选包含选自O、S和NR13的另外的杂原子部分，所述杂环任选被一个或两个选自甲基、羟基和氧代的取代基取代； R9和R10独立地为H、C1-6烷基或C1-6酰基； R11是H或C1-6烷基； R12各自独立地为H或C1-4烷基或R12之一与R7或R8中的一个一起形成4-8元饱和或不饱和杂环，其任选包含选自O、S和NR13的另外的杂原子部分，所述杂环任选被一个或两个选自甲基、羟基和氧代的取代基取代； R13是H，C1-6烷基或C1-6酰基； m是2-3且 X是N或CH 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文所用的术语C1-6烷基表示具有1-6个碳原子的支链或直链烷基。这些基团的实例是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、戊基和己基。类似地，本文所用的术语C1-2烷基表示具有1-2个碳原子的烷基。
本文所用的术语C2-6链烯基表示具有2-6个碳原子和至少一个双键的支链或直链链烯基。这些基团的实例是乙烯基和异丙烯基。
本文所用的术语C2-6炔基表示具有2-6个碳原子和至少一个三键的支链或直链炔基。这些基团的实例是乙炔和3-甲基-1-丁炔。
本文所用的术语C3-6环烷基表示具有3-6碳原子的支链或直链环烷基。这些基团的实例是环丙基、环戊基和2-甲基环戊基。类似地，本文所用的术语C4-7环烷基表示具有4-7碳原子的支链或直链环烷基。
本文所用的术语C3-6环烷基C1-3烷基表示被C3-6环烷基取代的C1-3烷基。这些基团的实例是环丙基甲基和2-环丁基乙基。
本文所用的术语氰基C1-2烷基表示被氰基取代的C1-2烷基。这些基团的实例是氰基甲基和氰基乙基。
本文所用的术语二C1-2烷基氨基表示被两个C1-2烷基取代的氨基。这些基团的实例是二甲胺和二乙基胺。
本文所用的术语C1-6烷氧基表示具有1-6碳原子的支链或直链烷氧基。这些基团的实例是甲氧基、乙氧基、异丙基氧基和叔丁基氧基。
本文所用的术语C3-6环烷氧基表示具有3-6碳原子的支链或直链环烷氧基。这些基团的实例是环丙基氧基、环戊基氧基和2-甲基环戊基氧基。
本文所用的术语C1-6酰基表示衍生于羧酸的具有1-6个碳原子的酰基。所述酰基可以包括可以是支链、直链、饱和或不饱和的烃。这些基团的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙烯酰基和特戊酰基。此外，包括在C1-6酰基的定义内的是衍生自二羧酸基，如衍生自丙二酸的基团。
本文所用的术语C6-10芳基表示具有6-10碳原子的芳基。这些基团的实例包括苯基和萘基。
本文所用的术语C6-10芳基C1-2烷基表示被C6-10芳基取代的C1-2烷基。这些基团的实例包括苄基和苯乙基。
本文所用的术语卤素表示氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语包含选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基环系统表示包含选自N、O和S的杂原子的单环或稠合双环5-10元杂芳基环系统。这些基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、苯并噻吩基和喹啉基。
由R5和R6与它们连接的氮一起所形成的且任选包含选自O、S和NR7的另外的杂原子部分(其中R5-R7具有如前所定义的含义)的4-8元饱和或不饱和杂环实例包括哌啶、高哌啶、吗啉、硫代吗啉、4-甲基哌嗪和四氢吡啶。
包含选自O、SO2和NR10的杂环部分的4-6元饱和杂环的实例包括四氢吡喃和哌啶。
本文所用的术语溶剂化物是指由溶剂和溶质(本发明中，化合物的式I)形成的可变化学计量的复合物。这样的溶剂可以不干扰溶质的生物学活性。这些溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂是药学上可接受的溶剂，诸如水、乙醇和乙酸。
本发明的一个实施方案中，R1是C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-3烷基。在另一个实施方案中，R1是C3-4烷基、C3-4环烷基或C3-4环烷基C1-3烷基。在另一个实施方案中，R1是异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基甲基、环丁基、2，2，2-三氟-1-甲基乙基或2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基。
在另一个实施方案中，R2是C6-10芳基，其任选被选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷氧基的一至三个取代基取代，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷氧基任选被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R2是苯环。在另一个实施方案中，R2是3-取代的苯环。在另一个实施方案中，R2是3-取代的苯环，其被一至三个选自氯、氟、C1-2烷基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-4环烷氧基和三氟甲氧基的取代基取代。在另一个实施方案中，R2是取代的苯环，其选自3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基和3，5-二甲氧基苯基。
在另一个实施方案中，R2是包含选自N、O和S的杂原子且任选被选自甲基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代的5-10元杂芳基环系统。在另一个实施方案中，R2是任选用氯或甲基取代的2-噻吩基、3-噻吩基或6-吲哚基。
在另一个实施方案中，R2是C4-7环烷基 在另一个实施方案中，R3是选自氯、甲基和甲氧基的取代基。
在另一个实施方案中，R3是在喹唑啉酮7-位的取代基。
在另一个实施方案中，R3是在异喹啉酮6-位的取代基。
在另一个实施方案中，R4是下述基团
其中R8-R11具有如前所定义的含义。在另一个实施方案中，R4是选自下述的基团
其中R7和R8具有如前所定义的含义。
在另一个实施方案中，R4是选自下述的基团
其中R7和R8具有如前所定义的含义。
在另一个实施方案中，R4是选自下述的基团
其中R6、R7和R12具有如前所定义的含义。
在另一个实施方案中，R4是选自下述的基团
其中R7具有如前所定义的含义。
在另一个实施方案中，R4是选自下述的基团
其中R7具有如前所定义的含义。
在另一个实施方案中，R4是选自下述的基团
其中R7具有如前所定义的含义。
在另一个实施方案中，R4是在喹唑啉酮6-位的取代基。在另一个实施方案中，R4是在异喹啉酮7-位的取代基。
在另一个实施方案中，R7和R8独立地为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C6-10芳基或C6-10芳基C1-3烷基。在另一个实施方案中，R7和R8独立地为H或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R7和R8独立地为H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、羟基乙基、甲氧基乙基、环丙基甲基、1-环丙基乙基、环戊基或环丁基。
在另一个实施方案中，R7和R8独立地选自H、甲基和
在另一个实施方案中，R7和R8与它们连接的氮一起形成任选包含选自O、S或NR10的另外的杂原子部分的4-6元杂环，所述杂环任选被羟基取代基取代，其中R10具有如前所定义的含义。在另一个实施方案中，R7和R8与它们连接的氮一起形成选自吡咯烷、哌啶、3-羟基哌啶和吗啉的杂环。
在另一个实施方案中，m是2。在另一个实施方案中，m是3。
在另一个实施方案中，X是N。在另一个实施方案中，X是CH。
在另一个实施方案中，是选自下述的喹唑啉酮 2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
(diazepin)-1-基-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； N-叔-丁基-2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺； N-叔-丁基-2-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1，4-二氮杂环庚烷(diazepan)-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺； 2-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丙基乙酰胺； 2-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丙基乙酰胺； 2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[6-(二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-((S)-3-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[2-(3-氯苯基)-6-((S)-3-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-((S)-3-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-((R)-3-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[2-(3-氯苯基)-6-((R)-3-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-((R)-3-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(4-丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； N-叔-丁基-2-[6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺； 2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(4-丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； N-异丙基-2-[6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺； 2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[2-(3-氯-5-三氟甲基苯基)-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(1-环丙基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺； 2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-[4-(2-羟基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺； 2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(2-羟基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺； 2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-((S)-3-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-((R)-3-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺； 2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)乙酰胺； N-异丙基-2-(6-(4-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺； 2-(2-(3-氯苯基)-6-(4-环丙基甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丙基乙酰胺和 N-叔-丁基-2-(2-(3-氯苯基)-6-(4-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物通过有机化学领域公知的方法制备。例如，请参考J.March，‘Advanced Organic Chemistry’4th Edition，John Wiley and Sons。在合成顺序过程中，可能必须和/或需要保护任何所关注的分子上的敏感基团或反应基团。这借助于常规保护基，诸如那些在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，‘ProtectiveGroups in Organic Synthesis’2nd Edition，John Wiley and Sons，1991中所描述的保护基得以实现。所述保护基使用本领域公知的方法任选在随后的适宜步骤除去。
式I 式I的喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物，其中R4是下述基因
并且X是N(如下面的8所示)，该衍生物可通过在方案1中所示的一般三个步骤合成顺序中制备。首先，其中R4是OH或适合的反应基团诸如卤素(例如溴或碘)等的式2的邻氨基苯甲酸与式3的甘氨酰胺在适合的酰胺键偶联剂的存在下反应产生偶联产物4。这种偶联剂的一个实例是EDCI。所述偶联剂可单独加入或在添加剂，诸如HOBt的存在下加入到适合的惰性溶剂，诸如二氯甲烷或DMF中。所需的邻氨基苯甲酸2和甘氨酰胺3可商购或通过本领域公知的方法容易地制备。通式6的中间体喹唑啉酮可通过亚胺盐5在合适的溶剂，诸如乙醇中和升高的温度，诸如回流下缩合制得。其中R4是反应基，诸如三氟甲磺酸酯的中间体6可使用本领域公知的方法容易地从其中R4是OH的相应的中间体6中制备，例如三氟甲磺酸酯可通过三氟甲磺酸酸酐和吡啶处理醇6制备。然后，将其中R4是合适的反应基，诸如卤素(例如溴或碘)、三氟甲磺酸酯等的中间体喹唑啉酮6在合适的催化系统，诸如Pd2(dba)3和BINAP存在下，在本领域公知的条件下可经式7的二胺官能化以提供所需的产物8。所述式7的二胺可商购或它们可通过本领域公知的操作容易地制备。
方案1 另外，喹唑啉酮中间体6可通过中间体4与合适的醛、R2CHO的缩合，然后所得到的二氢喹唑啉酮中间体9与合适的氧化剂，诸如MnO2、DDQ或CuCl2的随后的氧化形成(方案2)。醛R2CHO可商购或它们可通过本领域公知的操作容易地制备。
方案2 酰胺中间体4可另外通过通式10的衣托酸酐与式3的甘氨酰胺在非质子极性溶剂，诸如乙腈中的反应制备。衣托酸酐10可商购或可通过合适的式2的邻氨基苯甲酸与羰基化试剂，诸如光气或三光气的反应容易地制备(方案3)。
方案3 式I的化合物，其中R4是下述基团
且X是N，该化合物还可如在方案4所示的从所需的氟-2-硝基苯甲酸11中在四个步骤中制备。所述氟-2-硝基苯甲酸衍生物可商购或可通过有机化学领域公知的操作制备。所述酸11可使用前述那些类似的操作(参考方案1)与式3的甘氨酰胺偶联产生酰胺12。又，该酰胺然后在升高的温度下和在合适的碱(例如，碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在惰性极性非质子溶剂，诸如DMF、DMSO或DMP中经胺7处理产生加合物13。胺7可商购或它们可通过本领域公知的操作容易地制备。然后，所述硝基使用本领域公知的方法，例如在氢气氛下和在合适的催化剂，诸如炭载钯的存在下被还原产生苯胺14。最后，所需的喹唑啉酮8可在14与式5的亚胺*盐酸盐反应时制备(如前所述-方案1)或在14与醛R2CHO反应，然后氧化时制备(如前所述-方案2)。
式I的化合物其中R4是下述基团
且X是N，该化合物可如方案5所示从所需的氟-2-硝基苯甲酸15在6个步骤中制备。所述氟-2-硝基苯甲酸衍生物11可商购或可使用有机化学领域公知的操作制备。所述酸11可使用前述那些类似的操作(参考方案1)，与合适保护的式16的甘氨酸，例如甘氨酸叔-丁酯或甘氨酸甲酯偶联产生酰胺15。合适保护的式16的甘氨酸可商购或使用有机化学领域公知的操作制备。又，酰胺15可在升高的温度下和在合适的碱(例如，碳酸钾或碳酸铯)存在下，在惰性极性、非质子溶剂诸如DMF、DMSO或DMP中经胺7处理产生加合物17。胺7可商购或它们可容易地通过有机化学领域公知的操作制备。然后，所述硝基使用本领域公知的方法，例如在氢气氛下和在合适的催化剂，诸如炭载钯的存在下被还原产生苯胺18。喹唑啉酮19可在18与式5的亚胺*盐酸盐反应时制备(如前所述-方案1)或在14与醛R2CHO反应，然后氧化时制备(如前所述-方案2)。使用有机化学领域公知的操作可容易地实现除去羧酸保护基，例如可在酸性条件，例如三氟乙酸下，在非质子溶剂，诸如DMF或DCM中除去叔-丁酯产生产生羧酸20。最后，所需的喹唑啉酮8可使用本领域公知的操作，例如合适的酰胺偶联剂通过羧酸20与胺21反应制备。这种偶联剂的一个实例是EDCI。所述偶联剂可单独加入或在添加剂，诸如HOBt的存在下加入到适合的惰性溶剂，诸如DMF或DCM中。
方案5 式I的化合物其中R4是下述基团
且X是CH(如下述29所示)，该化合物可通过如在方案6所示的一般六个步骤合成顺序中制备。首先，合适官能化的式22的2-卤代苯甲酸酯可在合适的Pd(II)催化剂(例如二醋酸钯)、三芳基膦配体(例如三(o-甲苯基)膦)和叔胺碱(例如三乙胺)的存在下，与合适官能化的式23的苯乙烯在非质子极性溶剂(例如乙腈)中反应产生偶联产物24。P表示合适的保护基，例如甲基。2-卤代苯甲酸22和苯乙烯23可商购或它们可通过本领域公知的操作容易地制备。然后，羧酸酯24可使用酸或碱在合适的溶剂，诸如乙醇中被水解为羧酸25。随后，所述羧酸中间体25使用钯(II)催化剂，例如双(乙腈)二氯化钯(II)和氧化剂，例如对苯醌在惰性溶剂，例如四氢呋喃中环化为异香豆素26。由此获得的异香豆素26可与甘氨酰胺3一起加热以提供异喹啉酮，该异喹啉酮随后脱保护产生异喹啉酮27。由此获得的游离醇27可使用本领域公知的操作，例如用三氟甲磺酸酸酐和吡啶处理醇27转化为相应的三氟甲磺酸酯。所述三氟甲磺酸酯28可与式7的二胺在合适的催化剂系统，诸如Pd2(dba)3和BINAP的存在下，在本领域公知的条件下反应产生所需的异喹诺酮29(方案6)。
方案6 式I的化合物其中R4是下述基团
且X是CH(如下述29所示)可另外通过在方案7中所示的一般五个步骤合成顺序中制备。首先，其中卤素可为例如氟的式30的4-卤代苯甲醛可在升高的温度下和在合适的碱(例如碳酸钾或碳酸铯)存在下与胺7在惰性极性、非质子溶剂诸如DMF、DMSO或DMP中反应产生醛31。所述醛31可与合适官能化的羧酸(32)、羧酸酯(33)或腈(34)反应生成羧酸35。当使用合适官能化的羧酸32或当分别使用羧酸酯33或腈34时在该羧酸酯或腈随后的水解后，所述羧酸35可直接形成。水解可使用有机化学领域公知的操作实现。随后，在升高的温度下经例如DPPA处理的加合物35可经Curtius反应产生异喹诺酮(isoquinolone)36。经合适保护的溴乙酸衍生物37(P表示合适的保护基，例如甲基)烷基化异喹诺酮36产生酯38。使用有机化学领域公知的操作水解所述酯38和使用本领域公知的方法与胺21的随后反应(如前所述-方案7)产生所需的异喹诺酮29。
方案7 式I的化合物其中R4是下述基团
且X是CH(如下述29所示)，可另外通过在方案8中所示的一般五个步骤合成顺序中制备。其中卤素可为例如氟的式39的3-卤代-6-甲基苯甲酸可在升高的温度下和在合适的碱存在下(例如碳酸钾)与式7的二胺在惰性极性、非质子溶剂诸如DMF、DMSO或DMP中反应产生羧酸40。所述羧酸40可使用有机化学领域公知的操作通过与甲胺反应转化为酰胺41，例如用亚硫酰氯或草酰氯转化为酰氯并且随后与甲胺反应。所述酰胺41可经合适的碱，例如LDA或BuLi处理，并且随后与适当取代的腈42在合适的溶剂中反应提供异喹诺酮36。异喹诺酮38可在36与合适保护的溴乙酸衍生物37在合适的碱诸如碳酸钾存在下，在惰性极性、非质子溶剂诸如DMF中反应时制备。P表示保护基例如甲基。然后，羧酸酯可使用酸或碱在合适的溶剂中水解为羧酸并且随后与胺21反应(如前所述-方案7)生成异喹诺酮29。
方案8 式I的化合物其中R4是下述基团
且X是CH(如下述29所示)，该化合物可另外通过在方案9中所示的一般五个步骤合成顺序中制备。其中卤素可为例如氯或溴的式39的3-卤代-6-甲基苯甲酸可使用有机化学领域公知的操作与甲胺反应提供酰胺43。例如酸39可通过例如与亚硫酰氯或草酰氯在升高的温度下反应转化为酰氯。然后，所述酰氯可经甲胺处理。所述酰胺43可与合适的碱例如LDA或BuLi在合适的溶剂诸如THF中反应并且随后经适当取代的式42的腈处理提供异喹诺酮44。异喹诺酮45可通过异喹诺酮44与溴乙酸酯衍生物37在合适的碱诸如碳酸钾存在下，在非质子极性溶剂诸如DMF中的烷基化制备。P是保护基例如甲基。使用有机化学领域公知的操作脱保护，然后与胺21反应可提供式46的异喹诺酮。式29的异喹诺酮可通过异喹诺酮46与式7的二胺在升高的温度下和在合适的催化剂系统，诸如[1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)存在下，在合适的溶剂中反应制备。
方案9 本领域的技术人员将很容易理解通式I的喹唑啉酮和异喹啉酮可使用上述一般操作和/或反应顺序以任何合适的次序制备。例如，虽然上面具体的方法描述了在利用形成的喹唑啉酮和异喹啉酮中间体进行合成之后引入R4基团，但是应该认识到在某些情况下可在形成喹唑啉酮和异喹啉酮环系统之前引入所述R4基团。
在本发明的保护范围之中还包括，例如因为构型异构或几何异构由喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物所形成的所有立体异构体形式。所述立体异构体形式为对映异构体、非对映异构体、顺式和反式同分异构体等。例如，在其中R1是2-甲基环丙胺的情况下，化合物作为一对对映异构体存在。在其中R4包含链烯片断的情况下，化合物的(Z)和(E)型立体异构体形式均有可能。在式I的喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物的个体对映异构体或其盐或溶剂化物的情况下，本发明包括前述的立体异构体，其基本上不含，即低于5％、优选低于2％和特别是低于1％的另一个对映异构体。任何比例的立体异构体的混合物，例如包含基本上等量的两个对映异构体的外消旋混合物也包括在本发明的范围之内。
对于手性化合物而言，用于不对称合成并由此获得纯立体异构体的方法是本领域公知的，例如使用手性诱导的合成、由手性中间体开始的合成、对映选择性酶转化、使用在手性介质上的色谱分离。所述方法在Chirality In Industry(edited by A.N.Collins，G.N.Sheldrake和J.Crosby，1992；John Wiley)中描述。同样，用于几何同分异构体合成的方法也是本领域公知的。
在本发明的保护范围之中还包括本发明化合物的所有同位素标记形式。例如，经2H、3H、11C、13C、14C、131I、125I、123I和18F同位素标记的化合物。所述标记化合物可在各种诊断方法中用作诊断工具、放射性示踪剂或监测剂以及用于体内受体成像。
作为游离碱形式的本发明的喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物从作为药学上可接受的盐的反应混合物中分离。这些盐还可通过有机酸或无机酸处理所述游离碱获得，所述有机酸或无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸，三氟乙酸、丙酸、羟乙酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸。
本发明的喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物还可以无定形形式存在。也可能为多结晶形式。所有这些物理形式均包括在本发明的范围之内。
