专利名称：小檗碱甘草次酸对映体盐及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于肿瘤、糖尿病等疾病治疗的新化合物，具体是小檗碱与甘草次 酸结合成的复合盐，该盐为小檗碱与甘草次酸的不同对映体18a-甘草次酸或18 β -甘草次 酸结合而成的盐。
背景技术：
小檗碱系从毛茛科黄连属植物黄连中提取的异喹啉类生物碱，为中药黄连的主要 成分。既往多认为口服后不易吸收，且因其对痢疾杆菌、大肠杆菌、金葡菌引起的肠道感染、 眼结膜炎、化脓性中耳炎等有效，临床主要用于肠道感染的治疗。随着研究的深入，近年来 陆续发现其具有抗心律失常、舒张血管、保护心肌、抗血小板聚集、降血糖、降血脂、抗炎、抗 病毒、抗肿瘤等药理作用。实验发现，小檗碱对于许多肿瘤细胞如人白血病细胞、骨髓瘤细 胞、肝癌细胞等肿瘤细胞的生长有明显的抑制作用。小檗碱处理后，DNA合成期(S期)的 肿瘤细胞比例大大减少，这是反映肿瘤生长被抑制的重要标志。小檗碱亦可诱导肿瘤细胞 凋亡，此外，小檗碱还能诱导人早幼粒白血病HL-6细胞、人胃癌细胞MGC-803和SGC-7901 的分化，诱导人胃癌细胞MGC-803和BGC-823细胞凋亡。动物实验研究也发现，小檗碱可 以降低正常小鼠、四氧嘧啶糖尿病小鼠和自发性糖尿病KK小鼠的血糖，作用较强、持续时 间也较长，兼有磺酰脲类和双胍类化合物的特点；同时小檗碱可以改善KK小鼠的葡萄糖耐 量。降血糖机理研究表明，小檗碱能抑制糖原异生或促进糖原降解，并有促进细胞修复 作用，增强胰岛素的分泌和敏感性，从而改善胰岛素抵抗发挥降糖作用。近年来临床研究也 证明，小檗碱具有抗糖尿病作用，尤其适用于2型糖尿病的治疗。甘草酸是常用中药甘草的主要活性成分，甘草次酸是甘草酸体内活性代谢物，甘 草次酸也具有抗炎、抗溃疡、抗过敏、抗病毒、降血脂等作用，尤其是甘草次酸的抗炎、抗氧 化、降血脂作用能够对抗心血管疾病的主要病理基础_动脉粥样硬化症的3个主要危险因 素(高脂血症、脂蛋白氧化及动脉内皮被炎症因子损伤等)。因此，GA显示出良好的药用潜 力，近年来，人们研究发现甘草次酸及其衍生物具有抗增殖的作用，能够诱导凋亡，相关的 实验证实甘草次酸的作用与化学结构类似的激素不同，动物的细胞膜表面具有其特有的受 体体系，可以预见其具有较独特的抗增殖作用机理及凋亡诱导的信号通路。
发明内容
本发明的目的在于解决现有单一化合物的小檗碱在临床疗效及治疗范围的不足， 提供一种肿瘤、糖尿病、慢性炎症性疾病治疗疗效优于单一化合物的小檗碱甘草次酸对映 体盐。为了达到上述目的，本发明提供的一种小檗碱甘草次酸对映体盐，它包括含有小 檗碱和甘草次酸部分，其特征是它的化学名称为5，6_ 二氢-9，10-二甲氧苯并〔g〕-1， 3-苯并二氧戊环[5，6-a]喹嗪· 3 β -羟基-11-氧代齐墩果烷_12_烯-30-甲酸盐，结构 式为
权利要求
一种小檗碱甘草次酸对映体盐，它包括含有小檗碱和甘草次酸部分，其特征是它的化学名称为5，6 二氢 9，10 二甲氧苯并〔g〕 1，3 苯并二氧戊环[5，6 a]喹嗪·3β 羟基 11 氧代齐墩果烷 12 烯 30 甲酸盐，结构式为F2010100397569C00011.tif
2.根据权利要求1所述的小檗碱甘草次酸对映体盐，其特征是所述的甘草次酸部分具 有两种对映体，它们与小檗碱成盐得到如下两对映体盐，其化学名称和化学结构分别为1)5，6_ 二氢-9，10-二甲氧苯并&〕-1，3-苯并二氧戊环[5，6-a]喹嗪·18 a，33_羟 基-11-氧代齐墩果烷-12-烯-30-甲酸盐
3.一种治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于以权利要求1或2的小檗碱甘草次酸对映 体盐为药物活性成分。
4.一种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于以权利要求1或2的小檗碱甘草次酸对映体盐为药物活性成分。
5.一种治疗慢性炎症疾病如类风湿关节炎和肝炎的药物组合物，其特征在于以权利要 求1或2的小檗碱甘草次酸对映体盐为药物活性成分。
6.一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其特征在于以权利要求1或2的小檗碱甘草 次酸对映体盐为药物活性成分。
7.权利要求3、4、5或6所述的药物组合物，其特征在于为口服液或注射制剂。
8.权利要求7的药物组合物，其中口服制剂为片剂、胶囊或口服液。
9.权利要求7的药物组合物，其中注射制剂为水针或粉针。
10.一种如权利要求1或2所述小檗碱甘草次酸对映体盐的制备方法，其特征在于包括 如下步骤将小檗碱和18a-甘草次酸，18 β-甘草次酸或其混合物按反应所确定的摩尔比 溶解于有机溶剂中，析出结晶性粉末小檗碱18a-甘草次酸对映体盐或小檗碱18 β -甘草次 酸对映体盐。
11.根据权利要求10所述的小檗碱甘草次酸对映体盐的制备方法，其特征在于有机溶 剂为低级脂肪醇。
12.—种权利要求1或2所述的小檗碱甘草次酸对映体盐的应用，其特征是用于制备治 疗肿瘤药物中。
13.—种权利要求1或2所述的小檗碱甘草次酸对映体盐的应用，其特征是用于制备治 疗糖尿病药物中。
14.一种权利要求1或2所述的小檗碱甘草次酸对映体盐的应用，其特征是用于制备治 疗慢性炎症疾病如类风湿关节炎和肝炎中。
15.一种权利要求1或2所述的小檗碱甘草次酸对映体盐的应用，其特征是用于制备治 疗阿尔茨海默病中。
全文摘要
本发明公布了一种可用于医药的新的有机盐小檗碱甘草次酸对映体盐及其它们的生产方法和用途。它们的化学名为5，6-二氢-9，10-二甲氧苯并〔g〕-1，3-苯并二氧戊环[5，6-a]喹嗪·18a(β)，3β-羟基-11-氧代齐墩果烷-12-烯-30-甲酸盐；其生产方法是根据药物共晶原理，将小檗碱与甘草次酸对映体分别溶于80％乙醇中，合并两液，搅拌2小时，减压除去乙醇，用乙酸乙酯处理即得到小檗碱甘草次酸对映体盐。这种具有双母核的有机盐对人类抵抗肿瘤、糖尿病、慢性炎症疾病如类风湿关节炎和肝炎、阿尔茨海默等疾病，发展医药具有十分积极的现实意义。
文档编号A61K31/56GK101935334SQ20101003975
公开日2011年1月5日 申请日期2010年1月14日 优先权日2010年1月14日
发明者吴锡铭, 王佩 申请人:杭州市中医院