专利名称：一种水溶性纳米化喜树碱粉体的超临界反溶剂制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物纳米化粉体制备的方法，特别涉及一种抗癌药 物喜树碱纳米化粉体的超临界反溶剂制备方法。 技术背景喜树碱(Camptothecin，简称CPT)是美国化学家在1966年首先从中 国琪桐科植物喜树中提取出来的一种生物碱。实验表明喜树碱对头颈部 肿瘤、胃癌、肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌和白血病等多种恶性 肿瘤均有明显的疗效。喜树碱难溶于水，不便于直接用于临床。而喜树碱的水溶性钠盐， 由于其内酯环的开环形式导致抗癌活性降低而毒性大大增强，在治疗时 可引起骨髓抑制、腹泻、出血性膀胱炎等严重的不良反应，导致临床中 断。而纳米化喜树碱不仅保持了抗癌活性强的内酯环完整稳定结构，而 水溶性好、生物利用度高、抑瘤活性强、毒副作用大大降低，无需成盐 并可直接用于注射，为将喜树碱开发成一种低毒高效的抗肿瘤新药提供 了希望。常规药物纳米粉体制备方法一般是球磨法和气流粉碎法，虽然可以 达到药物的粒度，但能耗大，效率低，颗粒分布宽，易污染，不安全， 易降解和破坏药物结构等缺点，难以制药。而超临界C02反溶剂法可以 克服上述缺点，尤其适合易降解和破坏药物的纳米化。超临界C(V流体 反溶剂方法的工作原理是将要制成超细粉体的固体溶质溶于一种有机 溶剂配成溶液，选择超临界C02流体作为反溶剂， 一般不能溶解溶液中 的溶质，但能与溶剂互溶，当反溶剂与溶液接触时，反溶剂迅速扩散至 该溶液，使其体积迅速膨胀，溶质在溶剂中溶解度瞬间下降至过饱和度， 促使溶质结晶析出。该过程瞬间完成,形成纯度高、粒径分布均匀的超 细粉体。通过选择合适的压力、温度、喷嘴孔径和流速等操作条件，可 以控制析出的纳米化粉体的粒径与形状，具有无污染，成本低，得率高， 易产业化的优点。发明内容本发明的目的在于提供一种药物纳米化粉体制备的方法，特别是一 种抗癌药物喜树碱纳米化粉体的超临界反溶剂制备方法。本发明所采用的技术方案是启动C02高压泵，将CO2以5 20L/h 的流速注入高压结晶釜，使高压结晶釜的温度稳定在32。C 75t:,压力 稳定在7.5~25 Mpa，达到超临界状态；将喜树碱浓度为l~5mg/ml的 DMSO或DMF溶液，通过孔径为20~1000um的喷嘴以l~30ml/min的 流速喷入高压结晶釜内，析出平均粒径为100 800nm的喜树碱粉体，C02在高压结晶釜内继续运行至少半小时以干燥所形成纳米化喜树碱粉体；溶剂DMSO或DMF与C02在压力为5 6.5MPa和温度为25~50°C 的分离釜内分离，DMSO或DMF回收后再利用，C02气体直接循环使用。本发明的优点1本发明工艺流程简单，操作简便，重现性好，易于产业化生产。 2本发明所得纳米化喜树碱粉体平均粒径小、粒度分布窄且粒径和 形状可控，无溶剂残留，表面光滑，流动性好，粉体品质高。3本发明C02可直接循环使用，溶剂回收后可再循环使用，生产成 本低，得率高，对环境无污染。
附图1水溶性纳米化喜树碱超粉体得临界反溶剂制备工艺流程示意图具体实施方案下面对本发明的实施例作进一步详细描述启动C02高压泵，将co2以恒定的流速注入高压结晶釜，使高压结晶釜的温度和压力稳定在 超临界状态之上，用高压柱塞泵将喜树碱的DMSO或DMF溶液，通过 喷嘴以恒定的流速喷入高压结晶釜内，析出平均粒径为10(K800nm的喜树碱粉体，C02在高压结晶釜内继续运行至少半小时以干燥所形成纳米化喜树碱粉体；溶剂DMSO或DMF与C02在分离釜内分离，DMSO或 DMF回收后再利用，C02气体直接循环使用。所述的C02注入高压结晶釜的流速为5 20L/h。 所述高压结晶釜的温度为32°C~75°C，压力为7.5 25 MPa。 所述喜树碱的DMSO或DMF溶液的浓度为1 5 mg/ml。 所述的喷嘴孔径为20 1000um。所述喜树碱DMSO或DMF溶液喷入结晶釜的流速为1 30ml/min。 所述的分离釜5~6.5Mpa，温度为25 50'C。 实例h准确称取喜树碱lg，溶于100ml DMS0，打开阀门3，启动高压液体 泵4，高压结晶釜内加压至20Mpa，升温至55。C，调节流量控制阀10， 启动高压液体泵6，通过喷嘴9，将喜树碱DMSO溶液喷入高压结晶室。 关闭阀门10及阀门3，运行50分钟卸压，得到平均粒径为600nm的喜 树碱粉体。 实例2:准确称取喜树碱lg，溶于150mlDMF，打开阀门3，启动高压液体 泵4，高压结晶釜内加压至15Mpa，升温至46"C，调节流量控制阀10， 启动高压液体泵6，通过喷嘴9，将喜树碱DMSO溶液喷入高压结晶室。 关闭阀门10及阀门3，运行50分钟卸压，得到平均粒径为800nm的喜 树碱粉体。
权利要求
1一种水溶性纳米化喜树碱粉体的超临界反溶剂制备方法，包括以下步骤启动CO2高压泵，将CO2以恒定的流速注入高压结晶釜，使高压结晶釜的温度和压力稳定在超临界状态之上，用高压柱塞泵将喜树碱的DMSO或DMF溶液，通过喷嘴以恒定的流速喷入高压结晶釜内，析出平均粒径为100～800nm的喜树碱粉体，CO2在高压结晶釜内继续运行至少半小时以干燥所形成纳米化喜树碱粉体；溶剂DMSO或DMF与CO2在分离釜内分离，DMSO或DMF回收后再利用，CO2气体直接循环使用。
全文摘要
一种水溶性纳米化喜树碱粉体的超临界反溶剂制备方法，其特征在于启动CO<sub>2</sub>高压泵，将CO<sub>2</sub>以5～20L/h的流速注入高压结晶釜，使高压结晶釜的温度稳定在32℃～75℃，压力稳定在7.5～25MPa，达到超临界状态；将喜树碱浓度为1～5mg/ml的DMSO或DMF溶液，通过孔径为20～1000um的喷嘴以1～30ml/min的流速喷入高压结晶釜内，析出平均粒径为100～800nm的喜树碱粉体，CO<sub>2</sub>在高压结晶釜内继续运行至少半小时以干燥所形成纳米化喜树碱粉体；溶剂DMSO或DMF与CO<sub>2</sub>在压力为5～6.5MPa和温度为25～50℃的分离釜内分离，DMSO或DMF回收后再利用，CO<sub>2</sub>气体直接循环使用。本方法所得纳米化喜树碱粉体表面光滑，粒度分布均匀，水溶性好，无溶剂残留，生产工艺无污染，成本低，得率高，易产业化。
文档编号A61P35/00GK101264061SQ200810064228
公开日2008年9月17日 申请日期2008年4月3日 优先权日2008年4月3日
发明者张宝友, 磊 朱, 李庆勇, 磊 杨, 祖元刚, 祖柏实, 祖纯林, 赵修华 申请人:东北林业大学;祖元刚