在另一方面，本发明的喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物和它们药学上可接受的盐和溶剂化物在治疗中是有益的。因而，本发明的喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物可用于制备用于治疗或预防受HPA轴的活性的调节影响的疾病的药物。特别地，所述喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物用于制备用于治疗精神分裂症、焦虑症、热潮红、成瘾、神经性厌食、应激相关的障碍和阿尔茨海默痴呆的药物。
在另一方面，本发明的喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物可用于制备用于治疗或预防抑郁症的药物。本发明的化合物和它们药学上可接受的盐以及溶剂化物特别有益于治疗的抑郁状态是在Diagnostic andStatistical Manual of Mental disorders，Fourth Edition-TextRevised，American Psychiatric Association，Washington D.C.(2000)被分类为心境障碍的那些障碍，其包括情感发作、抑郁障碍、双相性障碍和其它心境障碍。
本发明还包括用于治疗患有或易于患有抑郁症或前述障碍之一的包括人类在内的哺乳动物的方法，该方法包括给予有效量的本发明的喹唑啉酮或异喹啉酮衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
需要达到治疗效果的本发明的喹唑啉酮或异喹啉酮衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(在本文也称作有效成分)的量当然要根据具体化合物、给药途径、接受者的年龄和症状以及待治疗的具体障碍或疾病而变化。
用于上述任一障碍的合适日剂量将为0.001-50mg/受试者(例如人类)的千克体重/天，优选为0.01-20mg/千克体重/天。所需剂量可以一天内在适当的时间段多次给予的亚剂量存在。
虽然有可能单独给予活性成分，但是其优选以药物制剂的形式存在。因此，本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包含本发明的喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂诸如在Gennaro et.al.，RemmingtonThe Science and Practice ofPharmacy，20th Edition，Lippincott，Williams and Wilkins，2000；请具体参考part 5pharmaceutical manufacturing中所描述的赋形剂。术语‘可接受的’指与所述组合物的其它的成分相容，并对其接受者无害。合适的赋形剂在例如Handbook of PharmaceuticalExcipients，2nd Edition；Editors A.Wade and P.J.Weller，AmericanPharmaceutical Association，Washington，The PharmaceuticalPress，London，1994中描述。组合物包括适合于经口给药、鼻内给药、局部给药(包括含服、舌下给药和经皮给药)、非肠道给药(包括皮下给药、静脉内给药和肌内给药)或直肠给药的那些。
本发明喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物可被压制成固体剂量单位，诸如片剂或被加工成胶囊或栓剂。借助于药学上适合的液体，所述化合物还可以溶液、悬浮液、乳液作为注射制剂施用，或作为喷雾剂，例如鼻内或口腔喷雾剂施用。为了制造剂量单位，例如片剂，预期使用常规添加剂诸如填充剂、着色剂、聚合物粘结剂等。一般而言，可使用任何药学上可接受的添加剂。本发明的化合物还适用于在即刻释放和/或缓慢释放的植入物、贴剂、凝胶或任何其它制剂中使用。
可制备为组合物并给药的合适的填充剂包括以合适剂量使用的乳糖、淀粉、纤维素和其衍生物等或其混合物。
下述实施例进一步阐述本发明化合物和它们的合成方法。在下述部分中，描述了本发明化合物的前体和普通中间体的合成。
操作I 中间体I.12-氨基-N-异丙基乙酰胺
a)(异丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲酸苄基酯
在0℃，向N-Cbz-甘氨酸(20.9g，100mmol)在THF(400mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(NMM)(12.1mL，110mmol)和氯甲酸异丁酯(13mL，100mmol)。将所得的混合物在0℃搅拌2min，然后加入异丙胺(9.4mL，110mmol)。反应混合物温热到室温且在该温度下搅拌16h。混合物通过CELITETM垫过滤并在真空下浓缩。粗制残渣溶解在乙酸乙酯(500mL)中并用1N HCl(aq.)(1x100mL)、饱和NaHCO3(aq.)(1x100mL)和盐水(1x100mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层、过滤并在真空下浓缩产生(异丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲酸苄基酯白色固体(24.5g，98mmol，98％)，该固体无需进一步纯化即可使用。
数据1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(m，5H)，5.78(br s，1H)，5.41(br s，1H)，5.15(s，2H)，4.07(七重峰，1H)，3.82(d，2H)，1.15(d，6H)ppm。
b)2-氨基-N-异丙基乙酰胺
在氢气氛下(50p.s.i.)，向(异丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲酸苄基酯(10g，40mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中加入10％Pd/C(425mg)并在Parr混合器中振动16h。反应混合物经CELITETM垫过滤并且在真空下除去溶剂。这产生的2-氨基-N-异丙基乙酰胺(中间体I.1)是澄清无色的油(5.1g，40mmol，100％)。
2-氨基-N-异丙基乙酰胺(中间体I.1)的数据1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05(br s，1H)，4.11(七重峰，1H)，3.33(s，2H)，1.48(br s，2H，胺NH2)，1.15(d，6H)ppm。
类似地制备的是 中间体I.22-氨基-N-叔-丁基乙酰胺 操作II 中间体II.13-氯苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐
通过曝气管向在冰浴冷却至0℃的3-氯苄腈(50g，363mmol)在无水乙醇(500mL)中的溶液中通HCl(g)气泡约20分钟，直到该溶液饱和。所得的反应溶液在室温下搅拌16h。在真空下除去挥发物，并且残渣经无水乙醚(～200mL)研磨。通过过滤收集白色固体并且在真空下干燥过夜，产生3-氯苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(中间体II.1)(80g，363mmol，100％)，该盐无需进一步纯化即可直接使用。
3-氯苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(中间体II.1)的数据1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.0-11.8(br s，1H)，8.22-8.17(t，1H)，8.10-8.04(dt，1H)，7.90-7.85(dt，1H)，7.71-7.64(t，1H)，4.66-4.50(q，2H)，1.55-1.40(t，3H)ppm。
类似地制备的是 中间体II.23-甲氧基苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐 中间体II.34-氟-3-甲氧基苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐 中间体II.43-氯-4-氟苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐 操作III 中间体III.11-氮杂环丁烷-3-基甲基哌啶
a)3-甲烷磺酰基氧基甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-羟基甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备参考Askew，B.，et al.，US20033225106)(0.3g，1.60mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入Et3N(1mL，7.17mmol)，然后加入甲基磺酰氯(0.5mL，6.46mmol)并且反应混合物在室温下搅拌1h。反应混合物在真空下浓缩，残渣溶解在DCM和有机相经饱和碳酸氢钠(aq.)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，并在真空下浓缩产生3-甲烷磺酰基氧基甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.36g，1.40mmol，85％)的油状物，该油状物无需进一步纯化即可在下一步中使用。
3-甲烷磺酰基氧基甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的数据1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.36(d，2H)，4.05(app t，2H)，3.72(dd，2H)，3.05(s，3H)，2.92(m，1H)，1.42(s，9H)ppm。
b)3-哌啶-1-基甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-甲烷磺酰基氧基甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.36g，1.40mmol)在甲苯(2mL)的悬浮液中加入哌啶(0.7mL，7.00mmol)并且所得到的混合物在密闭管中加热至110℃保持18h。该溶液在真空下浓缩，粗制残渣溶解在DCM中并且经0.5N KOH(aq.)(1X)和盐水(1X)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并在真空下浓缩。所得到的油状物通过在用MeOH∶DCM(1∶19，v/v)作为洗脱液的硅胶上色谱纯化，产生3-哌啶-1-基甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.70mmol，50％)的油状物。
3-哌啶-1-基甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的数据1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.04(app t，2H)，3.60(dd，2H)，2.91(br m，1H)，2.72(br m，2H)，2.48(br m，4H)，1.71(br m，4H)，1.49(br m，2H)，1.41(s，9H)ppm。
c)1-氮杂环丁烷-3-基甲基哌啶
3-哌啶-1-基甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.70mmol)经TFA∶DCM(1∶1v/v，5mL)的溶液处理并且所得到的溶液在室温下搅拌1h。所述溶液在真空下浓缩，产生1-氮杂环丁烷-3-基甲基哌啶(中间体III.1)(190mg，0.70mmol，100％)的三氟乙酸盐，该盐无需进一步纯化即可使用。
1-氮杂环丁烷-3-基甲基哌啶(中间体III.1)三氟乙酸盐的数据MS(ESI)m/z155([M+H]+)。
类似地制备的是 中间体III.21-吡咯烷-3-基甲基哌啶(获自可商购的3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯，Pharmacore) 中间体III.31-哌啶-3-基甲基哌啶(获自可商购的3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯，Pharmacore) 中间体III.4(R)-1-哌啶-3-基甲基哌啶(获自可商购的(R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯，Astatech) 中间体III.5(S)-1-哌啶-3-基甲基哌啶(获自可商购的(S)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯，Astatech) 中间体III.64-哌啶-3-基甲基吗啉(获自可商购的3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯，Pharmacore) 中间体III.7N，N-二甲基哌啶-3-基甲胺(获自可商购的3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯，Pharmacore) 中间体III.81-(2-氮杂环丁烷-3-基乙基)哌啶(获自3-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯(根据Duggan，M.E.，et al.，US 5281585制备) 操作IV 中间体IV.15-氟-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-2-硝基苯甲酰胺
向5-氟-2-硝基苯甲酸(370mg，2.0mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(330mg，2.4mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(460mg，2.4mmol)和2-氨基-N-异丙基乙酰胺(中间体I.1)(230mg，2.0mmol)。所得到的混合物在室温下搅拌18h。所述反应混合物在真空下浓缩，粗制黄色残渣溶解在EtOAc(20mL)中并且经稀HCl(aq.)(3X5mL)，饱和NaHCO3(aq.)(3X5mL)和盐水(1X5mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，在真空下浓缩并通过在用MeOH∶DCM(1∶19，v/v)作为洗脱液的硅胶上色谱纯化，产生5-氟-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-2-硝基苯甲酰胺(中间体IV.1)(400mg，1.4mmol，70％)黄色的固体。
5-氟-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-2-硝基苯甲酰胺(中间体IV.1)的数据1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(dd，1H)，7.2-7.3(m，2H)，6.94(br s，1H)，6.18(br d，1H)，4.07(s，2H)，4.06(七重峰，1H)，1.19(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z283([M+H]+)。
类似地制备的是 中间体IV.2N-(叔-丁基氨基甲酰基甲基)5-氟-2-硝基苯甲酰胺(来自中间体I.2) 中间体IV.3(5-氟-2-硝基苯甲酰基氨基)乙酸叔丁酯(来自甘氨酸叔-丁酯) 操作V 中间体V.12-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(4-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰胺
a)N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(4-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-硝基苯甲酰胺
在氩气氛下，5-氟-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-2-硝基苯甲酰胺(中间体IV.1)(400mg，1.4mmol)、1-甲基高哌嗪(0.20mL，1.6mmol)和碳酸钾(1g)在乙腈(20mL)中的混合物在回流温度加热16h。所述混合物冷却、过滤、残渣经DCM(2X1mL)洗涤并且挥发物在减压下蒸发。红色残渣溶解在DCM(15mL)中，经1N NaOH(aq.)(2X5mL)和盐水(1X5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩，产生N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(4-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(510mg，1.4mmol，100％)橘红色的固体。该固体无需进一步纯化，即可在下一步中使用。
N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(4-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-硝基苯甲酰胺的数据MS(ESI)m/z378([M+H]+)。
b)2-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(4-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰胺
N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(4-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(510mg，1.4mmol)和10％Pd/C(60mg)在MeOH(30mL)中的混合物在50psi H2(g)下，在Parr混合器中振动5h。所述混合物经硅藻土垫过滤并且在真空下除去溶剂，产生2-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(4-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰胺(中间体V.1)(470mg，1.4mmol，100％)褐绿色的玻璃。
2-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(4-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰胺(中间体V.1)的数据1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38(br s，1H)，6.6-6.8(m，3H)，6.22(br d，1H)，4.36(br s，2H，NH2)，4.0-4.2(m，3H)，3.47-3.51(m，2H)，3.39(t，2H)，2.72(dd，2H)，2.60(dd，2H)，2.38(s，3H)，2.00(m，2H)，1.16(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z348([M+H]+)。
类似地制备的是 中间体V.24-{4-氨基-3-[(异丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]苯基}全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(来自中间体IV.1) 中间体V.34-{4-氨基-3-[(异丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(来自中间体IV.1) 中间体V.42-氨基-5-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1) 中间体V.52-氨基-5-(3-二甲基氨基甲基哌啶-1-基)-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1和中间体III.7) 中间体V.62-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1) 中间体V.72-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-((S)-3-哌啶-1-基甲基哌啶-1-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1和中间体III.5) 中间体V.82-氨基-5-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1) 中间体V.92-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-((R)-3-哌啶-1-基甲基哌啶-1-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1和中间体III.4) 中间体V.102-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(3-哌啶-1-基甲基哌啶-1-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1和中间体III.3) 中间体V.112-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(3-哌啶-1-基甲基-氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1和中间体III.1) 中间体V.122-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(4-苯基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1) 中间体V.132-氨基-N-(叔-丁基氨基甲酰基甲基)-5-(4-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.2) 中间体V.142-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(3-哌啶-1-基甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1和中间体III.2) 中间体V.152-氨基-5-[1，4′]二哌啶基-1′-基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1) 中间体V.162-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-[3-(2-哌啶-1-基乙基)氮杂环丁烷-1-基]苯甲酰胺(来自中间体IV.1和中间体III.8) 中间体V.172-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(3-吗啉-4-基甲基哌啶-1-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1和中间体III.6) 中间体V.182-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1) 中间体V.192-氨基-5-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1) 中间体V.202-氨基-5-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1) 中间体V.21[2-氨基-5-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯甲酰基氨基]乙酸叔丁酯(来自中间体IV.3) 中间体V.222-氨基-5-[4-(2-羟基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1) 中间体V.232-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1) 中间体V.242-氨基-5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1) 中间体V.252-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1) 中间体V.262-氨基-5-(3-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1和中间体X.1) 中间体V.272-氨基-5-(3-氟甲基哌嗪-1-基)-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1和中间体XII.1) 中间体V.282-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1) 中间体V.292-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(5-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1和中间体XI.1) 中间体V.30[2-氨基-5-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰基氨基]乙酸叔丁酯(来自中间体IV.3) 中间体V.312-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1) 中间体V.322-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(3-丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1和中间体X.3) 中间体V.332-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-[3-(2-甲烷磺酰基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]苯甲酰胺(来自中间体IV.1和中间体X.4) 中间体V.342-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-((S)-3-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1和中间体X.5) 中间体V.352-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-((R)-3-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1和中间体X.6) 中间体V.362-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-((R)-3-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1) 中间体V.372-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-((S)-3-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1) 中间体V.384-{4-氨基-3-[(叔-丁基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]苯基}全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(来自中间体IV.2) 中间体V.39[2-氨基-5-(6，6-二甲基-3-丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰基氨基]乙酸叔丁酯(来自中间体IV.3和中间体X.9) 中间体V.40[2-氨基-5-((S)-3-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰基氨基]乙酸叔丁酯(来自中间体IV.3和中间体X.11) 中间体V.41{2-氨基-5-[4-(2-羟基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]苯甲酰基氨基}乙酸叔丁酯(来自中间体IV.3) 中间体V.42(S)-4-{4-氨基-3-[(异丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]苯基}-2-异丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(来自中间体IV.1) 中间体V.43[2-氨基-5-(6，6-二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰基氨基]乙酸叔丁酯(来自中间体IV.3和中间体X.10) 中间体V.44[2-氨基-5-(3，6，6-三甲基全氢-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰基氨基]乙酸叔丁酯(来自中间体IV.3和中间体X.7) 中间体V.45[2-氨基-5-(3-乙基-6，6-二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰基氨基]乙酸叔丁酯(来自中间体IV.3和中间体X.8) 中间体V.462-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1) 中间体V.472-氨基-5-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1) 中间体V.482-氨基-5-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(来自中间体IV.1) 中间体V.492-氨基-N-(叔-丁基氨基甲酰基甲基)-5-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰胺(来自中间体IV.2) 中间体V.50[2-氨基-5-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基氨基]乙酸叔丁酯(来自中间体IV.3) 中间体V.51[2-氨基-5-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)苯甲酰基氨基]乙酸叔丁酯(来自中间体IV.3) 中间体V.52[2-氨基-5-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰基氨基]乙酸叔丁酯(来自中间体IV.3) 中间体V.534-{4-氨基-3-[(异丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]苯基}-2-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯
a)N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(3-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-硝基苯甲酰胺
在室温下，5-氟-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-2-硝基苯甲酰胺(中间体IV.1)(150mg，0.530mmol)、2-甲基全氢化-1，4-二氮杂
(中间体X.2)(61mg，0.530mmol)和碳酸钾(220mg，1.589mmol)在乙腈(3mL)中搅拌48h，然后在50-60℃加热2h。反应混合物通过硅塞过滤，在减压下蒸发溶剂并且粗制品通过在用DCM到DCM∶MeOH(4∶1，v/v)的梯度作为洗脱液的硅胶上色谱纯化。这产生N-异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(3-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(72mg，0.191mmol，36％)。
N-异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(3-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-硝基苯甲酰胺的数据MS(ESI)m/z379([M+H]+)。
b)4-{3-[(异丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-4-硝基苯基}-2-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(3-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(72mg，0.191mmol)和二碳酸二叔丁酯(42mg，0.191mmol)在DCM(5mL)中搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，产生粗制4-{3-[(异丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-4-硝基苯基}-2-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.209mmol，100％)，该酯可直接在下一步中使用。
c)4-{4-氨基-3-[(异丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]苯基}-2-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯
在室温下4bar H2(g)下，将4-{3-[(异丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-4-硝基苯基}-2-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.209mmol)和10％Pd/C(10mg，0.209mmol)在MeOH(5mL)中搅拌过夜。所述混合物经硅藻土垫过滤并且在真空下除去溶剂，产生4-{4-氨基-3-[(异丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]苯基}-2-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(中间体V.53)(94mg，0.210mmol，100％)，该酯可无需纯化直接使用。
类似地的制备是 中间体V.544-{4-氨基-3-[(异丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]苯基}-6，6-二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(来自中间体IV.1和中间体X.10) 中间体V.554-{4-氨基-3-[(异丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]苯基}-6-氟全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(来自中间体IV.1和XII.2) 操作VI 中间体VI.12-[6-溴-2-(3-氯苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-叔-丁基乙酰胺
a)2-氨基-5-溴-N-(叔-丁基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺
在室温下，5-溴衣托酸酐(1.2g，5.0mmol)和2-氨基-N-叔-丁基乙酰胺(中间体I.2)(0.78g，6.0mmol)在乙腈(8mL)中的悬浮液搅拌20h。过滤白色悬浮液，并且白色沉淀经冷EtOH洗涤，产生2-氨基-5-溴-N-(叔-丁基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(1.06g，3.22mmol，65％)。
2-氨基-5-溴-N-(叔-丁基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺的数据1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.44(t，1H)，7.68(d，1H)，7.49(s，1H)，7.27(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.56(br s，1H)，3.73(d，1H)，3.33(br s，2H)，1.26(s，9H)ppm；MS(ESI)m/z328/330([M+H]+)。
b)2-[6-溴-2-(3-氯苯基)-4-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-叔-丁基乙酰胺
在20mL的带盖的闪烁小瓶中，2-氨基-5-溴-N-(叔-丁基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(0.65g，2.0mmol)、3-氯苯甲醛(0.27mL，2.4mmol)和催化性冰醋酸(2滴)在无水乙醇(10mL)中的溶液在85℃搅拌加热16h。所得到的白色悬浮液冷却至室温，通过抽滤收集白色固体并且经冷EtOH洗涤，产生2-[6-溴-2-(3-氯苯基)-4-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-叔-丁基乙酰胺(0.53g，1.21mmol，58％)。
2-[6-溴-2-(3-氯苯基)-4-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-叔-丁基乙酰胺的数据MS(ESI)m/z450/452([M+H]+)。
c)2-(6-溴-2-(3-氯苯基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔-丁基乙酰胺
在20mL的带盖的闪烁小瓶中，2-[6-溴-2-(3-氯苯基)-4-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-叔-丁基乙酰胺(0.51g，1.13mmol)和二氧化锰(IV)(0.44g，5.10mmol)在氯仿(10mL)中的混合物在70℃加热3h。黑色悬浮液冷却至室温、经硅藻土垫过滤并在真空下浓缩，提供2-[6-溴-2-(3-氯苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-叔-丁基乙酰胺(中间体VI.1)(0.51g，1.13mmol，100％)白色的固体。
2-[6-溴-2-(3-氯苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-叔-丁基乙酰胺(中间体VI.1)的数据1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.44(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.65-7.54(m，2H)，7.53-7.4(m，3H)，5.47(s，1H)，4.46(s，2H)，1.34(s，9H)ppm；MS(ESI)m/z448/450([M+H]+)。
操作VII 中间体VII.14-[3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯
4-{4-氨基-3-[(异丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]苯基}全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(中间体V.2)(300mg，0.69mmol)和3-甲氧基苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(中间体II.2)(298mg，1.38mmol)在EtOH(6mL)中的混合物在回流温度下加热16h。反应混合物冷却、过滤并且滤液在真空下浓缩。粗制残渣通过制备型HPLC纯化，产生4-[3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(中间体VII.1)(50mg，0.09mmol，13％)。
类似地制备的是 中间体VII.24-[2-(3-氯苯基)-3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(来自中间体V.2和II.1) 中间体VII.34-[2-(3-氯苯基)-3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(来自中间体V.3和II.1) 中间体VII.44-[3-(叔-丁基氨基甲酰基甲基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(来自中间体V.38和II.4) 中间体VII.54-[3-(叔-丁基氨基甲酰基甲基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(来自中间体V.38和II.3) 中间体VII.64-[2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(来自中间体V.2和II.4) 中间体VII.74-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(来自中间体V.2和II.3) 中间体VII.8[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸叔丁酯(来自中间体V.30和II.4) 中间体VII.9{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-[4-(2-羟基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}乙酸叔丁酯(来自中间体V.41和II.3) 中间体VII.104-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]-6，6-二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(来自中间体V.54和II.3) 中间体VII.114-[2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]-6，6-二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(来自中间体V.54和II.2) 中间体VII.12[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3，6，6-三甲基全氢-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酸叔丁酯
[2-氨基-5-(3，6，6-三甲基全氢-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰基氨基]乙酸叔丁酯(中间体V.44)(1.00g，2.56mmol)、4-氟-3-甲氧基苯甲醛(414mg，2.69mmol)、乙醇(20mL)和乙酸(3滴)在回流温度下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂。粗制反应混合物通过含有经2NNH3/MeOH洗脱的产物的SCX纯化。在减压下蒸发溶剂并且所述产物溶解在甲苯(10mL)和水(10mL)中。加入六氰高铁酸钾(III)(8.43g，25.6mmol)并且反应混合物剧烈搅拌过夜。然后，该反应通过加入甲醇(300mL)淬灭，该混合物经硅藻土垫过滤并且块状物经甲醇(200mL)进一步洗涤。滤液蒸发至干燥并通过在用DCM到DCM∶MeOH(3∶1，v/v)的梯度作为洗脱液的硅胶上色谱纯化，产生[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3，6，6-三甲基全氢-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酸叔丁酯(中间体VII.12)(160mg，0.305mmol，12％)。
中间体VII.13[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸叔丁酯(来自中间体V.51) 中间体VII.14[6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸叔丁酯(来自中间体V.51) 中间体VII.15[6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸叔丁酯(来自中间体V.51) 中间体VII.16[6-(3-乙基-6，6-二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸叔丁酯(来自中间体V.45) 中间体VII.17[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸叔丁酯(来自中间体V.50) 中间体VII.184-[2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]-2-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯
4-{4-氨基-3-[(异丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]苯基}-2-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(中间体V.53)(94mg，0.201mmol)、3-氯-4-氟苯甲醛(40mg，0.252mmol)和乙酸(3μL，催化性的)溶解在装有乙醇(3mL)的微波小瓶中，并且该小瓶是密封的。反应混合物在90℃搅拌16h。反应混合物蒸发至干燥，并且粗制物质溶解在DCM(3mL)中并加入二氧化锰(80mg，0.840mmol)。反应混合物在60℃在密闭小瓶中搅拌3h。TLC显示反应不完全，因此加入另外的二氧化锰(80mg，0.840mmol)并且反应混合物在60℃再加热2h。在减压下蒸发溶剂并且粗制品通过在用DCM∶MeOH(9∶1，v/v)作为洗脱液的硅胶上纯化。这产生4-[2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]-2-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(中间体VII.18)(65mg，0.111mmol，53％)。
4-[2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]-2-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(中间体VII.18)的数据MS(ESI)m/z586/588([M+H]+)。
中间体VII.19(S)-4-[2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基]-2-异丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(来自中间体V.42) 中间体VII.20[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸叔丁酯(来自中间体V.21) 中间体VII.21[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸叔丁酯(来自中间体V.52) 中间体VII.22[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸叔丁酯(来自中间体V.43) 中间体VII.23[2-(3-氯苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸叔丁酯(来自中间体V.52) 中间体VII.24[6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸叔丁酯(来自中间体V.30) 中间体VII.25[6-(6，6-二甲基-3-丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸叔丁酯(来自中间体V.39) 中间体VII.26[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-((S)-3-异丙基-6，6-二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸叔丁酯(来自中间体V.40) 中间体VII.274-[2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]-6-氟全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(来自中间体V.55) 中间体VII.284-[2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(来自中间体V.3) 操作VIII 中间体VIII.14-[3-(叔-丁基氨基甲酰基甲基)-2-(3-氯苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯
在氩气氛下，外消旋-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘基(5mg，0.009mmol)和无水甲苯(0.5mL)在微波小瓶中在80℃搅拌加热，直到获得均匀的乳状溶液(～5min)。所述溶液冷却至室温并加入醋酸钯(II)(2mg，0.006mmol)。在室温下搅拌2min后，向红色溶液加入2-[6-溴-2-(3-氯苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-叔-丁基乙酰胺(中间体VI.1)(67mg，0.15mmol)、1-高哌嗪甲酸叔-丁基酯(35μL，0.18mmol)和新鲜研细的碳酸铯(68mg，0.21mmol)。加入无水二噁烷(0.2mL)以将固体漂洗到小瓶的一侧。小瓶盖紧，并且在120℃的微波中加热40min。反应混合物经DCM(3mL)稀释、过滤并且滤液在真空下浓缩。该粗制品通过制备型TLC在含己烷∶EtOAc∶CH2Cl2(1∶1∶1，v/v)作为洗脱液的硅胶上纯化，产生黄色4-[3-(叔-丁基氨基甲酰基甲基)-2-(3-氯苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(中间体VIII.1)(38.9mg，0.07mmol，46％)固体。
4-[3-(叔-丁基氨基甲酰基甲基)-2-(3-氯苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(中间体VIII.1)的数据1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.7-7.4(m，6H)，7.3-7.2(m，1H)，5.70(s，1H)，4.43(s，2H)，3.7-3.6(m，6H)，3.3-3.2(m，2H)，2.02(m，2H)，1.33(s，18H)ppm；MS(ESI)m/z568/570([M+H]+)。
操作IX 中间体IX.1[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3，6，6-三甲基全氢-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酸
[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3，6，6-三甲基全氢-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酸叔丁酯(中间体VII.12)(160mg，0.305mmol)溶解在DCM(10mL)中并加入TFA(3mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。粗制反应混合物直接倾泻在SCX柱上，该柱经MeOH洗涤并且产物经2N NH3/MeOH洗脱。在减压下除去溶剂，产生[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3，6，6-三甲基全氢-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酸(中间体IX.1)，其无需进一步纯化即可使用。
[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3，6，6-三甲基全氢-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酸(中间体IX.1)的数据MS(ESI)m/z469([M+H]+)。
类似地制备的是 中间体IX.2[6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸(来自中间体VII.14) 中间体IX.3[6-(3-乙基-6，6-二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸(来自中间体VII.16) 中间体IX.4[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸(来自中间体VII.22) 中间体IX.5[6-(6，6-二甲基-3-丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸(来自中间体VII.25) 中间体IX.6[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-((S)-3-异丙基-6，6-二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸(来自中间体VII.26) 中间体IX.7[6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸(来自中间体VII.15) 中间体IX.8[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸(来自中间体VII.17) 中间体IX.9[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸(来自中间体VII.20) 中间体IX.10[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸(来自中间体VII.21) 中间体IX.11[6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸(来自中间体VII.24) 中间体IX.12[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸(来自中间体VII.8) 中间体IX.13{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-[4-(2-羟基乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}乙酸(来自中间体VII.9) 中间体IX.14[2-(3-氯苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸(来自中间体VII.23) 中间体IX.15[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸(来自中间体VII.13) 操作X 中间体X.12-乙基全氢化-1，4-二氮杂
a)[3-(2-溴丁酰氨基)丙基]氨基甲酸叔-丁酯
向3-氨基丙基氨基甲酸叔-丁酯(750mg，4.30mmol)、2-溴丁酸(791mg，0.51mL，4.73mmol)和三乙胺(1.31g，1.82mL，12.91mmol)在DCM(5mL)中的冷却溶液中加入1-丙烷膦酸环酸酐(1-Propanephosphonic acid cyclic anyhydride)(4.11g，3.84mL，6.46mmol)。反应混合物在室温下搅拌2h，然后加入Na2CO3(aq.)。该混合物搅拌30min，然后分离有机层。在减压下蒸发溶剂并且粗制品通过在用DCM∶MeOH(9∶1，v/v)作为洗脱液的硅胶上色谱纯化。这产生[3-(2-溴丁酰氨基)丙基]氨基甲酸叔-丁酯(1.41g，4.36mmol，100％)。
b)N-(3-氨基丙基)-2-溴丁酰胺三氟乙酸盐
[3-(2-溴丁酰氨基)丙基]氨基甲酸叔-丁酯(1.41g，4.36mmol)经TFA∶DCM(1∶1(v/v)，20mL)处理并且该溶液在室温下搅拌3h。在真空下除去挥发物并且分离作为三氟乙酸盐的粗制品并在下一步直接使用。
c)3-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-2-酮
将N-(3-氨基丙基)-2-溴丁酰胺三氟乙酸盐(1.8g，5.33mmol)，K2CO3(2.94g，21.33mmol)和乙腈(30mL)合并并在140℃的微波中搅拌3500秒。分析显示存在大量的原料，因此反应混合物在140℃再经过2000秒的处理。反应混合物经DCM(50mL)稀释并且经硅藻土过滤。在减压下蒸发溶剂并通过在用DCM到DCM∶MeOH(3∶1，v/v)的梯度作为洗脱液的硅胶上色谱纯化。这产生3-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-2-酮(540mg，3.80mmol，71％)。
d)2-乙基全氢化-1，4-二氮杂
氢化铝锂(475mg，12.49mmol)分批加入到3-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-2-酮(740mg，5.20mmol)在THF(10mL)的搅拌溶液中。在所产生的泡腾现象减退后，反应混合物在50-60℃加热3h。冷却反应混合物并通过缓慢加入水和10％NaOH(aq.)使其淬灭。反应混合物经乙醚(20mL)稀释并经硅藻土过滤。过滤的块状物经THF(50mL)、乙醚(50mL)、THF(50mL)和乙醚(50mL)彻底洗涤。在减压下蒸发产生2-乙基全氢化-1，4-二氮杂
(中间体X.1)(615mg，5.20mmol)，92％)。
类似地制备的是 中间体X.22-甲基全氢化-1，4-二氮杂
中间体X.32-丙基全氢化-1，4-二氮杂
中间体X.42-(2-甲烷磺酰基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
中间体X.5(S)-2-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
中间体X.6(R)-2-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
中间体X.72，6，6-三甲基全氢-1，4-二氮杂
中间体X.82-乙基-6，6-二甲基全氢化-1，4-二氮杂
中间体X.96，6-二甲基-2-丙基全氢化-1，4-二氮杂
中间体X.106，6-二甲基全氢化-1，4-二氮杂
中间体X.116，6-二甲基-(S)-2-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
操作XI 中间体XI.15-甲基-1，4-二氮杂环庚烷
a)7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮
在室温下，乙烷-1，2-二胺(1.35g，22.44mmol)和2-丁烯酸(E)-乙酯(2.56g，22.44mmol)在MeOH(22mL)中搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂并且粗制品通过在用DCM到DCM∶2M NH3/MeOH(4∶1，v/v)的梯度作为洗脱液的硅胶上色谱纯化。这产生所需产物和非环化物质的混合物。所述混合物经MeOH(4mL)稀释并在150℃的微波中加热10min，然后在160℃加热10min。加入碳酸氢钠(100mg)，并且该反应混合物在室温下搅拌48h。过滤反应混合物，在减压下蒸发溶剂并且粗制品通过在用DCM到DCM∶2M NH3/MeOH(4∶1，v/v)的梯度作为洗脱液的硅胶上色谱纯化，产生7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮(310mg，2.42mmol，11％)。
b)5-甲基-1，4-二氮杂环庚烷
与中间体X.1步骤d)类似的操作从7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮(356mg，2.75mmol)和氢化铝锂(1M在THF中)(249mg，6.56mL，6.56mmol)中产生5-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(中间体XI.1)(235mg，2.06mmol，74％)。
操作XII 中间体XII.12-氟甲基哌嗪
a)1，4-二苄基哌嗪-2-甲酸乙酯
向N，N-二苄基乙二胺(980μL，4.10mmol)和三乙胺(1.03mL，7.38mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中逐滴加入2-溴丙酸乙酯(601μL，4.14mmol)在甲苯(15mL)中的溶液。所述反应混合物在80℃搅拌72h。所述反应混合物经硅藻土垫过滤并且在减压下蒸发溶剂，产生黄色的1，4-二苄基哌嗪-2-甲酸乙酯(1.33g，3.93mmol，96％)油状物。
1，4-二苄基哌嗪-2-甲酸乙酯的数据MS(ESI)m/z339([M+H]+)。
b)(1，4-二苄基哌嗪-2-基)甲醇
在氮气氛下，将氢化铝锂(1M在THF中)(4mL，3.93mmol)加入到冷却至-78℃的1，4-二苄基哌嗪-2-甲酸乙酯(1.33g，3.93mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中。在45min的时间段，加入水(145μL)、NaOH(aq.)(10wt％，145μL)和水(450μL)。所述反应混合物经硅藻土过滤并且在减压下蒸发溶剂，产生浅黄色的(1，4-二苄基哌嗪-2-基)甲醇(1.16g，3.93mmol，100％)油状物。
(1，4-二苄基哌嗪-2-基)甲醇MS(ESI)m/z的数据298([M+H]+)。
c)1，4-二苄基-2-氟甲基哌嗪
将在DCM(50mL)中的(1，4-二苄基哌嗪-2-基)甲醇(15g，50.5mmol)逐滴加入到冷却至-78℃的DAST(7.42mL，60.6mmol)在DCM(150mL)中的搅拌溶液中。所述反应混合物维持在-30℃以下24h，然后温热至室温并再搅拌20h。所述反应通过加入水(100mL)淬灭。分离有机相，水性液经NaOH(aq.)碱化至pH 10并经DCM(3X75mL)萃取。合并的有机物经水(2X100mL)、盐水(2X100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。所得的油状物通过在含EtOAc∶庚烷(1∶9，v/v)作为洗脱液的硅胶上色谱纯化，产生1，4-二苄基-2-氟甲基哌嗪(6.0g，20.1mmol，40％)。还分离反应的双产物(biproduct)，1，4-二苄基-6-氟全氢化-1，4-二氮杂
(1.0g，3.35mmol，7％)。
d)2-氟甲基哌嗪
炭载钯(10wt％)(400mg)作为在MeOH中的浆料加入到1，4-二苄基-2-氟甲基哌嗪(400mg，1.34mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中。该混合物在5bar压力下经过H2(g)处理18h。反应混合物经硅藻土过滤并且在减压下蒸发溶剂。这产生浅黄色的2-氟甲基哌嗪(中间体XII.1)(136mg，1.14mmol，86％)油状物。
中间体XII.26-氟全氢化-1，4-二氮杂
以同样的方式从1，4-二苄基-6-氟-全氢化-1，4-二氮杂
(在合成中间体XII.1中作为副产品分离)中制备。
根据本发明的合成实施例 实施例1aN-叔-丁基-2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
4-[3-(叔-丁基氨基甲酰基甲基)-2-(3-氯苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(中间体VIII.1)(38.9mg，0.068mmol)经TFA∶DCM(1∶1(v/v)，1mL)处理并且该溶液在室温下搅拌40min。在真空下除去挥发物并且残渣在DCM和1M NaOH(aq.)之间分配。干燥(Na2SO4)有机物并在真空下浓缩，产生N-叔-丁基-2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例1a)的三氟乙酸盐(27mg，0.046mmol，68％)。
N-叔-丁基-2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例1a))三氟乙酸盐的数据1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6-7.4(m，6H)，7.21(dd，1H)，5.65(s，1H)，4.44(s，2H)，3.7-3.6(m，4H)，3.09(t，2H)，2.85(t，2H)，2.47(br s，1H)，1.98(m，2H)，1.34(s，9H)ppm；MS(ESI)m/z468/470([M+H]+)。
下述化合物以同样的方式由中间体VII或VIII制备 实施例1b2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z454/456([M+H]+)(来自中间体VII.2) 实施例1cN-叔-丁基-2-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
MS(ESI)m/z486/488([M+H]+)(来自中间体VII.4) 实施例1d2-(6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-叔-丁基乙酰胺
MS(ESI)m/z482([M+H]+)(来自中间体VII.5) 实施例1e2-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z472([M+H]+)(来自中间体VII.6) 实施例1f(S)-2-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z500/502([M+H]+)(来自中间体VII.19) 实施例1g2-(2-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-6-(哌嗪-1-基)喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z458/460([M+H]+)(来自中间体VII.28) 实施例1h2-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z486([M+H]+)(来自中间体VII.18) 实施例1i2-(6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z468([M+H]+)(来自中间体VII.7) 实施例1j2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(6-氟全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z490/492([M+H]+)(来自中间体VII.27)。
实施例1k2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z500/502([M+H]+)(来自中间体VII.11)。
实施例1l2-[6-(二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z596([M+H]+)(来自中间体VII.10)。
实施例2aN-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
4-[3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(中间体VII.1)(50mg，0.091mmol)经4N HCl/MeOH(10mL)处理并且所得的溶液在室温下搅拌2h。反应混合物在真空下浓缩，产生N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例2a)(40mg，0.091mmol，100％)的盐酸盐。
N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例2a)(实施例2a)盐酸盐的数据MS(ESI)m/z450([M+H]+) 下述化合物以同样的方式由中间体VII制备 实施例2bN-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z436([M+H]+)(来自中间体VII.3) 实施例3aN-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
向2-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(4-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰胺(中间体V.1)(1.4g，4.1mmol)在无水乙醇(70mL)中的溶液中加入3-甲氧基苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(中间体II.2)(1.8g，8.3mmol)。所得的混合物在回流温度下加热20h。反应混合物在真空下浓缩，黑色残渣溶解在DCM(70mL)中并经1N HCl(aq.)(3X20mL)洗涤。水相经洗涤EtOAc(20mL)洗涤，经4N NaOH(aq.)碱化至pH≈10-11，并且所得的浅绿色沉淀通过抽滤收集。所述粗制品通过在用MeOH∶DCM(1∶19至3∶7，v/v)的梯度作为洗脱液的硅胶上色谱纯化，产生灰白色固体的产物(0.60g，1.3mmol，32％)。从EtOAc∶DCM中重结晶产生白色纯N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例3a)(0.35g，0.76mmol，18％)的固体。
N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例3a)的数据1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(d，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.16-7.23(m，3H)，7.0(dd，1H)，5.71(br d，1H，酰胺N-H)，4.49(s，2H)，4.08(m，1H)，3.82(s，3H)，3.68(dd，2H)，3.61(t，2H)，2.76(m，2H)，2.57(m，2H)，2.39(s，3H)，2.06(m，2H)，1.15(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z46([M+H]+)，949([M+Na]+)；M.p.204℃(分解)。
下述化合物以同样的方式从中间体V和II中制备 实施例3b2-[6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z464([M+H]+)(来自中间体V.4和中间体II.2) 实施例3c2-[6-(3-二甲基氨基甲基-哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z492([M+H]+)(来自中间体V.5和中间体II.2) 实施例3dN-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z450([M+H]+)(来自中间体V.6和中间体II.2) 实施例3eN-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-((S)-3-哌啶-1-基甲基哌啶-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]
MS(ESI)m/z532([M+H]+)(来自中间体V.7和中间体II.2) 实施例3fN-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-((R)-3-哌啶-1-基甲基哌啶-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z532([M+H]+)(来自中间体V.9和中间体II.2) 实施例3gN-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基甲基哌啶-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z532([M+H]+)(来自中间体V.10和中间体II.2) 实施例3hN-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(4-苯基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z526([M+H]+)(来自中间体V.12和中间体II.2) 实施例3iN-叔-丁基-2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z482/484([M+H]+)(来自中间体V.13和中间体II.1) 实施例3j2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z468/470([M+H]+)(来自中间体V.1和中间体II.1) 实施例3k2-[6-[1，4′]双哌啶基-1′-基-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z518([M+H]+)(来自中间体V.15和中间体II.2) 实施例3lN-异丙基-2-{2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-[3-(2-哌啶-1-基乙基)氮杂环丁烷-1-基]-4H-喹唑啉-3-基}乙酰胺
MS(ESI)m/z518([M+H]+)(来自中间体V.16和中间体II.2) 实施例3mN-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-6-(3-吗啉-4-基甲基哌啶-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z534([M+H]+)(来自中间体V.17和中间体II.2) 实施例3nN-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基甲基吡咯烷-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z518([M+H]+)(来自中间体V.14和中间体II.2) 实施例3oN-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基甲基氮杂环丁烷-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z504([M+H]+)(来自中间体V.11和中间体II.2) 实施例3p2-[6-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z478([M+H]+)(来自中间体V.8和中间体II.2) 实施例3q2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z468([M+H]+)(来自中间体V.18和中间体II.3) 实施例3r2-[6-(二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z482([M+H]+)(来自中间体V.19和中间体II.3) 实施例3s2-(6-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z482([M+H]+)(来自中间体V.20和中间体II.3) 实施例3t2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-(八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z508([M+H]+)(来自中间体V.46和中间体II.3) 实施例3u2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(二甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z486/488([M+H]+)(来自中间体V.24和中间体II.4)。
实施例3v2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z498/500([M+H]+)(来自中间体V.47和中间体II.4)。
实施例3w2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(2-羟基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z516([M+H]+)(来自中间体V.22和中间体II.4)。
实施例3x2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z472/474([M+H]+)(来自中间体V.25和中间体II.4) 实施例3y2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z500([M+H]+)(来自中间体V.23和中间体II.4)。
实施例3z2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z497([M+H]+)(来自中间体V.23和中间体II.3)。
实施例4a2-[6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例2a)盐酸盐(50mg，0.103mmol)，溴乙烷(22mg，0.21mmol)和K2CO3(43mg，0.31mmol)在乙腈(5mL)中的混合物加热至回流保持24h。然后冷却混合物，过滤并在真空下浓缩。粗制残渣通过制备型HPLC纯化，产生2-[6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例4a)(5.1mg，0.010mmol，10％)的盐酸盐。
2-[6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例4a)盐酸盐的数据MS(ESI)m/z478([M+H]+)，955([2M+H]+)，977([2M+Na]+)。
下述化合物以同样的方式从实施例1或2中制备 实施例4bN-异丙基-2-[6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z492([M+H]+)(来自实施例2a) 实施例4cN-异丙基-2-{2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-[4-(2，2，2-三氟乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4H-喹唑啉-3-基}乙酰胺
MS(ESI)m/z532([M+H]+)(来自实施例2a) 实施例4dN-异丙基-2-[6-[4-(2-甲氧基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z508([M+H]+)(来自实施例2a) 实施例4e2-[6-(4-苄基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z540([M+H]+)(来自实施例2a) 实施例4f2-[6-(4-氰基甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z489([M+H]+)(来自实施例2a) 实施例4g2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-环丙基甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z508/5010([M+H]+)(来自实施例1b) 实施例4h2-[6-(4-环丙基甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z504([M+H]+)(来自实施例2a) 实施例4iN-叔-丁基-2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(2-羟基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}乙酰胺
N-叔-丁基-2-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(实施例1c)(100mg，0.206mmol)、2-溴乙醇(206mg，0.117ml，1.646mmol)和碳酸钾(57mg，0.412mmol)在DMF(1mL)中在100℃的微波中加热10min。过滤反应混合物并通过SCX在MeOH中，然后在2M NH3/MeOH中洗脱纯化。在减压下蒸发溶剂和产物通过HPLC进一步纯化。这产生白色的N-叔-丁基-2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(2-羟基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}乙酰胺(实施例4i)固体(39mg，0.074mmol，90％)。
N-叔-丁基-2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(2-羟基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}乙酰胺(实施例4i)的数据MS(ESI)m/z530/532([M+H]+)。
实施例4jN-叔-丁基-2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-[4-(2-羟基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}乙酰胺
MS(ESI)m/z526([M+H]+)(来自实施例1d) 实施例4k2-{2-(3-氯苯基)-6-[4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z538/540([M+H]+)(来自实施例1b) 实施例4l2-{2-(3-氯苯基)-6-[4-(2，2-二氟环丙基甲基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z544/546([M+H]+)(来自实施例1b) 实施例4m2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-[4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z552([M+H]+)(来自实施例1i) 实施例4n2-[6-[4-(2，2-二氟环丙基甲基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z558([M+H]+)(来自实施例1i) 实施例4o2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z556/558([M+H]+)(来自实施例1e) 实施例4p2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(2，2-二氟环丙基甲基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z562/564([M+H]+)(来自实施例1e) 实施例4q2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-[4-(2-羟基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
2-(6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丙基乙酰胺(实施例1i)(28mg，0.06mmol)、2-溴乙醇(30mg，0.017mL，0.24mmol)、碳酸钾(17mg，0.12mmol)和碘化钾(1mg，5.99μmol)在微波小瓶中合并并加入DMF(1mL)。反应混合物在100℃的微波中加热5min。LCMS表明所需产物正在形成。加入另外的2-溴乙醇(30mg，0.017mL，0.24mmol)，并且反应混合物在100℃的微波中再加热5min。通过制备型LCMS纯化产物，产生2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-[4-(2-羟基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺(实施例4q)(4mg，7.82μmol，13％)。
2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-[4-(2-羟基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺(实施例4q)MS(ESI)m/z512([M+H]+)。
下述化合物以同样的方式从实施例1或2中制备 实施例4rN-叔-丁基-2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z528/530([M+H]+)(来自实施例1c) 实施例4sN-叔-丁基-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z524([M+H]+)(来自实施例1d) 实施例4t2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z530/532([M+H]+)(来自实施例1e) 实施例4u2-{2-(3-氯苯基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z512/514([M+H]+)(来自实施例1b) 实施例4v2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z526([M+H]+)(来自实施例1i) 实施例4w2-{2-(3-氯苯基)-6-[4-(2-羟基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z498/500([M+H]+)(来自实施例1b) 实施例4x2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z510([M+H]+)(来自实施例1i) 实施例5aN-叔-丁基-2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
N-叔-丁基-2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例1a)(17mg，0.03mmol)、无水丙酮(30μL)、氰基硼氢化钠(3mg，0.03mmol)和冰醋酸(12μL，0.21mmol)在无水THF(0.15mL)中在130℃的微波中加热10分钟。所得的混合物通过制备型TLC在用DCM∶MeOH∶NH4OH(40∶2∶1，v/v)作为洗脱液的硅胶上纯化，产生N-叔-丁基-2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例5a)(7.1mg，0.014mmol，47％)。
N-叔-丁基-2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例5a)的数据1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.6(m，2H)，7.5-7.3(m，4H)，7.21(dd，1H)，5.63(s，1H)，4.44(s，2H)，3.64(m，4H)，2.94(m，1H)，2.81(t，2H)，2.57(t，2H)，1.96(m，2H)，1.34(s，9H)，1.00(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z510/512([M+H]+)。
下述化合物以同样的方式从实施例1、2或3中制备 实施例5b2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z496/498([M+H]+)(来自实施例1b) 实施例5cN-叔-丁基-2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
将N-叔-丁基-2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例1a)(50mg，0.107mmol)、乙醛(7.1mg，0.160mmol)和乙腈(1mL)放置在微波小瓶中。加入大孔的氰基硼氢化三乙铵甲基聚苯乙烯(triethyammoniummethylpolystyrene cyanoborohydride)(70mg，0.107mmol)和乙酸(0.3mL，0.107mmol)并且反应混合物在130℃的微波中加热1200s。过滤粗制品，残渣溶解在MeOH(1mL)中并且通过制备型HPLC纯化。这产生N-叔-丁基-2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例5c)(11mg，0.023mmol，21％)。
N-叔-丁基-2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例5c)MS(ESI)m/z496([M+H]+)。
实施例5d2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z500/502([M+H]+)(来自实施例1g) 实施例5e2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z512/514([M+H]+)(来自实施例1g) 实施例5f2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z486/488([M+H]+)(来自实施例1g) 实施例5g2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(4-丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z496/498([M+H]+)(来自实施例1b) 实施例5h2-[6-(3-乙基-4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z538([M+H]+)(来自实施例6f) 实施例5i2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-异丙基-3-丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z556/558([M+H]+)(来自实施例6Av) 实施例5j2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-((S)-4-环丙基甲基-3-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z554/556([M+H]+)(来自实施例1f) 实施例5k2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-((R)-4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z514/516([M+H]+)(来自实施例3x) 实施例5l2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-((R)-4-环丙基甲基-3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z526/528([M+H]+)(来自实施例3x) 实施例5mN-叔-丁基-2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z514/516([M+H]+)(来自实施例1c) 实施例5nN-叔-丁基-2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z500/502([M+H]+)(来自实施例1c) 实施例5oN-叔-丁基-2-[6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z510([M+H]+)(来自实施例1d) 实施例5pN-叔-丁基-2-[6-(4-环戊基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z550([M+H]+)(来自实施例1d) 实施例5qN-叔-丁基-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-(4-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z496([M+H]+)(来自实施例1d) 实施例5r2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-异丁基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z528([M+H]+)(来自实施例1e) 实施例5s2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-6-(4，6，6-三甲基全氢-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z514/516([M+H]+)(来自实施例1k)。
实施例5t2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(4，6，6-三甲基全氢-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z510([M+H]+)(来自实施例1l)。
实施例5u2-[6-[4-(1，2-二甲基丙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z538([M+H]+)(来自实施例1i)。
实施例5v2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z482([M+H]+)(来自实施例1b)。
实施例5w2-[6-(4-仲-丁基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(3-氯苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z510([M+H]+)(来自实施例1b)。
实施例5x2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-环戊基甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z536([M+H]+)(来自实施例1b)。
实施例5y2-{2-(3-氯苯基)-6-[4-(2-二甲基氨基-1-甲基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z540([M+H]+)(来自实施例1b)。
实施例5z2-{2-(3-氯苯基)-6-[4-(3-甲基丁基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z524([M+H]+)(来自实施例1b)。
实施例5Aa2-{2-(3-氯苯基)-6-[4-(2-甲氧基-1-甲基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z526([M+H]+)(来自实施例1b)。
实施例5Ab2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(1-环丙基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z540/542([M+H]+)(来自实施例1e). 实施例5Ac2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(2，2-二甲基丙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z542([M+H]+)(来自实施例1e). 实施例5Ad2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-环戊基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z540([M+H]+)(来自实施例1e). 实施例5Ae2-[6-[4-(1-乙基丙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z538([M+H]+)(来自实施例1i). 实施例5Af2-[6-(4-环戊基甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z550([M+H]+)(来自实施例1i). 实施例5Ag2-[6-(4-环丁基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z522([M+H]+)(来自实施例1i). 实施例5Ah2-[6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z496([M+H]+)(来自实施例1i). 实施例5Ai2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(4-丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z510([M+H]+)(来自实施例1i). 实施例5Aj2-[6-(4-丁基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z525([M+H]+)(来自实施例1i). 实施例5Ak2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-[4-(1-甲基丁基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z538([M+H]+)(来自实施例1i). 实施例5Al2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-(4-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z482([M+H]+)(来自实施例1i). 实施例5Am2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z500([M+H]+)(来自实施例1e). 实施例5An2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-6-(4-丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基-乙酰胺
MS(ESI)m/z514([M+H]+)(来自实施例1e). 实施例5Ao2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-异丙基-3-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z528/530([M+H]+)(来自实施例1h). 实施例6a2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
2-氨基-5-(3-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(中间体V.26)(100mg，0.277mmol)、3-氟-4-氟苯甲醛(51mg，0.332mmol)和乙酸(4滴，催化性的)(0.33mmol)溶解在装有乙醇(4mL)的微波小瓶中并且密封该小瓶。反应混合物在90℃搅拌16h。反应混合物蒸发至干燥，在DCM中复溶，加入二氧化锰(105mg，1.11mmol)。反应混合物在密闭小瓶中在60℃搅拌3h。在减压下蒸发溶剂并且粗制品通过在用DCM到MeOH∶DCM(1∶4，v/v)的梯度作为洗脱液的硅胶上色谱纯化。这产生2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例6a)(95mg，0.192mmol，69％)。
2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例6a)的数据MS(ESI)m/z500/502([M+H]+)。
来自中间体V的类似地制备的是 实施例6b2-[2-(3-氯苯基)-6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z480/482([M+H]+)(来自中间体V.48) 实施例6c2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z498/500([M+H]+)(来自中间体V.48) 实施例6d2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氟甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z490/492([M+H]+)(来自中间体V.27) 实施例6e2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(二甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z486/488([M+H]+)(来自中间体V.19) 实施例6f2-[6-(3-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z496([M+H]+)(来自中间体V.26) 实施例6g2-[2-(3-氯苯基)-6-(3-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z482/484([M+H]+)(来自中间体V.26) 实施例6h2-[6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z476([M+H]+)(来自中间体V.47) 实施例6i2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基吡咯烷-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z508/510([M+H]+)(来自中间体V.28) 实施例6j2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z468([M+H]+)(来自中间体V.25) 实施例6k2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
2-氨基-5-(4-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(中间体V.31)(400mg，1.07mmol)、3-氯-4-氟苯甲醛(253mg，1.60mmol)和乙酸(0.01mL)溶解在乙醇(12mL)中。反应混合物在90℃加热过夜。过滤反应混合物，残渣经EtOAc洗涤并且在减压下蒸发滤液。粗制品通过SCX经2N NH3/MeOH洗脱纯化，产生紫色固体。
所述固体溶解在甲苯(12.00mL)中，并且加入六氰合铁酸钾(III)(3.51g，10.65mmol)，然后加入水(12mL)和10M KOH(aq.)(4mL)。所述反应混合物在室温下搅拌过夜。所述反应混合物经浓HCl酸化，MeOH(10mL)稀释并过滤。残渣经MeOH洗涤并且滤液通过SCX经2N NH3/MeOH洗脱纯化。粗制品通过在用DCM到DCM∶MeOH∶NH3(94∶5∶1，v/v)的梯度作为洗脱液的硅胶上色谱纯化，产生2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例6k)(155mg，0.302mmol，28％)。
2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例6k)的数据MS(ESI)m/z515/517([M+H]+)。
实施例6l2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(5-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z486/488([M+H]+)(来自中间体V.29). 实施例6m2-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z480([M+H]+)(来自中间体V.2) 实施例6n2-[2-(3-氯-5-三氟甲基苯基)-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z522/524([M+H]+)(来自中间体V.2). 实施例6o2-[2-(3，5-二氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z498([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例6p2-[2-(3，5-二氯苯基)-6-(4-异丙基-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z530/532/534([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例6q2-[2-(3-氯-5-氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z514/516([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例6r2-[2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z548([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例6sN-异丙基-2-[6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z560([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例6t2-[2-(3，5-二甲基苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z490([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例6u2-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z522([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例6v2-[2-(3-氯-5-三氟甲基苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z564/566([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例6w2-[2-(3-氯-5-三氟甲氧基苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z580/582([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例6x2-[2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z510([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例6y2-[2-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z548([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例6z2-[2-(2，3-二氯苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z530/532([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例6Aa2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-6-[3-(2-甲烷磺酰基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z578/580([M+H]+)(来自中间体V.33). 实施例6Ab2-{2-(3-氯苯基)-6-[3-(2-甲烷磺酰基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z560/562([M+H]+)(来自中间体V.33). 实施例6Ac2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-[3-(2-甲烷磺酰基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z574([M+H]+)(来自中间体V.33). 实施例6Ad2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-((S)-3-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z514/516([M+H]+)(来自中间体V.34). 实施例6Ae2-[2-(3-氯苯基)-6-((S)-3-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z496/498([M+H]+)(来自中间体V.34). 实施例6Af2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-((S)-3-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z510([M+H]+)(来自中间体V.34). 实施例6Ag2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-((R)-3-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z514/516([M+H]+)(来自中间体V.35). 实施例6Ah2-[2-(3-氯苯基)-6-((R)-3-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z496/498([M+H]+)(来自中间体V.35). 实施例6Ai2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-((R)-3-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z510([M+H]+)(来自中间体V.35). 实施例6Aj2-[2-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z514/516([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例6Ak2-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z548([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例6AlN-异丙基-2-[6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z506([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例6Am2-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z494([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例6An2-[2-(3，4-二氯苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z530/532/534([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例6Ao2-[2-(3，4-二甲基苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z490([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例6Ap2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-((R)-3-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z500/502([M+H]+)(来自中间体V.36). 实施例6Aq2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-((S)-3-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z500/502([M+H]+)(来自中间体V.37). 实施例6ArN-异丙基-2-[6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z477([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例6As2-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z548([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例6At2-[2-(3-氯苯基)-6-(6，6-二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
2-氨基-5-(6，6-二甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(中间体V.54)(110mg，0.304mmol)、3-氯苯甲醛(58mg，0.365mmol)和乙酸(10mg，0.0003mmol)溶解在乙醇(3mL)中，并且在90℃搅拌16h。反应混合物蒸发至干燥，粗制品溶解在DCM(3mL)中并且加入4，5-二氯-3，6-二氧代环己-1，4-二烯-1，2-二腈(138mg，0.609mmol)。所述反应混合物在室温下搅拌4h。粗制混合物溶解在MeOH中并且通过SCX经2N NH3/MeOH洗脱纯化。在减压下蒸发溶剂并且粗制物质通过在用DCM到DCM∶MeOH(3∶1，v/v)的梯度作为洗脱液的硅胶上色谱纯化。这产生2-[2-(3-氯苯基)-6-(6，6-二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例6At)(17mg，0.034mmol，11％)。
2-[2-(3-氯苯基)-6-(6，6-二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例6At)的数据MS(ESI)m/z482/484([M+H]+)。
实施例6Au2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z510([M+H]+)(来自中间体V.32). 实施例6Av2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-6-(3-丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z514/516([M+H]+)(来自中间体V.32). 实施例6Aw2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(3-丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z496/498([M+H]+)(来自中间体V.32). 实施例7aN-叔-丁基-2-(2-环戊基-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-4H-喹唑啉-3-基-乙酰胺
将吡啶(21mg，0.022mL，0.268mmol)和环戊烷甲酰氯(30mg，0.223mmol)加入到4-{4-氨基-3-[(叔-丁基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]苯基}全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(中间体V.38)(100mg，0.223mmol)在THF(1mL)中的冰-水冷却溶液中，并且反应混合物搅拌15min。在真空下除去溶剂并且残渣在DCM(10mL)和水(10mL)之间分配。干燥(Na2SO4)有机相并在真空下浓缩。粗制物质溶解在1，2-二氯乙烷(5mL)，并且加入三乙胺(1.04g，1.39mL，10.28mmol)和三甲基氯硅烷(364mg，0.428mL，3.35mmol)。反应混合物在回流温度下加热3h。所述反应混合物经EtOAc(10mL)稀释，经1M HCl(aq.)和碳酸氢钠(aq.)溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机相并在真空下除去溶剂。粗制品通过在用DCM到DCM∶EtOAc(1∶4，v/v)的梯度作为洗脱液的硅胶上色谱纯化。所述产物溶解在DCM(5mL)中，加入TFA(0.5mL)并且所述反应在室温下搅拌2h。将溶液直接倾注到SCX柱上，并且该产物经2N NH3/MeOH洗脱。在减压下除去溶剂，产生N-叔-丁基-2-(2-环戊基-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-4H-喹唑啉-3-基-乙酰胺(实施例7a)(35mg，0.082mmol，37％)。
N-叔-丁基-2-(2-环戊基-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-4H-喹唑啉-3-基-乙酰胺(实施例7a)的数据MS(ESI)m/z426([M+H]+)。
来自中间体V的类似地制备的是 实施例7bN-叔-丁基-2-(4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-2-苯基-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺
MS(ESI)m/z434([M+H]+)(来自中间体V.38). 实施例7cN-叔-丁基-2-[2-(3-氟苯基)-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z452([M+H]+)(来自中间体V.38). 实施例7dN-叔-丁基-2-[2-(3-氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
将3-氟苯甲酰氯(24mg，0.154mmol，0.019mL)加入到2-氨基-N-(叔-丁基氨基甲酰基甲基)-5-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)苯甲酰胺(中间体V.49)(60mg，0.154mmol)和三乙胺(716mg，0.96mL，7.09mmol)在DCM(2mL)中的冰-水冷却的溶液中。搅拌持续15min。加入三甲基氯硅烷(251mg，0.295mL，2.31mmol)，并且反应混合物在150℃的微波中加热7min。反应混合物经DCM(10mL)稀释并且经水洗涤。干燥(MgSO4)有机相，并在真空下浓缩。粗制品通过在用DCM到DCM∶MeOH∶NH3(95∶4∶1，v/v)的梯度作为洗脱液的硅胶上色谱纯化。通过制备型HPLC进一步纯化产生N-叔-丁基-2-[2-(3-氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例7d)(5mg，10μmol，7％)。
N-叔-丁基-2-[2-(3-氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例7d)的数据MS(ESI)m/z494([M+H]+)。
实施例7e2-[2-(3-氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z480([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例7f2-[2-环戊基-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z454([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例7g2-[2-(2-氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z480([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例7h2-[2-(3，4-二氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z498([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例7i2-[2-(4-氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z480([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例7jN-异丙基-2-[6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-2-噻吩-2-基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z468([M+H]+)(来自中间体V.31). 实施例8a2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3，6，6-三甲基全氢-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
a)4-[3-羧基甲基-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]-2，6，6-三甲基全氢-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯
将[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3，6，6-三甲基全氢-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酸(中间体IX.1)(160mg，0.341mmol)、二碳酸二叔丁酯(78mg，0.359mmol)和三乙胺(76mg，0.751mmol)合并并在室温下在DCM(5mL)中搅拌过夜。粗制品混合物经1N HCl(2X20mL)和水(40mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机相并在真空下浓缩。粗制品通过在用DCM∶MeOH(3∶1，v/v)作为洗脱液的硅胶上色谱纯化，产生4-[3-羧基甲基-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]-2，6，6-三甲基全氢-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.352mmol，100％)。
b)4-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]-2，6，6-三甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯
在室温下，4-[3-羧基甲基-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]-2，6，6-三甲基全氢-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.352mmol)、异丙胺(208mg，299uL，3.52mmol)、1-丙烷膦酸环酸酐(336mg，320uL，0.528mmol)和DIPEA(135mg，186uL，1.06mmol)在DCM(15mL)中搅拌2h。加入NaHCO3(aq.)(15mL)，分离有机层，干燥(Na2SO4)并且在减压下蒸发。粗制品通过在用DCM到DCM∶MeOH(4∶1，v/v)的梯度作为洗脱液的硅胶上色谱纯化，产生4-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]-2，6，6-三甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.197mmol，56％)。
c)2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3，6，6-三甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
4-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]-2，6，6-三甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.197mmol)溶解在DCM(6mL)中并加入TFA(3mL)。所述反应在室温下搅拌4h。产物混合物直接倾注到SCX柱上并且产物经2N NH3/MeOH洗脱。在减压下蒸发溶剂产生红色固体。所述产物经MeOH(20mL)稀释并在回流温度下与活性炭加热。混合物经硅藻土垫过滤，在减压下蒸发溶剂并且所得的产物从乙醇∶庚烷中重结晶。这产生2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3，6，6-三甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例8a)(74mg，0.145mmol，74％)。
2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3，6，6-三甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例8a)的数据MS(ESI)m/z510([M+H]+)。
类似地制备的是 实施例8b2-[6-(3-乙基-6，6-二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z524([M+H]+)(来自中间体IX.3). 实施例8c2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-((S)-3-异丙基-6，6-二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z538([M+H]+)(来自中间体IX.6). 实施例8d2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)乙酰胺
MS(ESI)m/z554([M+H]+)(来自中间体IX.4). 实施例8e2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)乙酰胺
MS(ESI)m/z554([M+H]+)(来自中间体IX.4). 实施例8fN-叔-丁基-2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z514([M+H]+)(来自中间体IX.4). 实施例8g2-[6-(6，6-二甲基-3-丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z538([M+H]+)(来自中间体IX.5). 实施例9aN-叔-丁基-2-[6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
[6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酸(中间体IX.7)(20mg，0.44mmol)溶解在DCM(5mL)中。加入叔-丁基胺(6.5mg，0.088mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(7mg，0.053mmol)，随后加入1-丙烷膦酸环酸酐(21mg，0.02mL，0.066mmol)。反应混合物在室温下搅拌12h。加入甲醇(5mL)并且溶液直接倾注到SCX柱上。经2N NH3/MeOH洗脱，然后通过制备型HPLC进一步纯化，产生N-叔-丁基-2-[6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例9a)(7.3mg，0.014mmol，33％)。
N-叔-丁基-2-[6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例9a)的数据MS(ESI)m/z508([M+H]+)。
类似地制备的是 实施例9b2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)乙酰胺
MS(ESI)m/z540/542([M+H]+)(来自中间体IX.8). 实施例9c2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)乙酰胺
MS(ESI)m/z552/554([M+H]+)(来自中间体IX.9). 实施例9d2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)乙酰胺
MS(ESI)m/z552/554([M+H]+)(来自中间体IX.9). 实施例9e2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)乙酰胺
MS(ESI)m/z582/584([M+H]+)(来自中间体IX.10). 实施例9f2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)乙酰胺
MS(ESI)m/z568([M+H]+)(来自中间体IX.10). 实施例9g2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丁基乙酰胺
MS(ESI)m/z528([M+H]+)(来自中间体IX.10). 实施例9h2-[6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)乙酰胺
MS(ESI)m/z564([M+H]+)(来自中间体IX.11). 实施例9i2-[6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)乙酰胺
MS(ESI)m/z550([M+H]+)(来自中间体IX.11). 实施例9j2-[6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)乙酰胺
MS(ESI)m/z550([M+H]+)(来自中间体IX.11). 实施例9kN-环丁基-2-[6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z508([M+H]+)(来自中间体IX.11). 实施例9l2-[6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丁基乙酰胺
MS(ESI)m/z510([M+H]+)(来自中间体IX.11). 实施例9m2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)乙酰胺
MS(ESI)m/z554/556([M+H]+)(来自中间体IX.12). 实施例9n2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)乙酰胺
MS(ESI)m/z554([M+H]+)(来自中间体IX.12). 实施例9o2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-乙基-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-环丁基乙酰胺
MS(ESI)m/z512/514([M+H]+)(来自中间体IX.12). 实施例9p2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丁基乙酰胺
MS(ESI)m/z514/516([M+H]+)(来自中间体IX.12). 实施例9q2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-[4-(2-羟基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)乙酰胺
MS(ESI)m/z566([M+H]+)(来自中间体IX.13). 实施例9r2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-[4-(2-羟基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)乙酰胺
MS(ESI)m/z566([M+H]+)(来自中间体IX.13). 实施例9sN-环丁基-2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-[4-(2-羟基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}乙酰胺
MS(ESI)m/z524([M+H]+)(来自中间体IX.13). 实施例9t2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-[4-(2-羟基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丁基乙酰胺
MS(ESI)m/z526([M+H]+)(来自中间体IX.13). 实施例9u2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基-N-甲基乙酰胺
MS(ESI)m/z510/512([M+H]+)(来自中间体IX.14). 实施例9v2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-乙基乙酰胺
MS(ESI)m/z482/484([M+H]+)(来自中间体IX.14). 实施例9w2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-环丁基乙酰胺
MS(ESI)m/z508/510([M+H]+)(来自中间体IX.14). 实施例9x2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)乙酰胺
MS(ESI)m/z550/552([M+H]+)(来自中间体IX.14). 实施例9y2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丁基乙酰胺
MS(ESI)m/z510/512([M+H]+)(来自中间体IX.14). 实施例9z2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)乙酰胺
MS(ESI)m/z564/566([M+H]+)(来自中间体IX.14). 实施例9Aa2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z472/474([M+H]+)(来自中间体IX.8). 实施例9Ab2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z498/500([M+H]+)(来自中间体IX.15). 实施例9Ac2-[6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z494([M+H]+)(来自中间体IX.7). 实施例9Ad2-[6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丁基乙酰胺
MS(ESI)m/z508([M+H]+)(来自中间体IX.7). 实施例9AeN-((R)-仲-丁基)-2-[6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z508([M+H]+)(来自中间体IX.7). 实施例9Af2-[6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-(1-三氟甲基丙基)乙酰胺
MS(ESI)m/z562([M+H]+)(来自中间体IX.7). 实施例9Ag2-[6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)乙酰胺
MS(ESI)m/z562([M+H]+)(来自中间体IX.7). 实施例9Ah2-[6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)乙酰胺
MS(ESI)m/z524([M+H]+)(来自中间体IX.7). 实施例9AiN-(氰基二甲基-甲基)-2-[6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z519([M+H]+)(来自中间体IX.7). 实施例9AjN-环丙基甲基-2-[6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z506([M+H]+)(来自中间体IX.7). 实施例9Ak2-[6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z506([M+H]+)(来自中间体IX.2). 实施例10a2-[6-(4-环丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
在氮气氛下，将2-(6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丙基乙酰胺(实施例1i)(50mg，0.107mmol)、大孔的氰基硼氢化三乙铵甲基聚苯乙烯(70mg，0.107mmol)、乙腈(1.5mL)和AcOH(0.3mL)合并。加入(1-乙氧基环丙氧基)三甲基甲硅烷(19mg，0.04mL，0.107mmol)并且反应混合物在室温下搅拌48h。在减压下蒸发溶剂。残渣溶解在2M NH3/MeOH中，并通过制备型HPLC纯化。这产生2-[6-(4-环丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例10a)(3mg，0.0039mmol，6％)。
2-[6-(4-环丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例10a)的数据MS(ESI)m/z508([M+H]+)。
类似地制备的是 实施例10b2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-环丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z512/514([M+H]+)(来自实施例1e). 实施例10c2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-环丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z495/497([M+H]+)(来自实施例1b). 实施例11a2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-[4-(四氢吡喃-4-基甲基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
将2-(6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丙基乙酰胺(实施例1i)(30mg，0.064mmol)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(35mg，0.128mmol)和DIPEA(17mg，21μl，0.128mmol)溶解在DMF(1mL)中并在在室温下搅拌过夜。通过制备型HPLC纯化，产生2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-[4-(四氢吡喃-4-基甲基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺(实施例11a)(5mg，0.0088mmol，14％)。
2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-[4-(四氢吡喃-4-基甲基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺(实施例11a)的数据MS(ESI)m/z566([M+H]+)。
类似地制备的是 实施例11b2-{2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-[4-(四氢吡喃-4-基甲基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z553/555([M+H]+)(来自实施例1b). 实施例11c2-{2-(3-氯苯基)-6-[4-(1，1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基甲基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z600/602([M+H]+)(来自实施例1b). 实施例11d2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(1，1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基甲基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z619/621([M+H]+)(来自实施例1e). 实施例11e2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-[4-(1，1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基甲基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z615/617([M+H]+)(来自实施例1i). 实施例12a4-(2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)-1-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷1-氧化物
将3-氯过氧苯甲酸(19mg，0.078mmol)加入到2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例6k)(40mg，0.078mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。反应混合物在室温下搅拌10min。反应混合物经DCM(10mL)稀释并且经碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，在减压下浓缩并通过在DCM到DCM∶MeOH(4∶1，v/v)的梯度作为洗脱液的硅胶上色谱纯化，产生4-(2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)-1-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷1-氧化物(实施例12a)(25mg，0.047mmol，61％)。
2-(4-(2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)-1-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷1-氧化物(实施例12a)的数据MS(ESI)m/z530(M+)。
实施例13a2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
a)5-氯-2，N-二甲基苯甲酰胺
5-氯-2-甲基苯甲酸(9.16g，53.7mmol)和亚硫酰氯(25.6g，15.7ml，215mmol)在回流温度下加热1.5h。在减压下蒸发溶剂并且残渣溶解在DCM(55mL)中。在0℃滴加甲胺(aq.)(40％)(12.51g，13.90mL，161mmol)。使反应混合物温热至室温过夜。反应混合物经EtOAc(50mL)萃取，经盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和在真空下蒸发，产生白色的5-氯-2，N-二甲基苯甲酰胺(8.79g，47.9mmol，89％)固体。该固体可直接用于下一步，而无需纯化。
5-氯-2，N-二甲基苯甲酰胺的数据MS(ESI)m/z184([M+H]+)。
b)7-氯-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2H-异喹啉-1-酮
将5-氯-2，N-二甲基苯甲酰胺(5.0g，27.2mmol)在THF(28mL)中的溶液冷却至-78℃并且2M二异丙基氨基锂在THF(40.8mL，82mmol)中的溶液经加入的THF(68mL)稀释。加入在THF(28mL)中的4-氟-3-甲氧基苄腈(4.12g，27.2mmol)，并且混合物在-78℃搅拌2.5h。加入饱和NH4Cl(aq.)，并且混合物经EtOAc(2X50mL)萃取。在水性液中形成沉淀，该沉淀通过过滤收集，产生7-氯-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2H-异喹啉-1-酮(3.74g，12.3mmol，45％)。
c)[7-氯-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]乙酸甲酯
将7-氯-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2H-异喹啉-1-酮(500mg，1.646mmol)和碳酸钾(455mg，3.29mmol)合并并且加入DMF(5mL)产生白色悬浮液。反应混合物在室温搅拌30min。加入溴乙酸乙酯(756mg，0.456mL，4.94mmol)并且持续再搅拌2h。反应混合物经EtOAc(50mL)稀释和经水(2x10mL)，盐水(10mL)洗涤并且干燥(MgSO4)有机层以及在减压下浓缩。这产生仍含有DMF的[7-氯-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]乙酸甲酯(～2mL)。取所述溶液用于下一步，而无需进一步纯化。
[7-氯-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]乙酸甲酯MS(ESI)m/z的数据376/378([M+H]+)。
d)2-[7-氯-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
将[7-氯-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]乙酸甲酯(来自前述实验的粗制品)溶解在NMP(4mL)中。搅拌滴加丙烷-2-胺(973mg，1.402mL，16.46mmol)并观察放热曲线。LCMS分析表明反应完成了约75％。加入另外的丙烷-2-胺(348mg，0.5mL，5.88mmol)并且反应混合物在回流温度下加热5min，然后在室温下搅拌过夜。过滤所得的沉淀并经乙醚(150mL)洗涤。这产生被异丙胺污染的产物。将固体溶解在DCM(50mL)中并经水(2x10mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机物并浓缩，产生2-[7-氯-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(300mg，0.745mmol)。
2-[7-氯-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺MS(ESI)m/z的数据404/406([M+H]+)。
e)2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
将1-高哌嗪甲酸叔-丁酯(66mg，0.07mL，0.330mmol)加入到在甲苯(3mL)中的叔丁醇钾(67mg，0.601mmol)、[1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(PEPPSI-IPr催化剂)(20mg，0.030mmol)和2-[7-氯-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(121mg，0.300mmol)。反应混合物在100℃加热2h，在2h后反应混合物冷却并通过加入饱和NH4Cl(aq.)(0.2mL)使其淬灭。在室温持续搅拌1h。加入MeOH(3mL)并且再持续搅拌30min。
将所述溶液加入到预酸化的SCX柱上并经MeOH洗脱，然后经2MNH3/MeOH洗脱。TLC分析表明所需产物在碱性馏分以及de-boc′ed物质中存在。在减压下蒸发溶剂。所得的绿色胶状物溶解在DCM(10mL)中，冷却至0℃并加入三氟乙酸(0.2mL)。
反应混合物在0℃搅拌3h。在减压下蒸发溶剂并且粗制品在SCX上经2M NH3/MeOH洗脱所述产物纯化。粗制品通过制备型LCMS(碱性条件)进一步纯化，产生2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(2mg，0.004mmol，13％)。
2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺的数据MS(ESI)m/z467([M+H]+)。
实施例14 稳定表达人类V3受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞与受试化合物(最终测定浓度10-10mol.L-1-10-5mol.L-1)和[3H]AVP(最终测定浓度2.5x10-9mol.L-1)温孵达到平衡。自始至终二甲基亚砜(DMSO)的浓度不超过0.1％(V/v)。经冰冷的磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤后，加入闪烁液，并在Topcount NXT装置上对板计数。
以受试化合物的浓度(mol.L-1)对[3H]AVP的特异性结合百分数绘制S形剂量反应曲线(非-线形回归，可变斜率)并计算Ki值。每个测定按一式三份进行，并且在至少3个独立的情况下重复。
表1显示对于本发明一些有代表性的化合物而言，所获得的结合能力。
表1本发明的化合物对V3的结合能力
+++0-10nM ++10-100nM +100nM-1uM 本发明的化合物在生理学的相关系统中作为V3拮抗剂起作用的能力是通过检测它们阻断促肾上腺皮质激素(ACTH)对精氨酸加压素(AVP)处理的应答而从垂体前叶促肾上腺皮质激素细胞释放的能力加以测定的。
垂体前叶促肾上腺皮质激素细胞从成年雌性Sprague-Dawley大鼠中制备并且接种在48孔板中。所述细胞在暴露于化合物之前培养4天。受试化合物以10-5mol.L-1的浓度在100％DMSO中制备。细胞在剂量反应的受试化合物(10-8mol.L-1-10-5mol.L-1)下暴露20分钟。在测定中的DMSO终浓度保持在0.3％不变。然后所述细胞在3x10-9mol.L-1AVP下暴露120分钟。收集上清液并储存在-20℃。然后，按照制造商的说明书(Immunodiagnostic systems，UK(Cat No.DX-SDX018))通过ELISA检测ACTH的水平。每次处理按一式四份进行，并且获得ACTH释放量的平均值。然后，在以ACTH的基线值调整之后，拮抗作用的程度被计算为通过激动剂单独引起ACTH释放的量的百分数。使用软件包GraphPad prism通过对数据用非线性(拟合)拟合S形剂量反应(可变斜率)曲线计算pIC50。每个测定在至少3个独立的情况下重复。
表2显示对于本发明一些有代表性的化合物所获得的活性。
表2本发明的化合物在分离的大鼠垂体前叶细胞中对V3受体的拮抗作用
++10-100nM +100nM-1uM
权利要求
1.式I的喹唑啉酮或异喹啉酮衍生物，
式I
其中
R1是C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-3烷基任选被羟基、C1-6烷氧基、氰基或一个或多个卤素取代；
R2是C6-10芳基，其任选被1个至3个选自下述的取代基取代卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷氧基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷氧基任选被一个或多个卤素取代；
或R2是包含选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基环系统，且任选被选自甲基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代；
或R2是C4-7环烷基；
R3是任选的选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基，所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选被一个或多个卤素取代；
R4是具有式II的位于喹唑啉酮或异喹啉酮环的6-或7-位的基团
式II
其中
R5与R6中的一个一起形成4-8元饱和或不饱和杂环，其任选包含选自O、S和NR9的另外杂原子部分，所述杂环任选被一个或两个选自甲基、卤素、羟基和氧代的取代基取代或R5与R7和R8中的一个一起形成6-8元杂环，其任选被一个或两个选自甲基、卤素、羟基和氧代的取代基取代；
R6各自独立地为H、卤素或任选被卤素或SO2CH3取代的C1-4烷基，或者R6中的一个与R5一起形成4-8元饱和或不饱和杂环，其任选包含选自O、S和NR9的另外的杂原子部分，所述杂环任选被一个或两个选自甲基、卤素、羟基和氧代的取代基取代；
R7和R8独立地为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、氰基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基或C1-6酰基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-3烷基任选被羟基、1个或多个卤素或二C1-2烷基氨基取代；
或R7和R8与连接它们的氮一起形成4-8元饱和或不饱和杂环，其任选包含选自O、S和NR10的另外的杂原子部分，所述杂环任选被一个或两个选自C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、氰基和COOR11的取代基取代；
或R7和R8之一是Y、CH2Y或CH2CH2Y，其中Y是4-6元饱和杂环，其包含选自O、SO2和NR10的杂环部分，所述环任选被1-2个选自甲基或卤素的取代基取代；
或R7或R8之一与R5一起形成6-8元杂环，其任选被一个或两个选自甲基、卤素、羟基和氧代的取代基取代
或R7和R8之一与R12一起形成4-8元饱和或不饱和杂环，其任选包含选自O、S和NR13的另外的杂原子部分，所述杂环任选被一个或两个选自甲基、羟基和氧代的取代基取代；
R9和R10独立地为H、C1-6烷基或C1-6酰基；
R11是H或C1-6烷基；
R12各自独立地为H或C1-4烷基或R12之一与R7或R8中的一个一起形成4-8元饱和或不饱和杂环，其任选包含选自O、S和NR13的另外的杂原子部分，所述杂环任选被一个或两个选自甲基、羟基和氧代的取代基取代；
R13是H、C1-6烷基或C1-6酰基；
m是2-3且
X是N或CH
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1的喹唑啉酮或异喹啉酮衍生物，其中R1是异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基甲基、环丁基、2，2，2-三氟-1-甲基乙基或2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基。
3.根据权利要求1或权利要求2的喹唑啉酮或异喹啉酮衍生物，其中R2是选自下述的取代的苯环3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基和3，5-二甲氧基苯基。
4.根据权利要求1-3中任一项的喹唑啉酮或异喹啉酮衍生物，其中所述R4是选自下述的基团
其中R6、R7和R12具有如前所定义的含义。
5.根据权利要求1-4中任一项的喹唑啉酮衍生物，其中所述R4是在喹唑啉酮的6-位的取代基。
6.根据权利要求1-5中任一项的喹唑啉酮衍生物，其中X是N。
7.喹唑啉酮衍生物，其选自
2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
N-叔-丁基-2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺；
N-叔-丁基-2-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺；
2-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[6-(二甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-((S)-3-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(3-氯苯基)-6-((S)-3-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-((S)-3-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-((R)-3-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(3-氯苯基)-6-((R)-3-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-((R)-3-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-甲基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(4-丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
N-叔-丁基-2-[6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺；
2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(4-丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-乙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
N-异丙基-2-[6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺；
2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(3-氯-5-三氟甲基苯基)-4-氧代-6-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(1-环丙基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺；
2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-[4-(2-羟基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺；
2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(2-羟基乙基)全氢化-1，4-二氮杂
-1-基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-((S)-3-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-((R)-3-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-异丙基全氢化-1，4-二氮杂
-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)乙酰胺；
N-异丙基-2-(6-(4-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺；
2-(2-(3-氯苯基)-6-(4-环丙基甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-异丙基乙酰胺；和
N-叔-丁基-2-(2-(3-氯苯基)-6-(4-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
8.根据权利要求1-7中任一项的喹唑啉酮衍生物或根据权利要求1-4中任一项的异喹啉酮衍生物，用于在治疗中使用。
9.药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的助剂混合的根据权利要求1-7中任一项的喹唑啉酮衍生物或根据权利要求1-4中任一项的异喹啉酮衍生物。
10.根据权利要求1-7中任一项的喹唑啉酮衍生物或根据权利要求1-4中任一项的异喹啉酮衍生物在制备用于治疗或预防受HPA轴的活性的调节影响的障碍或疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中所述药物用于治疗或预防应激相关障碍或抑郁症。
全文摘要
本发明涉及式I的喹唑啉酮或异喹啉酮衍生物，其中R1是C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-3烷基任选被羟基、C1-6烷氧基、氰基或一个或多个卤素取代；R2是C6-10芳基，其任选被1个至3个选自下述的取代基取代卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷氧基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷氧基任选被一个或多个卤素；或R2是包含选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基环系统，且任选被选自甲基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代；或R2是C4-7环烷基；R3是任选的选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基，所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选被一个或多个卤素取代；R4是具有式II的位于喹唑啉酮或异喹啉酮环的6-或7-位的基团，其中R5与R6中的一个一起形成4-8元饱和或不饱和杂环，其任选包含选自O、S和NR9的另外杂原子部分，所述杂环任选被一个或两个选自甲基、卤素、羟基和氧代的取代基取代或R5与R7和R8中的一个一起形成6-8元杂环，其任选被一个或两个选自甲基、卤素、羟基和氧代的取代基取代；R6各自独立地为H、卤素或任选被卤素或SO2CH3取代的C1-4烷基，或者R6中的一个与R5一起形成4-8元饱和或不饱和杂环，其任选包含选自O、S和NR9的另外的杂原子部分，所述杂环任选被一个或两个选自甲基、卤素、羟基和氧代的取代基取代；R7和R8独立地为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、氰基C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基或C1-6酰基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-3烷基任选被羟基、1个或多个卤素或C1-2烷基氨基取代；或R7和R8与连接它们的氮一起形成4-8元饱和或不饱和杂环，其任选包含选自O、S和NR10的另外的杂原子部分，所述杂环任选被一个或两个选自C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、氰基和COOR11的取代基取代；或R7和R8之一是Y、CH2Y或CH2CH2Y，其中Y是4-6元饱和杂环，其包含选自O、SO2和NR10的杂环部分，所述环任选被1-2个选自甲基或卤素的取代基取代；或R7或R8之一与R5一起形成6-8元杂环，其任选被一个或两个选自甲基、卤素、羟基和氧代的取代基取代或R7和R8之一与R12一起形成4-8元饱和或不饱和杂环，其任选包含选自O、S和NR13的另外的杂原子部分，所述杂环任选被一个或两个选自甲基、羟基和氧代的取代基取代；R9和R10独立地为H、C1-6烷基或C1-6酰基；R11是H或C1-6烷基；R12各自独立地为H或C1-4烷基或R12之一与R7或R8中的一个一起形成4-8元饱和或不饱和杂环，其任选包含选自O、S和NR13的另外的杂原子部分，所述杂环任选被一个或两个选自甲基、羟基和氧代的取代基取代；R13是H、C1-6烷基或C1-6酰基；m是2-3且X是N或CH或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明还涉及包含本发明喹唑啉酮或异喹啉酮的药物组合物及其在治疗中用途。
文档编号A61K31/5513GK101600698SQ200780041625
公开日2009年12月9日 申请日期2007年9月10日 优先权日2006年9月11日
发明者J·莱图尔尼奥, P·乔基尔, S·E·纳比尔, 何国勒, M·欧梅尔, D·R·麦卡瑟, J·费奥纳, P·D·拉特克里夫, S·尤金 申请人:欧加农股份有限公司, 药典有限责任公司